全身炎症反应综合征与多器官功能障碍解读

全身炎症反应综合征与多器官功能障碍(systemic inflammatory response syndrome)第一节、概述首先让同学们明确“全身炎症反应综合征”不同于病理学中所讲的“炎症”。

图 11-1 炎症的局部表现特点图 11-2 炎症的转归采用上述图示回顾“炎症”的局部表现特点和转归，并引出问题：急性炎症蔓延扩散可能出现什么后果？列举一个“急性炎症蔓延扩散”的典型病例：女，36岁，因烧伤入院，烧伤面积达85%（III度占60%），并有严重呼吸道烧伤。

入院时表情淡漠，呼吸困难，血压75/55mmHg。

入院后，经气管切开、给氧、补液及其他处理，病情好转。

入院第28天发生创面感染（绿脓杆菌），血压降至70/50mmHg，出现少尿甚至无尿，虽经积极救治，病情仍无好转，直至死亡。

该患者为什么死亡？根据患者的病史，因创面发生绿脓杆菌感染出现血压下降、少尿甚至死亡，说明创面的感染通过血道蔓延形成败血症，继而发生全身炎症反应综合征，最终出现多器官功能障碍综合征而死亡。

1. 败血症（sepsis）指病原微生物从局部病灶入血后，不仅没有被清除，反而大量繁殖，并产生毒素，引起全身的中毒症状。

2. 多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS ）在严重创伤、感染、休克、烧伤等急性危重病时或在其复苏后，同时或相继出现两个或两个以上原无功能障碍的器官损害，以致机体内环境的稳定必须靠临床干预才能维持的综合征，称为MODS。

3. 全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)指感染或非感染因素作用于机体而引起的一种难以控制的全身性瀑布式炎症反应综合征。

败血症也可以指由感染引起的全身炎症反应综合症。

结合前面的病例讲述由感染引起败血症、全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征的发展过程。

那么感染、败血症和SIRS之间是怎样的关系？图 11-3 感染、败血症和SIRS的关系用以上图示阐明感染、败血症和SIRS三者之间的关系。

感染因素可引起SIRS，非感染因素也引起SIRS，败血症是指由感染引起的SIRS。

4. 1991年ACCP/SCCM（美国胸科医师学会与危重病医学会）公布的SIRS临床诊断标准凡是符合两个或两个以上标准的可诊断为SIRS。

那么，临床有许多疾病都符合该标准，即使是普通的感冒发热也可能诊断为SIRS，这就提醒大家千万不要大意，许多疾病都可能出现SIRS，并且向MODS恶性发展。

主要临床特征：（1）持续高代谢：耗氧量、通气量增加、高血糖症、蛋白消耗增多、负氮平衡以及高乳酸血症等。

（2）高动力循环状态：高心输出量、低外周血管阻力。

（3）过度的炎症反应：除全身炎症的典型症状外，还包括多种炎症介质和细胞因子的失控性释放。

5. SIRS的分期从病因作用于机体，到SIRS出现，再发展到MODS，是一个有规律的发病过程。

典型的SIRS的发病通常经过以下三期：(1) 局限性炎症反应阶段严重创伤、感染能使血液和组织中的炎症细胞活化，趋化并聚集在受损组织部位,释放炎症介质。

上述适量的生物活性物质在损伤局部杀死细菌，中和毒素，清除坏死细胞，促进组织恢复，发挥有益的作用。

(2) 有限性全身炎症反应阶段如果创伤、休克、感染等致伤因素作用强烈或持久，在局限性炎症反应阶段启动的局部炎症反应不足以将致炎因素清除，导致炎症反应失控。

为了防止炎症失控对机体造成损害，在促炎介质增多的同时，体内还有许多抗炎介质和天然抑制物参与了炎症过程。

此阶段，促炎和抗炎两种力量基本持平，促炎稍占上风，故为“有限性”的全身炎症阶段。

(3) SIRS/CARS失衡阶段创伤、休克和感染等因素作用于机体时，抗炎介质释放过量，则引起免疫功能的抑制及对感染的易感性增高，导致代偿性抗炎反应综合征（即compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）。

SIRS与CARS 是对立统一的，两者保持平衡则内环境保持稳定。

SIRS过强则导致炎症反应失控，使细胞因子由保护作用转为损伤性作用，局部组织及远隔器官均遭到损伤而导致MODS；或是由于CARS过强导致全身免疫功能严重低下，引发全身性感染而导致MODS。

二者均为SIRS/CARS失衡的严重后果。

用下图小结SIRS三期的特点。

图11-4 SIRS的分期第二节全身炎症反应综合征一、病因图11-5 SIRS的病因（一）感染性因素70%左右的SIRS由感染引起，临床多见继发于急性腹膜炎、大面积烧伤等的大肠杆菌和绿脓杆菌所致的败血症。

肺部感染也是常见的原因，主要发生在老年人。

2003年春夏之交流行的SARS病毒也可以导致SIRS的发生。

有些患者在SIRS发生后，有全身感染表现，但找不到感染灶，血培养阴性，这称为“非菌血症性临床败血症（non-bacteremic clinical sepsis），可能是由肠源性内毒素血症或炎症介质所引起。

（二）非感染性因素严重的组织创伤，如多发性骨折、大面积烧伤、大手术或低血容量性休克等情况下，患者有全身性感染的典型症状，但血中检测不到细菌或内毒素，主要是由创伤的直接损害作用和坏死组织介导的炎症级联反应导致的。

急性出血性坏死性胰腺炎也是引起SIRS的一个重要原因。

二、始动环节1. 内毒素的全面启动作用图 11-6 内毒素启动全身炎症反应综合征临床上发现革兰氏阴性菌感染使用抗革兰阴性菌的抗生素疗效不佳。

有些MODS病人虽有败血症的症状，但细菌培养为阴性，而且尸体解剖也常常没有发现感染灶，这使人们开始注意到细菌产物的作用，近年研究得较多的是内毒素，即脂多糖（LPS）。

LPS进入血液循环后，与脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein, LBP）结合形成复合物。

这种复合物通过与单核细胞或巨噬细胞表面高亲和力的受体CD14结合再作用于TLR4受体，引起靶细胞激活并释放一系列的炎症介质。

2. 器官血流量减少和再灌注损伤严重创伤、休克、急性出血性坏死性胰腺炎、烧伤时重要器官微循环血液灌注减少，引起缺血缺氧，造成器官组织损伤。

在复苏治疗后的患者，体内发生缺血-再灌注损伤。

缺血再灌注导致大量氧自由基和炎症介质产生、细胞内钙超载、微血管内中性粒细胞与内皮细胞黏附增加，发生广泛的炎症级联反应，造成组织损伤。

3. 肠屏障功能受损及肠细菌移位图 11-7 肠屏障功能受损及肠细菌移位有些SIRS患者没有明显的感染灶，但其血培养中可见到肠道细菌，为什么呢？可能原因是多种病因造成肠黏膜的机械屏障结构或功能受损，使大量细菌和内毒素吸收入血，通过门静脉系统进入肝，而且危重病人常有单核巨噬细胞系统功能明显降低，即肝枯否细胞对内毒素的滤过灭活能力下降，造成细菌和内毒素进入体循环，继而激活各处的效应细胞释放炎症介质，导致 SIRS 的发生和发展。

三、发病机制（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血1．炎症细胞活化炎症细胞包括：中性白细胞、单核-巨噬细胞、血小板和内皮细胞。

它们一旦受到刺激，会发生细胞变形，分泌炎症介质、溶酶体酶或凝血因子，形态上伴有脱颗粒的变化以及细胞表面表达黏附分子，这个过程称为炎症细胞激活（activation of inflammatory cells）。

2．炎症介质泛滥炎症细胞激活后会释放炎症介质。

什么是炎症介质？在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质(inflammatory mediators)。

炎症介质的特点：①来源于细胞和血浆；②通过受体介导发挥作用；③可使靶细胞产生第二级炎症介质；④ 一种介质可作用于一种或多种靶细胞；⑤ 有潜在的致损伤能力。

炎症介质按其来源分为细胞源性和血浆源性，细胞源性又分为细胞因子、脂类炎症介质、黏附分子和自由基。

首先介绍细胞因子这一大类炎症介质。

炎症介质的分类（1）细胞因子泛滥什么是细胞因子？细胞因子(cytokine)是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。

其特点是：①细胞因子都是蛋白质；②主要由免疫细胞分泌；③通过靶细胞上的高亲合性受体作用。

细胞因子按其功能分为：肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、转化生长因子-β 家族、趋化因子等。

目前研究最多和最清楚的是肿瘤坏死因子(TNF-α)。

1）肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)简单介绍TNF-α的发现：① P.Bruns 发现细菌感染后肿瘤坏死（ 1900）；② W.Coley 用细菌提取物进行肿瘤治疗；③Shear 从细菌提取物分离到与肿瘤坏死有关的LPS（ 1944 ）；④G.Algire 发现LPS通过诱发低血压、肿瘤细胞缺氧而导致肿瘤出血性坏死；⑤O´Malley 发现LPS的作用是由一种血清因子（tumor-negrotizing factor）介导；⑥1985 被命名为肿瘤坏死因子 (TNF)。

TNF-α是参与SIRS和MODS最重要的炎症介质，其细胞来源极为广泛，包括各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞、成骨细胞等。

TNF-α通过诱发低血压、肿瘤细胞缺氧而导致肿瘤出血性坏死，那么它在SIRS中发挥怎样的功能？TNF-α的功能：① 启动瀑布式炎症级联反应；② 参与组织细胞损伤；③ 参与创伤后的高代谢；④ 激活凝血系统和补体系统。

图 11-8 TNF-α启动瀑布式炎症级联反应通过以上信号通路，TNF-α促进IL-1、IL-6、IL-8、血小板活化因子（platelet activating factor, PAF）、白三烯（leukotrienes）等多种促炎介质的生成；促进NO释放引起低血压；增加黏附分子的表达而促进细胞间黏附。

图 11-9 TNF-α参与组织细胞损伤通过以上信号通路，TNF-α激活磷脂酶A2，从而导致花生四烯酸的代谢产物和活性氧增多，损伤组织细胞。

2）白介素1（interleukin 1,IL-1)IL-1主要由单核-巨噬细胞产生，此外还有广泛的细胞来源。

根据IL-1等电点（PI）的不同将其分为两类，PI 5.0左右的称为IL-1α，PI 7.0左右的称为IL-1β。

IL-1前体（ProIL-1）为31 kDa，通过蛋白水解酶裂解形成成熟的IL-1分子（如下图所示）。

它亦具有广泛的生物学效应，是引起发热的主要内生致热原，可通过激活巨噬细胞和内皮细胞参与炎症反应。

图11-10 IL-1β的产生3）干扰素（interferon, IFN）：①1957年发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制；②单核细胞分泌 IFN a，成纤维细胞分泌 IFN b，它们可以抑制病毒复制，抑制细胞增生，参与免疫调节和抗肿瘤；③活化T细胞/NK细胞分泌IFN g ( II 型)，IFN g在激活巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和血管内皮细胞等方面发挥重要作用。