分子构象病

神经元细胞质路易小体 帕金森病患者脑中的α共核蛋白呈β折 (Lewy body)的形成和脑黑质多巴 叠结构,易于积聚并形成纤维状结构。 胺能神经元的过早死亡。 一部分家族性帕金森病的发生是由α共 核蛋白基因突变引起的。 α共核蛋白基因的变异,增加了该蛋白 寡聚体的数量从而促使路易小体的形成。
-Htt中多聚谷氨酰胺的长度在正常人群中短于 35个,而在亨廷顿病患者中突变Htt的谷氨酰胺 长度超过36个。 -体外试验延长Htt氨基末端的谷氨酰胺序列长 度可使Htt构象转化成以β折叠为主,这种反平 行的β折叠通过主链和侧链的氨基之间相互连 接,在转谷氨酰胺酶的作用下,多聚谷氨酰胺发 生交联,溶解度降低,最后在胞质中形成聚合体 或在核内形成包涵体。 -多聚谷氨酰胺聚集形成Htt聚集体,具细胞毒 性,可封闭转录因子,抑制泛素-蛋白酶体系统, 导致神经元死亡
wk.baidu.com 质量控制系统
—滞留
“质控系统”可以识别、滞留和靶向作用于错 误折叠的蛋白质，促进这些蛋白质聚集或降解， 阻碍其正常定位，防止它们干扰细胞的正常功 能。
常 见 分 子 构 象 病
阿尔茨海默病
帕金森病 亨廷顿病 传染性海绵状脑病
--导致老年人痴呆的最主要原因
病变主要位于大脑皮质、海 马、某些皮层下核团如杏核、 前脑基底神经核和丘脑 大体病理主要表现为脑重减 轻、脑萎缩、脑沟回增宽和脑 室扩大
传 染 性 海 绵 状 脑 病
传染性海绵状脑病 是由传染性蛋白质 致病因子朊蛋白或 朊粒引起的一类致 死性的神经系统退 行性疾病 人类的库鲁病、克-雅 病、脑软化病和致死 性家族性失眠症,牛 的海绵状脑病(即疯牛 病)和羊的瘙痒病都属 于传染性海绵状脑病
中枢神经系统中有神经元空泡形成和 异常的抗蛋白酶解的朊蛋白聚集,传染 性强,死亡率高
浅谈分子构象病
生物1202—张静
分子构象病是什么？
分 子 构 象 病 又 称 蛋 白 质 构 象 病
---蛋白质分子的氨基酸 序列没有改变，即一级 结构正常，只是其二级 结构、乃至立体结构 （构象）异常导致的疾 病 例如--镰刀型细胞贫血 症
让我们进一步 了解分子构象 病
分子伴侣突变， 蛋白折叠、转运异常 引起的疾病。
对目前发现的蛋白质构 象病的研究表明, 虽然 不同的构象病的临床和 病理特征各异, 但其共 同的病理特征表现在: 病理性蛋白质中 β折叠 结构的增加, 使分子聚 集, 最终导致对蛋白水 解酶的抗性增大。
针对蛋白质构象病的特点, 近年来人们关注较多的是: 尝试通过β折叠形成阻断肽、分子伴侣等方法,达到抑 制或逆转功能蛋白质病理构象形成, 从而对蛋白质构 象病进行防治。 β折叠形成阻断肽是一种相关构象的类似物, 它与蛋 白质中发生构象改变的核心部位部分同源, 可以稳定 靶构象的生理结构不向 β折叠结构转变。如: 针对阿 尔茨海默病设计的 αβ微纤维形成抑制剂等已显 现出了良好的应用前景
阿尔茨海默病患者 体内特别是脑内的 B 淀粉样前体蛋白是一种正常 淀粉样蛋白浓度显著 的细胞膜结合蛋白,在生理状 升高,特别是42个氨 态下淀粉样前体蛋白可被酶解 基酸残基的片段不成 而产生小分子多肽片段即B淀 比例的含量升高,B折 粉样蛋白,主要是含40个氨基 叠增加,故易于积聚 酸残基的片段,但这些片段在 而形成淀粉样斑块 正常情况下不会沉积。
分子伴侣是一类可以 调节蛋白质构象的特 殊蛋白质。它们通过 控制结合和释放来帮 助被结合多肽在 体内的折叠、组装、 转运或降解等。最近 发现的药物分子伴侣 就是其中一类, 它们 能选择性地与发生错 误折叠的蛋白质结合, 并使其恢复功能。因 而设计特定的分子伴 侣已成为防治蛋白质 构象病的新途径。