分子构象病
分子病
第九章分子病与先天性代谢缺陷病分子病与代谢缺陷病⏹基因突变或基因缺陷可导致其编码蛋白质的结构或合成量异常，引起机体功能障碍而导致疾病。
⏹根据突变基因编码蛋白质的功能及对机体所产生的影响不同，这类疾病分为分子病和先天性代谢缺陷病。
第一节分子病⏹广义分子病⏹狭义分子病⏹指由DNA分子核苷酸改变导致蛋白质分子结构或合成数量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病。
根据蛋白质功能差异，分子病分为:⏹血红蛋白病⏹血浆蛋白病⏹受体蛋白病⏹膜转运载体蛋白病⏹胶原蛋白病⏹蛋白质构象病。
什么是镰刀形贫血？引起的原因是什么？一、血红蛋白病⏹血红蛋白病:由于珠蛋白基因变异或缺陷引起血红蛋白分子结构异常或合成速率降低所导致的遗传性血液病。
(一)血红蛋白的分子结构及遗传控制1.血红蛋白的分子组成血红蛋白的分子结构:血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白，由珠蛋白和血红素辅基组成。
每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四聚体。
每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素辅基构成。
2.人类血红蛋白的类型及肽链组成人类正常血红蛋白的组成和发育变化3.血红蛋白的遗传控制(1)α珠蛋白基因簇(2)β珠蛋白基因簇(二)珠蛋白基因突变1.单个碱基替换2.移码突变3.密码子缺失或插入4.融合基因(三)异常血红蛋白症⏹异常血红蛋白症:由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构或功能异常所致的疾病。
⏹全世界已发现681种异常血红蛋白。
⏹国内发现67种，20种世界首次报道。
⏹仅约40％的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
1.镰形细胞贫血症发病机制: 血红蛋白β6谷氨酸→缬氨酸,导致正常HbA变成异常HbS 。
遗传方式：AR2.Hb Bristol不稳定血红蛋白病发病机制: 血红蛋白β67缬氨酸→蛋氨酸, 导致血红蛋白分子稳定性减低, 形成Heinz小体。
遗传方式：AD不完全显性3.血红蛋白M（HbM）病发病机制:珠蛋白链中与血红素铁原子连接的组氨酸被其他氨基酸替代,使Fe2+变成Fe 3+,形成高铁血红蛋白。
生物化学常用名词解释
生物化学常用名词解释构象：指一个分子中，不改变共价键结构，仅单键周围的原子放置所产生的空间排斥。
一级结构：蛋白质分子中氨基酸残基的排列顺序。
二级结构：两条多核苷酸链以相同的旋转绕同一个公共轴形成右手双螺旋结构。
三级结构：多肽链现在某些区域相邻氨基酸形成有规则的二级结构，然后以相邻的二级结构片段集装成超二级结构，进而折叠绕曲成结构域，由两个或两个以的结构域组装成三级结构。
超二级结构：指若干相邻的二级结构中的构象单元彼此相互作用，形成有规则的，在空间上能辨认的二级结构组合体。
结构域：是球状蛋白质的折叠单位。
多肽链在超二级结构基础上进一步绕曲折叠成紧密的近似球状的结构。
在空间上彼此分隔，各自具有部分生物功能的结构。
肽：一个氨基酸的α-羧基和另一个氨基酸的α-氨基脱水而合成的化合物。
肽键：氨基酸之间脱水后形成的键蛋白质：是由许多不同的α-氨基酸按一定的序列通过酰胺键缩合而成的，具有较稳定的构象并具有一定生物功能的生物大分子。
等电点：调节氨基酸（或蛋白质）溶液的PH值，使其分子上的羧基和氨基的解离度完全相等，即所带静电荷为零，在电场中既不向阴极移动不向阳极移动，此时氨基酸（或蛋白质）所处的溶液PH称为氨基酸（或蛋白质）的等电点PI。
氨基酸残基：在多肽链中的氨基酸，由于其部分基团参与了肽键的形成，剩余的结构部分则称氨基酸残基。
必需氨基酸：指人体自身不能合成或合成速度不能满足人体需要，必须从食物中摄取的氨基酸。
非必需氨基酸：可在动物体内合成作为营养源不需要从外部补充的氨基酸。
必需基团：有些基团若经化学修饰使其改变，则酶的活性丧失，这些基团即称为必须基团。
分子病：指某种蛋白质分子一级结构的氨基酸排列顺序与正常有所不同的遗传病。
分子杂交：在退火条件下，不同来源的DNA互补区形成双链，或DNA 单链和RNA链的互补区形成DNA-RNA杂合双链的过程。
活性部位：酶分子中直接和底物结合，并和酶催化作用直接有关的部位。
Tm（熔解温度）：DNA热变性时，紫外吸收的增加量达最大增量一半时的温度。
阿尔兹海默症 蛋白构象
阿尔兹海默症蛋白构象阿尔兹海默症是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征之一是脑内蛋白质聚集形成斑块和缠结。
这些蛋白质聚集称为阿尔兹海默蛋白构象，它们在病人的大脑中逐渐积累，导致神经元的损坏和失去功能。
阿尔兹海默蛋白构象主要由两种蛋白质构成：β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白。
Aβ蛋白是一种由胶原蛋白家族演化而来的小分子多肽，它在正常情况下通过代谢酶的作用被清除。
然而，在阿尔兹海默症患者中，Aβ蛋白会异常地聚集形成斑块，干扰神经元之间的正常通讯。
Tau蛋白是一种与微管相关的蛋白质，在正常情况下有助于维持神经元的结构和功能。
然而，当Tau蛋白出现异常时，它会失去其正常的折叠结构并聚集成缠结，进一步导致神经元的退化和死亡。
阿尔兹海默蛋白构象的形成与多种因素有关，包括遗传、环境和年龄等。
虽然我们目前对这些因素的具体作用机制还不完全了解，但研究表明，减少阿尔兹海默蛋白构象的积累可能有助于预防和治疗这种疾病。
在目前的研究中，科学家们致力于寻找能够干预阿尔兹海默蛋白构象的方法。
其中一种方法是通过药物干预来清除异常聚集的蛋白质。
例如，一些药物可以促进酶的活性，从而加速Aβ蛋白的降解和清除。
另外，一些药物也可以干扰Tau蛋白的异常聚集，从而减少其对神经元的损害。
除了药物干预外，一些研究还探索了其他方法来干预阿尔兹海默蛋白构象。
例如，一些研究表明，通过调整饮食和生活方式，如增加运动和改善睡眠，可能有助于降低阿尔兹海默蛋白构象的积累。
此外，一些研究还在探索通过基因治疗和免疫疗法来清除阿尔兹海默蛋白构象的可能性。
阿尔兹海默症蛋白构象是导致疾病发展的重要因素之一。
通过深入研究蛋白质构象的形成机制，我们可以为阿尔兹海默症的预防和治疗提供新的思路和方法。
希望在不久的将来，我们能够找到有效的干预手段，为患者提供更好的治疗和护理。
生物化学里的构象名词解释
生物化学里的构象名词解释生物化学是一门研究生命体中生物分子结构、组成和功能的科学。
在这个领域中，构象是一个重要的概念。
构象指的是生物分子的空间排列和形状。
不同的构象可以影响分子之间的相互作用以及生物分子的功能。
1. 构象在生物化学中，构象是描述生物分子的三维空间结构的术语。
生物分子可以有多种不同的构象，这取决于它们的旋转和振动。
2. 构象空间构象空间是指生物分子所有可能的构象的集合。
构象空间的大小取决于分子的自由度和限制条件。
生物分子的构象空间可以由多个自由度（例如，旋转、振动和扭曲）定义。
3. 构象改变构象改变指的是生物分子从一种构象到另一种构象的转变过程。
这种转变可能是由于外界条件的变化（如温度、pH等）或分子内部的相互作用导致的。
4. 构象稳定性构象稳定性是指一个构象相对于其他构象的能量差异。
稳定的构象通常对应着较低的能量状态，而不稳定的构象则对应着较高的能量状态。
5. 构象选择性构象选择性是指某些分子或物质对特定构象的偏好。
这可能是由于分子之间的相互作用或分子内部的限制条件导致的。
6. 构象的影响构象对生物分子的功能起着关键的作用。
生物分子的构象可以影响其与其他分子的相互作用，如酶的底物结合和催化反应。
此外，构象也可以影响分子在细胞内的定位、运输和传递等生物学过程。
7. 构象分析方法为了研究生物分子的构象，生物化学家使用各种分析方法。
其中一种常用的方法是核磁共振（NMR）技术，它可以提供高分辨率的结构信息。
另一种常用的方法是X射线晶体学，它可以通过分析晶体中的分子结构来获得构象信息。
8. 构象与疾病由于构象与生物分子功能之间的密切关系，构象的异常可能导致疾病的发生。
例如，蛋白质的不正常构象可能导致蛋白质聚集和堆积，从而引发神经退行性疾病。
因此，理解构象对于研究和治疗疾病具有重要意义。
结语生物化学中的构象是理解生物分子结构和功能的关键概念。
通过研究生物分子的构象，可以深入了解生命体内分子之间的相互作用和生物学过程的机理。
分子病的定义
分子病的定义一、分子病的分类分子病是指由于基因突变导致蛋白质或酶的结构异常，从而引起一系列的病理生理变化。
根据其病因和临床表现，分子病可以分为以下几类：1.血红蛋白病：由于血红蛋白的珠蛋白β链发生了突变，导致血红蛋白的结构异常，从而引起贫血、黄疸、脾肿大等症状。
常见的血红蛋白病包括镰状细胞贫血、地中海贫血等。
2.囊性纤维化：囊性纤维化是由于囊性纤维化基因（CFTR基因）突变导致的遗传性疾病，主要累及肺部、肠道和胰腺等器官，引起呼吸困难、腹泻、胰腺炎等症状。
3.苯丙酮尿症：苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变导致苯丙氨酸代谢异常，从而引起智力低下、鼠尿臭味等症状。
4.免疫缺陷病：免疫缺陷病是由于免疫系统基因突变导致免疫功能缺陷，从而引起反复感染、自身免疫性疾病等症状。
常见的免疫缺陷病包括先天性无丙种球蛋白血症、共济失调性毛细血管扩张症等。
5.其他分子病：除上述几种常见的分子病外，还有许多其他类型的分子病，如神经性疾病、代谢性疾病等。
二、分子病的诊断与治疗对于分子病的诊断，主要依赖于基因检测和生化检测等方法。
基因检测可以直接检测基因突变位点，从而确定病因；生化检测可以检测相关代谢产物和酶活性等指标，从而辅助诊断。
对于分子病的治疗，应根据不同类型采取不同的治疗方法。
对于血红蛋白病和免疫缺陷病等，可以通过输血、免疫球蛋白替代等方法进行治疗；对于囊性纤维化等，可以使用CFTR调节剂等药物进行治疗；对于苯丙酮尿症等，应限制苯丙氨酸的摄入，并使用特殊配方奶粉进行治疗。
三、展望随着基因组学和蛋白质组学等生物技术的不断发展，对分子病的认识将越来越深入。
未来，针对不同类型的分子病，将会有更加精准的诊断和治疗方法。
同时，随着基因治疗技术的发展，对一些严重的遗传性疾病，如囊性纤维化等，有望实现根治。
然而，基因治疗技术仍存在一些挑战和风险，需要进一步研究和探索。
总之，分子病是一类严重的遗传性疾病，其诊断和治疗需要多学科合作和综合治疗。
华科生物化学与分子生物学考研资料
名词解释：细胞周期：真核细胞主要以有丝分裂的方式进行增殖。
进入增殖的细胞，通过一系列循环发生的事件，最终实现细胞分裂，产生两个子代细胞，这一过程被称为细胞周期。
CDK:周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent protein kinases, Cdks)主要在细胞周期调控中起作用的蛋白激酶，由于受周期蛋白的激活而得名。
Cyclin：细胞周期素（细胞周期蛋白）一类与细胞周期功能状态密切相关的蛋白质家族，其表达水平随着细胞周期发生涨落，可通过与特定蛋白激酶结合并激活其活性，从而在细胞周期的不同阶段发挥调控作用。
CDK抑制因子（CKI）(CDK inhibitor)是细胞内存在的一些对CDK激酶活性起负调作用的蛋白质。
它是能与CDK激酶结合并抑制其活性的一类蛋白质，具有确保细胞周期高度时序性的功能，在细胞周期的负调控过程中起着重要作用。
细胞凋亡（apoptosis）：指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。
细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。
凋亡体（apoptosome):与细胞凋亡有关功能的多蛋白质复合体，由细胞凋亡蛋白酶激活因子1、胱天蛋白酶9及细胞色素c组成。
激活胱天蛋白酶起始物和效应物反应机构，启动细胞凋亡级联反应下游过程变化。
Apaf:(apoptosis protease activating factor)秀丽新小杆线虫(Caenorhabditis elegans)细胞死亡蛋白的同源蛋白质。
可与细胞色素c结合而激活胱天蛋白酶3。
已知有Apaf 1和Apaf 2。
Apaf 1寡聚化后直接激活胱天蛋白酶9；Apaf 2是细胞色素c。
Bcl-2:B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2）,是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,可以抑制由多种细胞毒因素所引起的细胞死。
分子病
分子病与先天性 代谢缺陷病
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分子病与代谢缺陷病
基因突变或基因缺陷可导致其编码蛋 白质的结构或合成量异常，引起机体 功能障碍而导致疾病。
根据突变基因编码蛋白质的功能及对 机体所产生的影响不同，这类疾病分 为分子病和先天性代谢缺陷病。
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分子病与代谢缺陷病
第一节 分子病
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58组→酪） HbM (α Boston 分子病与代谢缺陷病
HbMMilwaukee(β63组→谷） HbMHydepark(β92组→酪） HbMSakatoon(β58组→酪） HbMIwate(α87组→酪）
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分子病与代谢缺陷病
4.血红蛋白C病 发病机制：血红蛋白分子β6谷→赖 遗传方式：AR
全世界已发现681种异常血红蛋白。
国内发现67种，20种世界首次报道。
仅约40％的异常血红蛋白对人体有不同程
度的功能障碍。
1.镰形细胞贫血症
发病机制: 血红蛋白β6谷氨酸→缬氨酸, 导致正常HbA变成异常HbS 。
遗传方式：AR
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分子病与代谢缺陷病
HbS HbS
HbA HbS
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蛋白质构象病。
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什么是镰刀形贫血？ 引起的原因是什么？
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分子病与代谢缺陷病
一、血红蛋白病
血红蛋白病:由于珠蛋白基因变异 或缺陷引起血红蛋白分子结构异常 或合成速率降低所导致的遗传性血 液病。
(一)血红蛋白的分子结构及遗传控制
1.血红蛋白的分子组成
α β
ε
δ
蛋白质的构象变化与功能
蛋白质的构象变化与功能蛋白质作为生物大分子之一，其功能具有多样性和复杂性。
蛋白质的功能从高度特定的酶催化，到受体信号传导和结构支持等多种方面，都与其构象变化密切相关。
构象变化指的是蛋白质分子在不同的条件下，经历的三维结构的变化，而蛋白质构象的变化直接影响其功能的实现。
蛋白质的多种构象状态在自然界中，蛋白质可以耐受极端的物理化学环境，如超低温、高压、众多化学反应等等。
在不同的条件下，蛋白质会呈现出多种构象状态。
如无溶剂条件下的蛋白质颗粒态，具有高度有序的构象特征；而在水溶液中的蛋白质则呈现出更加灵活多变的状态。
此外，蛋白质在固态、液态、气态状況下的结构会有所不同。
蛋白质的二级结构是蛋白质构象变化的基础蛋白质构象变化的基础是其二级结构的变化。
蛋白质的二级结构指的是蛋白质中α-螺旋和β-折叠这两种主要的规则结构。
这两种二级结构虽然是不同的，但都可以具备折叠和展开的状态。
例如，在蛋白质酶催化反应时，催化位点处的蛋白质结构会被构象变化（如α-螺旋向β-折叠的转换），从而导致反应速率的加快。
蛋白质构象变化的实验观测蛋白质的构象变化虽然是微小的，但可以通过生物物理学、生物化学等手段进行实验观测。
例如，核磁共振数据在解析含有多个靶点的大分子的结构方面发挥着重要作用。
更进一步的，在非自然的化学反应条件下，蛋白质的构象变化可以通过各种光学和电子显微技术来观察。
蛋白质构象变化与疾病关系的探究在疾病研究方面，蛋白质的构象变化也可为各种疾病的研究提供有力的依据。
例如，阿尔兹海默症的发病与Tau蛋白的不正常构象变化有关，因此研究其构象变化也成为该疾病的重要研究方向。
在药物物质开发正式阶段，观测蛋白质构象的变化可为药物设计和细胞信号传导等方面提供重要的参考。
综上所述，蛋白质的构象变化直接影响其功能的实现，对生命过程和疾病的研究都有着举足轻重的意义。
蛋白质构象变化的研究为药物研发、疾病预防以及其他生命科学领域的发展提供了科学依据，是当前生物学研究中的重要分支。
分子病
分子病分子病（molecular disease）由于遗传上的原因而造成的蛋白质分子结构或合成量的异常所引起的疾病。
蛋白质分子是由基因编码的，即由脱氧核糖核酸（DNA）分子上的碱基顺序决定的。
如果DNA分子的碱基种类或顺序发生变化，那么由它所编码的蛋白质分子的结构就发生相应的变化，严重的蛋白质分子异常可导致疾病的发生。
实际上任何由遗传原因引起的蛋白质功能异常所带来的疾病都是分子病，但习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾病归属于先天性代谢缺陷而把除了酶蛋白以外的其他蛋白质异常引起的疾病称为分子病。
分子病这一名词是1949年美国化学家L．C．波林在研究镰形细胞贫血症时提出的，他发现患者的异常血红蛋白β链N端的第6位的谷氨酸被缬氨酸所替代并把它称为血红蛋白S（HbS）。
迄今已发现的血红蛋白异常达300多种，包括由于血红蛋白分子结构异常导致的异常血红蛋白病和血红蛋白肽链合成速率异常导致的血红蛋白病如地中海贫血。
分子病除了血红蛋白病以外，还有各种血浆白蛋白异常、球蛋白异常、脂蛋白异常、铜蓝蛋白异常、转铁蛋白异常、补体异常、受体蛋白异常等。
目前已能应用遗传工程的方法作血红蛋白病等分子病的产前诊断（见重组DNA 技术）。
例如α-地中海贫血（巴特氏胎儿水肿综合征）是由4个α结构基因全部缺失引起的。
通过分析羊水中胎儿脱屑细胞的DNA分子是否存在α珠蛋白基因即可诊断本病。
分析时先提取人类α珠蛋白信使核糖核酸（mRNA），用反向转录酶制备互补DNA（cDNA），再将cDNA用32P标记，然后与从羊水细胞中分离获得的DNA 进行分子杂交，再用放射自显影的吸印法来检查，即可判定是否有珠蛋白基因存在。
在某些情况下，限制性核酸内切酶的方法更为优越。
由于基因突变可以造成某种限制酶切点的丧失或新切点的出现。
在这种情况下，用同一种限制酶处理正常的和发生突变的基因就会出现长短不相同的DNA片段。
例如用限制酶HpaI切割正常人的D NA，切点是在距β珠蛋白基因3′端5 000个核苷酸处，切下的β基因包含在一个7个碱基对（7.6Kb）的DNA片段中。
分子病
• 若一条染色体上缺失一个α基因（／α －）为α+地贫，α链合成减少。 • 若一条染色体上两个α基因均缺失（ ／ －－）为α0地贫，α链不能合成。 • 根据α基因缺失的数目不同，可分为四 型。
临床类型 正常人 静止型
类
型
症
状
+地贫杂合 子 0地贫杂合 子 +地贫纯合 子
无症状
轻 型 （标准型）
• β 地贫多为β 基因的点突变所致。 有些点突变使β 链完全不能生成， 称β 0 地贫；有些突变仅使β 链生 成减少，称β + 地贫。据此可将β 地贫分为： β +/β β 0/β ； β +/β +； β +/β 0； β 0/β 0；
患儿颅骨及面颊部骨骼增大， 头颅变大，额部隆起，颧高， 鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼 睑浮肿，形成地中海贫血的特 殊面容。
镰 状 细 胞 病
正常红血球
镰刀状红血球
二、地中海贫血 ——珠蛋白链生成障碍性贫 血
最初发现在地中海地区居住的人群发 病率特别高而得名，实际上世界各地 都有发生，非洲和东南亚也比较常见。 珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋 白链合成障碍造成α链和β链合成数量 不平衡，引起的溶血性贫血称为地中 海贫血。
总结
※ 异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的 分子基础 ——突变、缺失
※ 基因缺失是引起地中海贫血的主要原 因 ※ 基因突变是引起地中海贫血的主要原 因
二、抗生素对翻译的抑制作用
抗生素(antibiotics) 是微生物产生的能够杀灭或 抑制细菌的一类药物。
抗生素对翻译的抑制作用
链霉素和卡那霉素 四环素族
原核大亚基 抑制转肽酶、妨碍转位 抗菌药 原核大亚基 与EFG-GTP结合，抑 抗菌药 制肽链延长 真核大亚基 抑制转肽酶、阻断延长 医学研究 真核、原核 氨基酰-tRNA类似物， 抗肿瘤药 进位后引起未成熟肽链 核蛋白体 脱落
克雅病——精选推荐
克雅病《Neurology》杂志的Teaching NeuroImages栏⽬，⼀共发表了5篇关于克雅病 (Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)的病例，分别如下：2010年：半球起病的Creutzfeldt-Jakob病，MRI和EEG结果⼀致⼀名73岁的妇⼥出现了6周的渐进性混乱和视觉幻觉。
检查时，她注意⼒、注意⼒和记忆⼒中度受损；轻度左侧轻瘫；测量障碍，以及视觉和感觉忽视。
未观察到肌阵挛。
核磁共振成像显⽰沿右半球⽪质带扩散受限(图1)。
脑电图上周期性的锐波偏向右半球(图2A)。
脑脊液中检测到蛋⽩14–3-3。
⼤脑活检证实了Creutzfeldt-Jakob病(图2B)。
图1：MRI表现轴向扩散加权图像（A）显⽰在整个右半球的⽪质带中的扩散受限。
在表观扩散系数图上有相应的减少的信号。
在流体衰减反转恢复序列（B）中不容易看到这些变化。
图2：脑电图和脑活检的发现脑电图（A）显⽰右半球背景衰减和1-Hz周期性尖波（Creutzfeldt-Jakob病[CJD]中的特征性发现）。
左半球背景相对保留。
脑活组织检查（B）显⽰弥漫性海绵状变化和聚结液泡（插图，⽩⾊箭头）。
免疫染⾊和蛋⽩质印迹（PrPSc）证实了朊病毒病，与CJD最为⼀致。
虽然CJD通常与弥漫性脑病理学相关，但它可以表现为单侧神经系统症状和⼀致的MRI和EEG 发现。
2013年：晚期creutzfeldt-jakob病的假肥⼤性⼤脑⽪质。
⼀位43岁⼥性，⼀个⽉前出现下肢灼烧感，视⼒模糊，步态紊乱。
她的母亲死于克雅⽒病（CJD）。
神经系统检查仅显⽰⼩脑共济失调。
脑电图显⽰周期性全⾯放电。
MRI（图1）显⽰尾状核和⾖状核的液体衰减反转恢复（FLAIR）⾼信号。
分⼦分析证实了遗传性CJD（PRNP E200K突变）。
⼀个⽉后，她陷⼊昏迷。
10个⽉后，脑电图显⽰弥漫性背景变平，⽆周期性异常，MRI（图2）显⽰⼤脑⽪质弥漫性假肥⼤。
药物分子的结构与构象分析
药物分子的结构与构象分析药物是人类赖以生存的重要物质，其具有多种功能，如治疗疾病、调节生理机能、改善身体状态等。
药物分子的结构与构象分析是药物研发和药理学研究的基础。
本文将从药物分子的结构、药物分子的构象和药物分子的计算模拟三个方面探讨药物分子的结构与构象分析。
一、药物分子的结构药物分子的结构决定了其在机体内的生物活性，只有在药物分子具备适当的结构才有可能成为良好的药物。
药物分子的结构通常是由一或多个分子组成，其分子具有化学键的特性。
药物分子的结构可分为有机分子和无机分子两种。
有机分子是最常用的药物分子，其分子中含有碳氢氧等有机元素的化合物。
有机分子的结构中含有苯环、脂肪链、羧酸基等功能团，这些功能团的组合和排列方式决定了药物分子的性质。
除了提供药效以外，药物分子的结构也会影响药物生物利用度、代谢途径等药效学特性。
近年来，随着药物化学技术的发展，越来越多的新型有机分子药物被发现和开发出来。
无机分子药物则是由金属元素和非金属元素组合而成的化合物，与有机分子药物相比，其分子不含有碳氢氧等有机元素。
无机分子药物常用于癌症、血液病等治疗，一些金属离子（如铂）的化合物具有强烈的抗癌活性。
此外，有机分子药物和无机分子药物还有一种介于其间的药物——生物制剂，这类药物通常是由细胞因子、抗体、蛋白质等大分子构成。
二、药物分子的构象药物分子的构象是指药物分子空间构型的特点，药物分子的构象决定了药物分子在生物体内的作用机理和作用效果。
药物分子的构象通常受到分子间力学作用和分子内键角度、键长等多种因素的影响，因此药物分子的构象常常比较复杂。
药物分子的构象通常包括平面构象和空间构象两种，其中空间构象包括旋转构象、单体构象和互变异构体构象。
旋转构象指的是药物分子基团之间的旋转，例如蒽醌化合物和肝素分子具有非常复杂的旋转构象，不同构型的异构体对发药效果和药代动力学都具有不同的影响。
单体构象是指药物分子内部的键角度在构象变化时的角度重排，这种构象的变化可影响药物的活性和亲和力。
DNA构象的变化和调控
DNA构象的变化和调控DNA是生命的基础，它以特定的空间构象存在于细胞中，这个构象对于细胞的正常功能至关重要。
DNA分子常呈现出非常弯曲的形态，而且具有一定的动态性。
从直线形态到超螺旋构象，再到自我交联的平面环的构象，DNA分子的构象变化会对基因表达、细胞分裂等生命重要现象产生影响。
而且，DNA构象的变化具有多种调控机制，可以通过化学修饰、结合蛋白质等方式来实现。
DNA超螺旋构象DNA分子在细胞中常呈现出超螺旋的构象。
这是因为DNA糖基与磷酸基与相邻核苷酸间的键角度特殊，导致相邻螺旋上的链被弯曲。
而且，DNA还具有一定的动态性，这种弯曲构象随着空间和时间变化不断演化。
DNA的超螺旋构象贡献了DNA空间配置的稳定性和动态性，因而为解读细胞生命现象提供了重要线索。
DNA自我交联的平面环构象与DNA超螺旋构象不同的是，DNA分子还可以呈现出自我交联的平面环构象。
当DNA序列包含了一条长的“反平行链”（即在序列上与另一条链相对，如RNA）时，链间的相互作用可以导致DNA从线性的超螺旋构象过渡到平面环构象。
而且这种构象变换存在反转和平衡，而且可以像开关一样通过外源性刺激（如UV辐射）实现。
DNA自我交联的平面环构象的出现可以改变基因表达、DNA复制和修复、甚至纠错保守等生物学过程。
DNA构象的调控DNA构象的变化不是随机的也不是简单的受力作用，而是具有一定的调控机制。
这种调控可以通过化学修饰和蛋白质结合来实现。
例如，DNA可以通过甲基化、氧化、丝氨酸磷酸化等化学修饰来影响它的构象和功能。
这些化学修饰涉及到生物体的表观遗传调控，而且在不同时期和不同环境中往往具有不同的调控作用。
另外，蛋白质在DNA变构中扮演着极为重要的角色。
例如，在DNA重复序列膨胀及相关疾病中，不同蛋白质的异常沉积会导致染色体的异常构象，因而损伤细胞并导致相关疾病。
在DNA复制、转录、等生物学过程中，蛋白质也是决定DNA保持正确构象的关键。
浅析“分子病”与“构象病”
浅析“分子病”与“构象病”
马克世
【期刊名称】《科学教育》
【年(卷),期】2006(012)004
【摘要】当前，人们对疾病的认识从宏观到微观，从临床症状到发病的分子机理，对疾病的认识越来越深入，从而提出了“分子病”和“构象病”这样的概念。
为便于读者理解，本文主要从他们的发病机理介绍分子病和构象病。
【总页数】1页(P51)
【作者】马克世
【作者单位】河南省周口师范学院生命科学系,466001
【正文语种】中文
【中图分类】R741
【相关文献】
1.中山市2011-2015年儿童手足口病流行病学调查及分子病原学研究 [J], 邓坤仪;范汉恭;黄桑;袁春雷;韦慧雄
2.重视分子病理诊断新技术提高结核病病理学诊断水平 [J], 车南颖;
3.结核病分子病理学诊断技术临床应用进展 [J], 宋婧;车南颖;
4.SAT2型口蹄疫分子病原学与分子流行病学研究进展 [J], 李国秀; 丁耀忠; 李茜; 马炳; 代军飞; 刘磊; 张杰
5.一种新型分子病——酪氨酸血症Ⅱ型的分子生物学及分子病理学(Richner-Hanhart综合征) [J], 马中骥
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构象病名词解释
构象病名词解释构象病（Conformational disease）是一种遗传性疾病，其特征是蛋白质失去原有的构象结构，导致功能丧失以及蛋白质沉积和堆积。
这种疾病主要由于特定蛋白质的突变或表达失调引起，进而导致了蛋白质分子折叠错误，从而出现构象的不稳定性。
疾病机制构象病的疾病机制可以归结为蛋白质构象变化引起的功能丧失以及异常沉积。
正常情况下，蛋白质的功能与其在三维空间中特定的构象结构密切相关。
然而，在构象病中，突变或表达失调导致蛋白质分子无法正确折叠形成稳定的构象结构。
这种错误的构象结构无法实现蛋白质的正常功能，从而产生了一系列的病理学改变。
此外，由于蛋白质构象的错误，某些构象病患者的蛋白质会异常沉积和堆积在不同的组织器官中。
这一沉积过程可能引起组织器官的损害和功能障碍，最终导致多种临床症状和疾病的发生。
常见的构象病构象病可以影响不同蛋白质，并导致不同的疾病。
以下是一些常见的构象病：1.Alzheimer病：Alzheimer病是一种神经系统疾病，其特征是脑中异常淀粉样蛋白质beta-淀粉样蛋白（beta-amyloid）的沉积和聚集。
这些异常的蛋白质构象导致了神经细胞的损害和死亡，进而导致认知功能障碍和记忆力丧失。
2.Huntington病：Huntington病是一种遗传性神经系统疾病，其特征是体细胞中带有CAG三核苷酸重复的HTT基因的突变。
这种突变导致HTT 蛋白质的异常构象，进而导致蛋白质的沉积和神经细胞的死亡。
患者表现出不同程度的运动障碍、认知功能障碍和情绪障碍。
3.2型糖尿病：2型糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是胰岛素信号通路的异常和胰岛β细胞的功能减退。
研究发现，2型糖尿病患者的胰岛素形成了异常的构象，无法正常与细胞膜相互作用，从而导致胰岛素的功能丧失。
治疗和研究进展由于构象病的发病机制较为复杂且各种疾病之间存在差异，目前尚无根治构象病的方法。
然而，对于某些构象病，研究人员已经取得了一定的进展。
浅谈蛋白质折叠与构象病
浅谈蛋白质折叠与构象病(侯萌 北京大学医学部，100083，北京）摘要：蛋白质折叠是蛋白质发挥正常生理功能一个重要的前提条件。
蛋白质折叠问题也被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题，是分子生物学中心法则尚未解决的一个重大生物学问题。
本文介绍了蛋白质折叠的概念，简单阐述了蛋白质折叠的热力学和动力学控制，在蛋白质体外、体内折叠技术中，着重论述了分子伴侣的概念、分类及作用机制。
之后又介绍了现今很热门的蛋白质折叠病和“第二遗传密码”，并在此基础之上对今后蛋白质折叠的研究提出了一些粗浅的展望。
关键词：蛋白质折叠分子伴侣第二遗传密码1.引言您知道蛋白质折叠吗？这是一个很新的词。
新到什么程度？您可以上网到著名的不列颠百科全书网站检索一下protein folding（蛋白质折叠），还没有相应的解释。
您知道“蛋白质折叠病”吗？疯牛病、老年性痴呆症、囊性纤维病变、家族性高胆固醇症、家族性淀粉样蛋白症、某些肿瘤、白内障等等都是“折叠病”。
就是相关蛋白质的三维空间结构异常。
这种三维空间结构异常是由于致病蛋白质分子通过分子间作用感染正常蛋白质而造成的。
请注意，致病蛋白质分子与正常蛋白质分子的构成完全相同，只是空间结构不同。
您知道蛋白质折叠有多复杂吗？美国“科学美国人”曾经载文称，用当今最快的计算机模拟计算蛋白质折叠，要花一百年！而当今最快的计算机已经达到每秒几万亿甚至十几万亿次浮点运算的高速了。
研究蛋白质的折叠，是生命科学领域的前沿课题之一。
蛋白质是一种生物大分子，基本上是由20种氨基酸以肽键连接成肽链。
肽链在空间卷曲折叠成为特定的三维空间结构，包括二级结构和三级结构二个主要层次。
有的蛋白质由多条肽链组成，每条肽链称为亚基，亚基之间又有特定的空间关系，称为蛋白质的四级结构。
所以蛋白质分子有非常特定的复杂的空间结构。
蛋白质担负着复杂的生化反应，同时在生物合成以后，蛋白质本身也经历着繁杂的生理过程。
蛋白质自翻译以后，还需进行一系列的翻译后过程，包括跨膜转运、修饰加工、折叠复性、生化反应、生物降解等. 这些过程似乎都伴随着蛋白质的结构转换，不但受蛋白质肽链自身的热力学稳定性所控制，而且还受动力学过程控制. 这不仅是蛋白质拓扑学因素的需要，而且也是某些蛋白质生理功能调节所必需的。
蛋白质构象病名词解释
蛋白质构象病名词解释
蛋白质构象病是指由于蛋白质的构象发生异常变化而导致的疾病。
这种疾病通常与蛋白质的结构、构象变化、异常构象、遗传因素、环境因素、诊断方法以及治疗策略等方面密切相关。
以下是这些方面的详细解释。
一、蛋白质结构
蛋白质是生命活动中不可或缺的分子之一，具有复杂的结构和功能。
蛋白质的结构包括一级结构、二级结构、三级结构和四级结构等层次，这些结构决定了蛋白质的生物学活性和功能。
二、构象变化
构象变化是指蛋白质在空间结构上的变化，这种变化可能影响蛋白质的功能。
在某些情况下，蛋白质的构象可能发生异常变化，导致蛋白质的功能异常，进而引发疾病。
三、异常构象
异常构象是指蛋白质的构象发生异常变化，这种变化可能导致蛋白质的功能异常。
异常构象可能是由于遗传因素或环境因素引起的，如基因突变、环境污染等。
四、遗传因素
遗传因素是导致蛋白质构象病的重要原因之一。
基因突变可能导致蛋白质的合成出现问题，导致蛋白质的结构和功能异常，进而引发疾病。
五、环境因素
环境因素也可能导致蛋白质的构象发生变化。
例如，环境污染、药物摄取、紫外线照射等因素可能导致蛋白质的结构和功能异常，进而引发疾病。
六、诊断方法
诊断蛋白质构象病的方法主要包括生化检测、免疫学检测和分子生物学检测等。
这些方法可以检测蛋白质的结构和功能，以及基因突变等情况，帮助医生确诊疾病。
七、治疗策略
治疗蛋白质构象病需要根据具体情况制定相应的策略。
治疗方法包括药物治疗、基因治疗和蛋白质工程等。
此外，合理的饮食和生活习惯也可能有助于预防和治疗蛋白质构象病。
举例说明蛋白质结构与功能的关系
举例说明蛋白质结构与功能的关系举例说明蛋白质结构和功能的关系答：1.蛋白质的一级结构与功能的关系蛋白质的一级机构指：肽链中氨基酸残基（包括二硫键的位置）的排列顺序。
一级结构是蛋白质空间机构的基础，包含分子所有的信息，且决定蛋白质高级结构与功能。
1.1.一级结构的变异与分子病蛋白质一级结构是空间结构的基础，与蛋白质的功能密切相关，一级机构的改变，往往引起蛋白质功能的改变。
例如：镰刀形细胞贫血病镰刀形细胞贫血病的血红蛋白（HbS）与正常人的血红蛋白（HbA）相比，发现，两种血红蛋白的差异仅仅来源于一个肽段的位置发生了变化，这个差异肽段是位于β链N端的一个八肽。
在这个八肽中，β链N端第6位氨基酸发生了置换，HbA中的带电荷的谷氨酸残基在HbS中被置换成了非极性缬氨酸残基，即蛋白质的一级机构发生了变化。
1.2.序列的同源性不同生物中执行相同或相似功能的蛋白质称为同源蛋白质，同源蛋白质的一级机构具有相似性，称为序列的同源性。
最为典型的例子，例如：细胞色素C（Cyt c）Cyt c是古老的蛋白质，是线粒体电子传递链中的组分，存在于从细菌到人的所有需氧生物中。
通过比较Cyt c的序列可以反映不同种属生物的进化关系。
亲缘越近的物种，Cyt c中氨基酸残基的差异越小。
如人与黑猩猩的Cyt c完全一致，人与绵羊的Cyt c有10个残基不同，与植物之间相差更多。
蛋白质的进化反映了生物的进化。
2.蛋白质空间结构与功能的关系天然状态下，蛋白质的多肽链紧密折叠形成蛋白质特定的空间结构，称为蛋白质的天然构象或三维构象。
三维构象与蛋白质的功能密切相关。
2.1.一级结构与高级结构的关系：一级结构决定高级机构，当特定构象存在时，蛋白质表现出生物功能；当特定构象被破坏时，即使一级构象没有发生改变，蛋白质的生物学活性丧失。
例如：牛胰核糖核苷酸酶A（RNase A）的变性与复性当RNase A处于天然构象是，具有催化活性；当RNase A处于去折叠状态时，二硫键被还原不具有催化活性；当RNase A恢复天然构象时，二硫键重新形成，活性恢复。
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生物1202—张静
分子构象病是什么？
分 子 构 象 病 又 称 蛋 白 质 构 象 病
---蛋白质分子的氨基酸 序列没有改变，即一级 结构正常，只是其二级 结构、乃至立体结构 （构象）异常导致的疾 病 例如--镰刀型细胞贫血 症
让我们进一步 了解分子构象 病
分子伴侣突变， 蛋白折叠、转运异常 引起的疾病。
神经元细胞质路易小体 帕金森病患者脑中的α共核蛋白呈β折 (Lewy body)的形成和脑黑质多巴 叠结构,易于积聚并形成纤维状结构。 胺能神经元的过早死亡。 一部分家族性帕金森病的发生是由α共 核蛋白基因突变引起的。 α共核蛋白基因的变异,增加了该蛋白 寡聚体的数量从而促使路易小体的形成。
-Htt中多聚谷氨酰胺的长度在正常人群中短于 35个,而在亨廷顿病患者中突变Htt的谷氨酰胺 长度超过36个。 -体外试验延长Htt氨基末端的谷氨酰胺序列长 度可使Htt构象转化成以β折叠为主,这种反平 行的β折叠通过主链和侧链的氨基之间相互连 接,在转谷氨酰胺酶的作用下,多聚谷氨酰胺发 生交联,溶解度降低,最后在胞质中形成聚合体 或在核内形成包涵体。 -多聚谷氨酰胺聚集形成Htt聚集体,具细胞毒 性,可封闭转录因子,抑制泛素-蛋白酶体系统, 导致神经元死亡
分子伴侣是一类可以 调节蛋白质构象的特 殊蛋白质。它们通过 控制结合和释放来帮 助被结合多肽在 体内的折叠、组装、 转运或降解等。最近 发现的药物分子伴侣 就是其中一类, 它们 能选择性地与发生错 误折叠的蛋白质结合, 并使其恢复功能。因 而设计特定的分子伴 侣已成为防治蛋白质 构象病的新途径。
对目前发现的蛋白质构 象病的研究表明, 虽然 不同的构象病的临床和 病理特征各异, 但其共 同的病理特征表现在: 病理性蛋白质中 β折叠 结构的增加, 使分子聚 集, 最终导致对蛋白水 解酶的抗性增大。
针对蛋白质构象病的特点, 近年来人们关注较多的是: 尝试通过β折叠形成阻断肽、分子伴侣等方法,达到抑 制或逆转功能蛋白质病理构象形成, 从而对蛋白质构 象病进行防治。 β折叠形成阻断肽是一种相关构象的类似物, 它与蛋 白质中发生构象改变的核心部位部分同源, 可以稳定 靶构象的生理结构不向 β折叠结构转变。如: 针对阿 尔茨海默病设计的 αβ微纤维形成抑制剂等已显 现出的 B 淀粉样前体蛋白是一种正常 淀粉样蛋白浓度显著 的细胞膜结合蛋白,在生理状 升高,特别是42个氨 态下淀粉样前体蛋白可被酶解 基酸残基的片段不成 而产生小分子多肽片段即B淀 比例的含量升高,B折 粉样蛋白,主要是含40个氨基 叠增加,故易于积聚 酸残基的片段,但这些片段在 而形成淀粉样斑块 正常情况下不会沉积。
传 染 性 海 绵 状 脑 病
传染性海绵状脑病 是由传染性蛋白质 致病因子朊蛋白或 朊粒引起的一类致 死性的神经系统退 行性疾病 人类的库鲁病、克-雅 病、脑软化病和致死 性家族性失眠症,牛 的海绵状脑病(即疯牛 病)和羊的瘙痒病都属 于传染性海绵状脑病
中枢神经系统中有神经元空泡形成和 异常的抗蛋白酶解的朊蛋白聚集,传染 性强,死亡率高
质量控制系统
—滞留
“质控系统”可以识别、滞留和靶向作用于错 误折叠的蛋白质，促进这些蛋白质聚集或降解， 阻碍其正常定位，防止它们干扰细胞的正常功 能。
常 见 分 子 构 象 病
阿尔茨海默病
帕金森病 亨廷顿病 传染性海绵状脑病
--导致老年人痴呆的最主要原因
病变主要位于大脑皮质、海 马、某些皮层下核团如杏核、 前脑基底神经核和丘脑 大体病理主要表现为脑重减 轻、脑萎缩、脑沟回增宽和脑 室扩大