药物化学第2章新药研究的基本原理与方法
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以共价键结合是不可逆的。可逆的结合方式主要有 离子键、氢键、范德华力等。 ❖ 这些化学键的总强度决定药物与受体之间的亲和力 大小。
❖ （二）立体化学的作用
❖ 药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必 须互相适应，即在立体结构上有互补性。
❖ 药物与受体的互补性愈大，其作用愈强。
❖ 互补性是结构特异性药物分子与受体识别的一个 决定因素。它不仅包括药物与受体间电学特性的 互补，表现为各种分子间力的形成，而且也包括 空间结构的互补，也就是药物的构型与构象也应 与受体互补。
❖ 同时配合高通量筛选，寻找先导化合物。
❖ 高通量筛选是利用生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，对已阐明影 响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道 等，被用作药物作用的靶标进行分离、纯化和 鉴定，由此建立起来的分子、细胞水平的高特 异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性 强、用药量少、快速筛选的特点。
二、以现有药物作为先导化合物
❖ （一）由药物副作用发现先导化合物 ❖ 例如：磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲是根据磺胺
类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。
OO O
CH3
S NN HH
H2N
H3C
OO O
CH3
S NN HH
氨磺丁脲（carbutamide） 甲苯磺丁脲（tolbutamide）
❖ （二）通过药物的代谢研究发现先导化合物
❖ 结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的 相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药 理作用。
❖ （一）化学键的作用 ❖ 结构特异性药物与特定的靶点发生相互作用形成药
物-受体复合物，产生药理作用。 ❖ 各种各样的化学键能使这种药物-受体复合物稳定。 ❖ 这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体
❖ 随着对生理生化机制的了解，得到了一些对疾病 治疗有突破性作用的药物，具有在医疗效果方面 的特色，在医药市场上也取得了较大的成功，这 些药物通常被称为原型药物。
❖ “me-too”药物是指化学结构与已有药物非常相 似，但生物活性稍差别的药物。有时可能得到比 原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色 的药物。
药物化学 第二章
新药研究的基本 原理与方法
重点难点
❖ 1.药物产生药效的重要因素是什么？ ❖ 2.药物的理化性质如何影响其生物活性？ ❖ 3.结构特异性药物的特点是什么？ ❖ 4.影响药物-受体相互作用的因素有哪些？ ❖ 5.先导化合物的发现途径有哪些？ ❖ 6.先导化合物的优化方法有哪些？
目录
❖第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 ❖第二节 先导化合物的发现 ❖第三节 先导化合物的优化 ❖第四节 定量构效关系 ❖第五节 计算机辅助药物设计
第一节 药物的化学结构与 生物活性的关系
第一节 药物的化学结构与生物活性的关系
❖ 药物的化学结构决定了它的理化性质并直接影响 药物分子在体内的吸收、分布、代谢和排泄。
❖ （三）官能团的作用
❖ 尽管药物的作用主要依赖于分子整体性，但分子 中一些特定官能团可使整个分子结构和性质发生 变化，从而影响药物与受体的结合及药理活性。
第二节 先导化合物的发现
第二节 先导化合物的发现
❖先导化合物（lead compound）简称先导物，又 称原型物（prototype compound），具有所期 望的生物或药理活性，但会存在一些其他所不合 适的性质，如较高毒性、其他生物活性、较差的 溶解度或药物代谢的问题。
❖ 药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中 解离成离子型再起作用。因此药物需要有适宜的 解离度。
二、药物-受体相互作用
❖ 结构特异性药物：药物通过与受体或酶的相互作 用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会 影响药效。
❖ 受体是指体内的激素和神经递质所作用的生物分 子。广义的受体是指所有的生物大分子，如激素 和神经递质的受体、酶、其他蛋白质和核酸等。
❖ 先导化合物是通过各种途径得到的具有一定生物 活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现是 新药研究的起始点。
一、从天然产物得到先导化合物
❖ 天然产物包括从植物、微生物、海洋动植物及爬 行类和两栖类动物中得到的化合物。
❖ 青蒿素（artemisinin）是从药用植物黄花蒿中分 离出的含有过氧桥的倍半萜内酯化合物，是一个 有效的抗疟药，中国科学家屠呦呦因此而获得了 2015年诺贝尔生理学或医学奖。
❖Log P是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏
水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体 的亲水性和疏水性都有影响。
❖ （二）酸碱性与生物活性
❖ 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解
离常数pKa和溶液介质的pH决定。
❖ 如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可 预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。
三、用活性内源性物质作先导化合物
❖ 根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对 与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称 作合理药物设计。
❖ 内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的 先导化合物。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导物
❖ 组合化学是近十几年发展起来的新合成技术与 方法。
❖ 组合化学的化合物库的构建是将一些基本小分 子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生 物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大 量具有结构多样性的化合物分子。
❖ 药物产生药效的两个ห้องสมุดไป่ตู้要的决定因素是药物的理 化性质以及药物和受体的相互作用。
一、理化性质与生物活性
❖ 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件。
❖ （一）脂水分配系数与生物活性
❖ 脂水分配系数（P）是化合物在有机相和水相中分 配达到平衡时的浓度之比值，即P=CO/CW，常用 log P 表示，log P = log （CO/CW）。
❖ 药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被 失活，甚至转化成有毒的化合物。
❖ 在药物研究中，可以选择其活化形式或考虑可以 避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先 导物。
❖ 采用这类先导化合物，得到优秀的药物的可能性 较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。
❖ （三）以现有突破性药物作为先导化合物
❖ （二）立体化学的作用
❖ 药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必 须互相适应，即在立体结构上有互补性。
❖ 药物与受体的互补性愈大，其作用愈强。
❖ 互补性是结构特异性药物分子与受体识别的一个 决定因素。它不仅包括药物与受体间电学特性的 互补，表现为各种分子间力的形成，而且也包括 空间结构的互补，也就是药物的构型与构象也应 与受体互补。
❖ 同时配合高通量筛选，寻找先导化合物。
❖ 高通量筛选是利用生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，对已阐明影 响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道 等，被用作药物作用的靶标进行分离、纯化和 鉴定，由此建立起来的分子、细胞水平的高特 异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性 强、用药量少、快速筛选的特点。
二、以现有药物作为先导化合物
❖ （一）由药物副作用发现先导化合物 ❖ 例如：磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲是根据磺胺
类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。
OO O
CH3
S NN HH
H2N
H3C
OO O
CH3
S NN HH
氨磺丁脲（carbutamide） 甲苯磺丁脲（tolbutamide）
❖ （二）通过药物的代谢研究发现先导化合物
❖ 结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的 相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药 理作用。
❖ （一）化学键的作用 ❖ 结构特异性药物与特定的靶点发生相互作用形成药
物-受体复合物，产生药理作用。 ❖ 各种各样的化学键能使这种药物-受体复合物稳定。 ❖ 这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体
❖ 随着对生理生化机制的了解，得到了一些对疾病 治疗有突破性作用的药物，具有在医疗效果方面 的特色，在医药市场上也取得了较大的成功，这 些药物通常被称为原型药物。
❖ “me-too”药物是指化学结构与已有药物非常相 似，但生物活性稍差别的药物。有时可能得到比 原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色 的药物。
药物化学 第二章
新药研究的基本 原理与方法
重点难点
❖ 1.药物产生药效的重要因素是什么？ ❖ 2.药物的理化性质如何影响其生物活性？ ❖ 3.结构特异性药物的特点是什么？ ❖ 4.影响药物-受体相互作用的因素有哪些？ ❖ 5.先导化合物的发现途径有哪些？ ❖ 6.先导化合物的优化方法有哪些？
目录
❖第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 ❖第二节 先导化合物的发现 ❖第三节 先导化合物的优化 ❖第四节 定量构效关系 ❖第五节 计算机辅助药物设计
第一节 药物的化学结构与 生物活性的关系
第一节 药物的化学结构与生物活性的关系
❖ 药物的化学结构决定了它的理化性质并直接影响 药物分子在体内的吸收、分布、代谢和排泄。
❖ （三）官能团的作用
❖ 尽管药物的作用主要依赖于分子整体性，但分子 中一些特定官能团可使整个分子结构和性质发生 变化，从而影响药物与受体的结合及药理活性。
第二节 先导化合物的发现
第二节 先导化合物的发现
❖先导化合物（lead compound）简称先导物，又 称原型物（prototype compound），具有所期 望的生物或药理活性，但会存在一些其他所不合 适的性质，如较高毒性、其他生物活性、较差的 溶解度或药物代谢的问题。
❖ 药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中 解离成离子型再起作用。因此药物需要有适宜的 解离度。
二、药物-受体相互作用
❖ 结构特异性药物：药物通过与受体或酶的相互作 用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会 影响药效。
❖ 受体是指体内的激素和神经递质所作用的生物分 子。广义的受体是指所有的生物大分子，如激素 和神经递质的受体、酶、其他蛋白质和核酸等。
❖ 先导化合物是通过各种途径得到的具有一定生物 活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现是 新药研究的起始点。
一、从天然产物得到先导化合物
❖ 天然产物包括从植物、微生物、海洋动植物及爬 行类和两栖类动物中得到的化合物。
❖ 青蒿素（artemisinin）是从药用植物黄花蒿中分 离出的含有过氧桥的倍半萜内酯化合物，是一个 有效的抗疟药，中国科学家屠呦呦因此而获得了 2015年诺贝尔生理学或医学奖。
❖Log P是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏
水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体 的亲水性和疏水性都有影响。
❖ （二）酸碱性与生物活性
❖ 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解
离常数pKa和溶液介质的pH决定。
❖ 如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可 预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。
三、用活性内源性物质作先导化合物
❖ 根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对 与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称 作合理药物设计。
❖ 内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的 先导化合物。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导物
❖ 组合化学是近十几年发展起来的新合成技术与 方法。
❖ 组合化学的化合物库的构建是将一些基本小分 子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生 物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大 量具有结构多样性的化合物分子。
❖ 药物产生药效的两个ห้องสมุดไป่ตู้要的决定因素是药物的理 化性质以及药物和受体的相互作用。
一、理化性质与生物活性
❖ 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件。
❖ （一）脂水分配系数与生物活性
❖ 脂水分配系数（P）是化合物在有机相和水相中分 配达到平衡时的浓度之比值，即P=CO/CW，常用 log P 表示，log P = log （CO/CW）。
❖ 药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被 失活，甚至转化成有毒的化合物。
❖ 在药物研究中，可以选择其活化形式或考虑可以 避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先 导物。
❖ 采用这类先导化合物，得到优秀的药物的可能性 较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。
❖ （三）以现有突破性药物作为先导化合物