非酒精性脂肪肝研究新进展

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化4个病理过程。

目前，NAFLD是导致无症状性转氨酶升高的首要病因，而且有部分患者会进展至终末期肝病，有些与肝肿瘤有关〔1〕。

随着生活水平的提高，NAFLD的发病率逐年上升。

本文就NAFLD的最新研究进展作一综述。

1 流行病学特点1.1 危险因素肥胖、2型糖尿病和高脂血症被认为是NAFLD的重要危险因素。

肥胖患者NAFLD的患病率比体重正常的人要高出4～6倍〔2〕，而2型糖尿病患者无论其体重指数如何，其患NAFLD的可能性及病情严重程度都明显增加〔3〕。

在高脂血症患者中，高甘油三酯血症患者较高胆固醇血症患者患NAFLD的危险性更大〔4～6〕。

1.2 患病率NAFLD在各国的一般人群中的患病率为10%～24%，女性的患病率要明显高于男性〔5〕，儿童患病率为2.6%，在肥胖儿童中的患病率为52.8%〔2〕，不同人种的患病率也存在较大差异〔7〕，对于排除了其他肝病原因的无症状性转氨酶升高，90%以上都是由于NAFLD引起的。

2 发病机制现今虽然有很多关于NAFLD发病机制的理论，但还都停留在假说阶段。

关于NAFLD 发病机制的解释目前占主导地位的观点是Day提出的“二次打击假说”〔8〕：大多数情况下，由于肥胖或是糖尿病等其他因素（诸如遗传、药物等原因）会导致体内胰岛素过多引发胰岛素抵抗（IR）作为首次打击，引发脂肪变性。

脂肪变性的肝细胞活力下降，这时增多的氧化代谢产物引发了氧化应激作为二次打击，使得脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。

在这一过程中IR可能不仅参与首次打击还参与了二次打击之中。

有些患者仅仅是单纯的脂肪变性而有些患者却会发展为脂肪性肝炎和进行性肝脏疾病，身体脂肪的分布和抗氧化系统不同、每个人的遗传背景不同可能是产生以上现象的原因。

2.1 IR NAFLD通常原发于与IR相关的超重、肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）的组成部分，IR是现在已知的在NAFLD发病中最重要的一个环节〔9〕。

IR的分子机制是多方面的：（1）Rad（一种糖尿病相关的基因），它可以调节基本的细胞功能，如生长，分化，膜泡运输和信号转导等；（2）PC1（一种有胰岛素抵抗作用的膜蛋白），它可以降低胰岛素激活酪氨酸激酶的效果；（3）leptin（瘦素），它可以诱导胰岛素受体底物1脱磷酸；（4）脂肪酸，它可以抑制胰岛素刺激的外周葡萄糖摄取；（5）肿瘤坏死因子α(TNFα)，可以下调胰岛素诱导的胰岛素受体底物1的磷酸化，从而减少胰岛素依糖转运分子Glut4的表达〔10〕。

胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积有关，IR可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用，使脂肪组织分解释放游离脂肪酸增多，脂肪酸可直接经门静脉排至肝脏，在肝细胞内堆积，增多的脂肪酸又可通过抑制胰岛素的信号转导和减少胰岛素的清除，加重IR〔11〕。

2.2 脂质代谢紊乱在NAFLD患者中，脂质代谢紊乱比较常见，研究表明，脂质代谢紊乱的患者约50%伴有脂肪肝。

严重的高甘油三酯血症和混合性高脂血症的患者脂肪肝的发病率较正常人高5～6倍。

饮食、高脂血症及脂肪组织动员增加,使肝脏摄取脂肪酸增加,脂肪酸在肝线粒体β氧化减少;极低密度脂蛋白合成和分泌减少,致甘油三酯（TG）转运障碍，游离脂肪酸通过激活信号通路诱导肝细胞发生脂凋亡，使肝细胞的脂质排泄速度受到限制。

2.3 氧化应激及脂质过氧化损伤近年来研究表明，氧化应激引起的改变在NAFLD 中起重要作用。

氧化应激在脂肪储积的肝脏中增强，反应性氧产物随NAFLD加重而增多。

当脂肪细胞内活性氧（ROS）的产生超过超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH）、维生素E等组成的抗氧化系统的清除能力时，便产生氧应激导致脂质过氧化损伤〔12〕，使枯否细胞激活并释放肿瘤坏死因子等炎性细胞因子和递质，引起脂肪变性的肝细胞发生气球样变和点状坏死，同时吸引中性粒细胞和淋巴细胞趋化至肝小叶，形成脂肪性肝炎〔13〕。

此外，氧应激可通过形成活性氧，引起肝细胞内蛋白质、DNA和脂质变性并积聚，进而形成Mallory小体并激发自身免疫反应。

2.4 细胞因子瘦素、TNFα、细胞性内毒素等细胞因子均可加速导致脂肪肝患者肝脏的炎症及纤维化进程〔14〕，脂肪氧化代谢主要在线粒体内进行,由于线粒体DNA (mDNA)缺乏组蛋白及非组蛋白保护,缺乏修复功能,易受细胞内氧自由基等侵袭,导致mDNA的碱基对缺失突变,从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换,诱发肝损伤。

临床上,脂肪性肝炎时血液和肝细胞内脂肪酸常增多,产生很强的细胞毒性,可通过加强TNF等细胞因子的毒性,引起生物膜损伤,导致线粒体肿胀、变性及通透性增加,进一步造成肝细胞变性、坏死和炎性细胞浸润。

瘦素主要是通过抑制食欲、促进外周的脂肪分解及抑制脂肪的合成来调节体内脂肪的稳定〔15，16〕，同时还参与肝脏对脂质代谢的调节作用，减少TG合成，促进脂肪氧化。

枯否细胞是肝脏特有的巨噬细胞，是机体免疫系统的重要组成部分，可分泌多种物质，如细胞因子、前列腺素、一氧化氮和活性氧等。

TNFα可促进胰岛素抵抗及肝脏炎性反应，一些能增加TNFα活性的因子如白细胞介素(Interleukin,IL) IL12 、IL18和干扰素等，通常可加重肝脏损害；而抑制TNFα活性的因子如IL10则具有保护肝脏的作用〔17〕。

2.5 局部微循环长期严重脂肪肝可因肝内代谢严重紊乱或者脂变的肝细胞压迫肝窦,引起肝细胞缺血坏死,从而诱发肝纤维化和肝硬化。

肝窦内皮细胞呈筛孔状结构(即肝筛)，其对脂质代谢具有选择性,以维持肝脏结构正常。

肝筛结构和功能变化可引起脂质代谢障碍，导致脂肪肝、肝纤维化和肝硬化。

2.6 环境、遗传因素饮食、营养状态、食物污染及肝炎病毒感染(主要是HBV和HCV)等因素与脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬化有关。

无论是酒精性或非酒精性脂肪肝,都存在一定的遗传发病因素，其中肥胖症、2型糖尿病等被认为是非酒精性脂肪肝的重要因素〔18〕，另外肝脂肪病变在β脂蛋白缺乏血症和纯合子低β脂蛋白血症个体中均有报道，肝细胞脂蛋白分泌不足，载脂蛋白B合成不足导致前β脂蛋白（极低密度脂蛋白）合成减少，从而不能有效地将肝脏脂类运出〔19，20〕。

还有报道TNF启动子突变可能是胰岛素抵抗、NAFLD的易感基因，对TNFα基因启动子区238位和308位基因多态性分析发现，NAFLD患者238位的突变频率较正常高，TNFα基因启动子有突变的NAFLD患者具有较高的胰岛素抵抗指数和较严重的葡萄糖耐量受损，TNFα基因启动子的多态性与其合成增加有关〔21〕。

3 临床表现NAFLD的临床表现随病因和肝脏脂肪、炎症浸润程度不同而不同。

多数患者无明显症状，只是在体检时发现，少数患者会有疲乏，右上腹饱胀感或隐痛；肝肿大是许多NAFLD 患者的唯一体征,如NAFLD患者发现有慢性肝疾病或者血小板减少提示严重肝疾病肝硬化的存在。

4 诊断首先排除酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、代谢及遗传性因素及药物、毒物造成的肝损伤。

实验室检查：肝生化检查可在一定程度上反映肝组织学损伤的程度。

患者多有AST或ALT升高或者两者都升高，且AST与ALT比值通常小于1，部分患者会有ALP及γGT 升高，约有50％非酒精性脂肪性肝疾病患者有血清铁蛋白升高，然而肝铁指数和肝脏的铁水平一般是正常的。

疑似NAFLD患者应检测空腹和餐后2h血糖、血脂、尿酸及血红蛋白。

必要时加做胰岛素、C肽、SOD、丙二醛以及24 h尿液白蛋白定量等指标。

其他异常包括白蛋白减少，凝血酶原时间延长和高脂血症可以在肝硬化阶段的NAFLD患者中发现。

影像学检查：B超和CT检查可以发现并确定脂肪浸润的范围，但不能确定肝损伤的严重程度，而且可能误诊肝脏的恶性肿瘤。

B超定性诊断脂肪肝的敏感性较高,但不能用于定量检测肝内脂肪。

MRI能够分辨肝脏的占位性病变和局灶性脂肪浸润（以孤立的小面积脂肪浸润为特征）或局灶性脂肪缺失（以孤立的小面积正常肝组织为特征）。

肝活检：仍然是确诊NAFLD并能提供重要预后信息的一种重要检查手段，可以据此明确肝脏的组织学损伤与其他检查结果或者影像学表现之间的关系。

肝穿刺活检是诊断和定量检测脂肪肝的较好方法,但因其为创伤性检查,不能被患者普遍接受,另外肝穿刺活检只能穿刺肝脏某一部位,而对于脂肪不均匀浸润病例尚不能反映不同部位的脂肪浸润情况。

5 自然病程关于NAFLD的自然病程说法，目前倾向于以肝脏的组织学损伤程度来划分。

在肝活检中仅发现有单纯脂肪肝的预后最好，发现有脂肪性肝炎和纤维化的预后较差。

有研究发现，进行性肝纤维化仅发生在肝活检有点状坏死和炎症细胞浸润的患者中，另一项研究发现有36%的NAFLD患者在患病后平均8.3年后死亡，在肝相关疾病致死原因中居第二位，仅次于肝癌〔22〕。

6 治疗6.1 一般治疗脂肪肝的一般治疗主要包括饮食控制和适当运动为主。

逐渐减轻体重配合血糖及血脂的控制对NAFLD患者是十分重要的，同时注意合理膳食,对超重患者应特别注意限制碳水化合物摄入,应注意粗、细粮适当搭配,补充适当植物蛋白质,限制脂肪摄入、少吃油炸食物,多吃蔬菜,适当补充各种维生素,使膳食结构比较合理,达到营养平衡。

配合适当运动,如步行、慢跑、拳术、健身操等，对脂肪肝的预防及初期治疗均有较好疗效。

6.2 药物治疗治疗脂肪肝的药物很多,主要有：降脂性药物、护肝去脂药和中医中药。

但需说明的是,目前脂肪肝的治疗仍以去除病因、积极治疗原发病和坚持合理饮食制度为主,药物仅起辅助治疗作用,应根据脂肪肝的病因和病情合理选用。

6.2.1 降脂药物6.2.1.1 氯贝丁酯类包括氯贝丁酯、苯扎贝特、非诺贝特等。

具有降低血浆三酰甘油和抑制其合成、抑制肝胆固醇的合成,同时尚可降低低密度脂蛋白和血尿酸的作用，但使用时应注意该类药副作用。

6.2.1.2 胆碱、蛋氨酸类胆碱为构成磷脂酰胆碱的成分之一,参与体内甲基移换及脂蛋白代谢,不仅能去脂,而且对肝中脂肪酸的氧化也起重要作用。

蛋氨酸是一种必需氨基酸,在体内提供甲基合成胆碱,可影响机体的磷脂代谢及维持生物膜结构和功能完整性〔23〕。

6.2.1.3 烟酸类为B族维生素类。

烟酸有抑制脂肪组织中脂肪的分解,降低血浆中脂肪酸的水平,从而影响肝内三酰甘油的合成;烟酸还可阻断儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素等对脂肪的分解,使胆固醇的合成减少。

6.2.2 护肝去脂药6.2.2.1 不饱和脂肪酸及磷脂类该类药物是生物膜和肝脏合成极低密度脂蛋白的重要组分,对机体的脂肪吸收、转运和多价不饱和脂肪酸的储存起着重要作用。