Nature Cell Biology：肥胖增加乳腺癌向肺部转移的风险

Nature Cell Biology：肥胖增加乳腺癌向肺部

转移的风险

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肥胖与慢性、低度炎症相关，其可以破坏组织微环境的内稳态。由于肥胖与癌症之间具有相关性，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心癌症生物学与遗传学项目的研究人员探讨了肥胖相关性炎症是否促进癌转移。研究结果显示肥胖导致小鼠肺部的嗜中性粒细胞增多，原发性肿瘤的存在使其进一步加剧。肺中性粒细胞的增加以GM-CSF-和IL5依赖性方式促进乳腺癌转移至肺。重要的是，体重减轻足以逆转这种效应，并降低小鼠模型和人体中GM-CSF和IL5的血清水平。总之，在治疗癌症方面特殊考虑肥胖患者人群至关重要。相关研究发表在《Nature Cell Biology》上。

肿瘤在包含多种细胞类型和炎性介质的复杂微环境中生存和发展。事实上，慢性

炎症可以增加癌症的风险和/或进展。因此，靶向系统性微环境的改变对于研究癌

症至关重要。

全身炎症的普遍和临床实例是肥胖症，肥胖与包括癌症在内的多种病理学有关。

肥胖相关的炎症是由不同脂肪库内的脂肪细胞-骨髓细胞的相互作用来驱动，导致

不同组织中免疫细胞组成的改变。因此，出现一个新的假说：肥胖相关的炎症促

进癌症进展。

有临床分析显示，肥胖与乳腺癌的转移高度相关，特别是转移到肝和肺。研究者

最感兴趣的是肺转移，发生乳腺癌肺转移的患者占很大部分，鉴于肥胖与多发性

肺部炎症之间存在显著的临床关联性，尽管肺内缺乏脂肪组织，作者仍将探讨基于哺乳动物模型肥胖相关性炎症对乳腺癌转移的影响，重点放在骨髓细胞群体中（非肥胖环境中，其在脂肪炎症和肺转移中发挥作用）。

为了研究肥胖对肺部炎症的影响，作者采用饮食诱导的肥胖（diet-induced obesity，DIO）模型：对野生型小鼠进行低脂（LF；10％kcal）或高脂（HF；60％kcal）饮食15周，随后进行免疫印迹。发现CD11b+Gr1+细胞（超多分叶核嗜中性粒细胞）比例增加。那么肺中性粒细胞增多是否就是由于肥胖呢？研究人员通过对比分析三个模型：DIO，ob/ob（2型糖尿病常用模型）以及肥胖抵抗的模型。发现肺部中性粒细胞的升高是由于过度的肥胖，而不是饮食营养因素。研究者将高脂饮食换成低脂饮食后发现，肥胖相关的肺部中性粒细胞的增多是可逆的，其随着体重的减轻而减少。

为了验证肥胖小鼠中性粒细胞的增多和活化与增强的肺转移是否相关，作者在BL6 DIO模型上构建了乳腺癌的肺转移模型。发现，HF组中性粒细胞比LF组高，在原发性肿瘤生长期间，中性粒细胞增多症在两组间有显著不同。第28天对原发性肿瘤生长早期的检测发现，带肿瘤的瘦组小鼠相比于不带肿瘤组表现出明显的肺部中性粒细胞增多症，而在带有肿瘤的组别中肥胖显著增强中性粒细胞增多症。第56天对原发性肿瘤生长晚期的检测发现，跟瘦组相比，肥胖组肺部微转移及肺部中性粒细胞增多症都有显著增强。这些数据证实肥胖增强了原发性肿瘤自发的肺转移，并且增强了肺部中性粒细胞增多症。

肥胖相关的肺部中性粒细胞增多是通过何种途径影响乳腺癌转移的呢？作者收集了LF组和HF组血清并进行体外骨髓细胞的生成分析。结果显示，HF组来源的血清相比于LF组能更有效地引导骨髓（BM）向CD11b+Gr1+表型的分化。人来源的血清中也得到了同样的结果。为了判别到底是血清中的哪种因子支持骨髓细胞生成，作者做了一个103种跨物种血清因子的分析实验，其中人和鼠类有8种共通因子分别为CCL25, CD40L, GM-CSF, IGFBP2, IL5, IL6, MMP3, MMP9，发现仅有GM-CSF能够增强骨髓向CD11b+Gr1+表型的分化。通过qRT-PCR分析肥胖小鼠不同组织来源的GM-CSF(Csf2)，发现肺部来源的GM-CSF最丰富，在肥胖的情况下，GM-CSF是肺部中性粒细胞的调控因子。接着作者用重组GM-CSF处理小鼠来验证体内GM-CSF对肿瘤转移的调控，发现重组GM-CSF处理组表现出明显的肺转移增强。

作者接着对于肥胖通过何种途径影响GM-CSF表达进行了探究。在已发现的8个上调细胞因子里，IL5在肥胖动物的皮下和内脏的脂肪中高表达，在脂肪组织中表达最高。有研究显示IL5在调节嗜酸性粒细胞（另一种粒细胞）中发挥重要作用。重组IL5的处理导致了肺部中性粒细胞的比例显著增加，并且CD3+T细胞（分泌GM-CSF）也出现了增加。而增加的中性粒细胞导致增强的肺部转移，这一结果可以被GM-CSF中和的作用所阻碍。这些结果显示中性粒细胞受IL5的部分调节。

为了判定到底是何种细胞直接对IL5作出反应，作者对表达IL5受体的细胞进行了标识。IL5受体有两个亚基，α亚基IL5rα，β亚基Csf2rβ。通过流式，作者确定HF组外周血中99%中性粒细胞，68%单核细胞，100%嗜酸性粒细胞均表达IL5rα。在一些样本中，编码这些受体亚基的基因受肥胖的影响发生了上调。进一步发现是IL5rα+单核细胞直接对IL5作出反应，发生增殖并且分泌GM-CSF，这对于肥胖诱导的肺部中性粒细胞增殖可能有一定的作用。并且肥胖通过IL5依赖的方式增强了了肺部对于中性粒细胞的归巢和保留能力。

最后作者通过对比10名肥胖女性在减肥前和减肥后（10%体重减少）血清中GM-CSF，IL5水平以及中性粒细胞水平，发现随着体重减少，中性粒细胞显著减少，并且GM-CSF，IL5也发生了减少。这对于肥胖乳腺癌患者有着重要的意义。

综上，肥胖可以增强乳腺癌的肺部转移，在这个过程中GM-CSF和IL5起到了关键的作用。

原文出处：

Obesity alters the lung myeloid cell landscape to enhance breast cancer metastasis through IL5 and GM-CSF.

Nat Cell Biol. 2017 Jul 24.

DOI: 10.1038/ncb3578