实验四 贝诺酯的制备
贝诺酯片剂制备方案
贝诺酯片剂制备方案（供参考）一、阿司匹林的制备1、制备原理阿司匹林为解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。
近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。
阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为： OCOCH 3COOH 阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135～140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。
利用醋酐在硫酸催化下形成乙酰正离子，进攻水杨酸中的酚羟基氧，从而完成乙酰化反应。
合成路线如下： H +CH 3+O +OCOCH 3COOH OH COOH(CH 3CO)2OH +CH 3+OCH 3COOH ++-2、试药及器材1）试药 水杨酸（CP ）、醋酐（CP ）、98%浓硫酸（CP ）、无水乙醇（CP ）2）仪器 （50ml 、100ml 、150ml ）锥形瓶、（50ml 、100ml ）量筒、40ml 布氏漏斗、250ml 抽滤瓶、恒温水浴锅3、制备步骤1）酰化在250ml 的锥形瓶中，依次加入水杨酸30.0g 、醋酐45 ml 后，滴加浓硫酸5滴，轻轻地振摇，使水杨酸溶解加塞。
再将锥形瓶放在已预热的水浴锅上加热至65～80℃，振摇，并保持温度20分钟。
冷却至室温，待结晶析出后，加纯化水250ml ，用玻棒轻轻搅拌，继续冷却直至大量的结晶完全析出。
2）抽滤将布氏漏斗安装在吸滤瓶上，选择适宜的滤纸于布氏漏斗中，先湿润滤纸，再开减压泵，滤纸抽紧后，将上述待滤结晶溶液慢慢地倾入漏斗中，抽滤，得到的固体用约30ml 纯化水分三次快速洗涤，并尽量压紧抽干，即得粗品。
反应终点控制：取一滴反应液于滤纸上，滴加三氯化铁试液一滴，不应呈现深紫色而显轻微的淡紫色3）精制将上步所得粗品置于250ml锥形瓶中，加入无水乙醇30ml，于水浴上微热溶解；另在100ml锥形瓶中加入纯化水80ml，加热至60℃；将粗品乙醇液倒入热水中，（如有颜色，加少量的活性碳脱色，如有固体析出，则加热至溶解。
扑炎痛(贝诺酯)的合成
扑炎痛（贝诺酯）的合成一、【药物概述】扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安, 化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂。
本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。
本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。
由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。
临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。
【1】其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。
扑炎痛CAS登记号:5003-48-5二、【实验目的要求】1.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。
2.通过本实验了解酯化在药物化学结构修饰中的应用及拼合原理的应用。
3．学习搅拌、同时回流、滴加液体及吸收气体的化学反应操作,巩固重结晶和熔点测定等基本操作。
4.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。
5.通过本实验掌握反应中产生有害气体的吸收方法。
三、【实验原理】扑炎痛是乙酰水杨酸（阿司匹林）与乙酰氨基苯酚（扑热息痛）以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，扑炎痛是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。
本合成法以扑热息痛、阿司匹林为原料,阿司匹林经氯化,扑热息痛成钠盐,二者以PEG（聚乙二醇）作为相转移催化剂酯化而得。
本法总收率可达92% ,且适用于工业生产。
【2】四、【仪器和试剂】1、实验仪器:三颈瓶，转换头，直行冷凝管，球形冷凝管，干燥管，恒压滴液漏斗，锥形瓶，量筒，玻璃棒，烧杯，温度计，抽滤瓶，布氏漏斗，磁力加热搅拌器，铁架台。
2、试剂:阿司匹林扑热息痛氯化亚砜吡啶聚乙二醇（PEG6000) 氢氧化钠蒸馏水3、主要物理性质:五、【实验方法和步骤】图11.乙酰水杨酰氯的制备2.扑炎痛的制备精制六、【其他合成路线及方法改进】◆ 合成路线1COOHOCOCH 3 SOCl 2DMFOCOCH 3COCl NHCOCH 3HONaOHH 2ONaONHCOCH 3NHCOCH 3COO OCOCH 3该法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯,后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯.反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时,由于酰氯未立即酯化而发生水解,收率较低,只有40% ～50%。
贝诺酯的合成
贝诺酯的合成一、目的要求1、熟悉药物合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。
2、掌握前药的概念、前药设计的目的。
3、了解贝诺酯的制备方法二、实验原理COOHOHOH3CCOH3CCOH2SO4COOHOOCCH3CH3COOH +50-60℃+COOHOOCCH3SOCl2COClOOCCH3SO2HCl++DMFH3CCONH OHNaOHH3CCONHONaH3CCONH ONaCOClOOCCH3COOOOCCH3NHOCCH3三、实验仪器温度计、三颈瓶、圆底烧瓶、抽滤瓶、滴管、烧杯、量筒、水槽、注射器、玻璃棒、导气管、布氏漏斗、滴液漏斗、干燥管、搅拌器、球形冷凝管、电子天平、真空干燥箱、恒温水浴锅、铁架台四、实验步骤1.称取阿司匹林4.5克（查文献可知；阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉末，无臭，微带酸味，在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解，熔点135℃，相对分子质量为180.16，则称取的阿司匹林为25mmol），倒入三颈瓶中，加入转子用一个橡胶塞，两个磨口塞（其中一个安装温度计）堵住瓶口。
2.搭好铁架台，把三颈瓶固定在上面，取加入适量冰块和自来水的水槽（150mm）放在磁力搅拌器上，调节三颈瓶高度，使其浸泡在冰水中，维持0～5℃冰水浴。
若水槽内温度降不下来（夏天室温较高）可加适量盐调节。
此时用10ml的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(无色透明液体，与苯、氯仿、四氯化碳混溶。
有腐蚀性，故量取和加入的过程中都需要带手套。
遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故该操作要在通风橱内进行。
加热至140℃以上分解生成氯气、二氧化硫、二氯化二硫，密度为1.676，沸点为78.8℃，相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的），然后用滴管滴加吡啶（无色或微黄色液体，有恶臭，沸点为115.3℃，相对密度为0.9827）两滴，调节磁力搅拌器的转速，进行磁力搅拌10min，整个过程都在通风橱内进行。
贝诺酯片剂的制备
片剂制备工艺流程
原辅料—粉碎、过筛—物料配料、混合—湿法造粒—颗粒 干燥—压片—包衣—包装—储存
处方设计
处方分析
贝诺酯片的制备工艺
（1）粉碎：取适量贝诺酯于研钵中，不断研磨，过100目筛后，备用。 取淀粉适量，过100目筛后，备用。 （2）淀粉浆的制备（准备托盘 天平1台，100ml烧杯1个，电炉子1个，100ml或50ml量，两边 分别放称量纸，再调平衡；②取淀粉，称量7.5g加入100ml的烧杯中， ③用量筒取蒸馏水50ml倒入烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，④取电炉插 上电源，将含淀粉的少被放到电炉上，边加热，边叫板，直至形成糊 状，室温冷却后，备用。 （3）混合：按处方量称取贝诺酯、淀粉、 羧甲基淀粉钠，按等量递加法混合均匀。 （4）制湿颗粒：将混合好 的药粉放到盘子里，加适量淀粉浆）制软材（握着成团，弹则散开）， 过16目筛制颗粒。 （5）干燥：将湿颗粒放到干燥箱内，50～60℃干 燥2h。（6）颗粒含水量的测定：取干燥后的颗粒，1g，于水分测定仪 测定其水分，含水量应在2%～5%之间。（7）整粒：将干燥后的颗粒， 再过16目筛，防止颗粒粘连。 （8）再混合后确定片重：将整粒后的 颗粒称重，加滑石粉，加崩解剂，混合均匀，根据投料量计算片重。 （9）压片：调节压片机，用旋转压片机压片。
贝诺酯片剂的制备
实验原理
扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热 息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能， 又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢 性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 扑炎痛化学名为 2- 乙酰氧基苯甲酸 - 乙酰胺基苯酯 ，扑 炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶 于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮
扑炎痛(Benorylate)的合成
扑炎痛（Benorylate）的合成OCOCH3COO NHCOCHC14H15NO5 313.32扑炎痛又名贝诺酯（Benorylate），为4－羟基乙酰苯胺的乙酰水杨酸酯。
化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-4乙酰胺基苯酯，2-(acetyloxyl) benzoic acid 4-(acetylamino)phenyl ester.本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭无味。
本品易溶于沸乙醇，溶于沸甲醇，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水。
mp.177~181℃.本品系采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到的一种协同前药，既消除了阿司匹林对胃肠道的刺激作用，又增强了药效。
在体内经酶或非酶的作用，生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用。
主要用于类风湿性关节炎，急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛和手术后疼痛等。
贝诺酯副作用较小，作用时间较长，适合老人和儿童使用。
一、实验目的：1.掌握扑炎痛的合成方法，熟悉其鉴别反应。
2.了解前药原理和拼合原理在化学结构修饰中的应用。
3. 掌握Schotten-Baumann反应在制备羧酸酯或酰胺类似化合物中的应用。
二、实验原理乙酰水杨酸的羧基和对乙酰氨基酚的羟基不能直接进行酯化反应制备扑炎痛。
前者需先与氯化亚砜反应制备乙酰水杨酰氯使羧基活化（Schotten-Baumann反应）；后者则需与氢氧化钠溶液反应使生成的对乙酰氨基酚的钠盐后，再与水杨酰氯在稀碱溶液中进行缩合反应，可得到满意的结果。
过量的碱液不但能催化酯化反应的进行，还能使酚羟基活化。
扑炎痛合成路线如下：1.水杨酰氯的制备COOH OCOCH3NCOClOCOCH3SOCl2HCl SO2 NaOHOH NHCOCH3ONaNHCOCH3+++ONa OCOCH32.生成对乙酰氨基酚钠盐OOHOCOCH 3N COCl OCOCH 3SOCl 2HCl SO 2NaOH OH3ONa 3+++COCl OCOCH 3+ONa NHCOCH 3OCOCH 3COO NHCOCH 3.缩合（酯化）OOH OCOCH 3N COCl OCOCH 3SOCl 2HCl SO 2NaOH OHNHCOCH 3ONa NHCOCH 3+++COCl OCOCH 3+ONa 3OCOCH 3COO NHCOCH三、实验材料药品：吡啶、乙酰水杨酸、氯化亚砜、氯化钙、氢氧化钠、无水丙酮、扑热息痛（对乙酰氨基酚）、氢氧化钠、95% 乙醇、活性碳仪器：、球形冷凝管（标准口）、100mL 圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、油浴锅、称量纸、250mL 三颈瓶、红外灯、表面皿、熔点测定仪、 水浴锅、100mL 分液漏斗、温度计、天平、50 mL 量筒、100 mL 量筒、50 mL 烧杯、100mL 烧杯、200mL 烧杯、滴管 *标准口均为24#四、实验方法（一）乙酰水杨酰氯的制备称取乙酰水杨酸9 g 置于干燥的100 mL 圆底烧瓶中，加入新蒸的氯化亚砜4.5 mL （7g ），滴入吡啶2滴，安装带氯化钙干燥管和气体连续吸收器的球形冷凝器，导气管另一端通到水池下水口或通入氢氧化钠的碱液中）。
贝诺酯实验报告
贝诺酯的合成一药品简介别名：扑炎痛、苯乐来、解热安；化学名为 2一(乙酰氧基)苯甲酸一4一(乙酰氨基)苯酯分子式为C17H15NO5，相对分子质量为313．30；白色结晶性粉末，无味，m．p．177—181℃，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶；分子结构式如图l所示。
OOONHOO临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。
该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制．减少前列腺素(PG 合成，并直接作用于受体部位。
因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。
此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。
贝诺酯是乙酰氨基苯酚（扑热息痛，Paracetamol）和乙酰水杨酸（阿司匹林Aspirin）以酯键结合的亲脂性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。
其疗效类似阿司匹林，且因能避免其游离羧基对胃肠道的刺激，毒副作用很小，具有良好的适用性，特别适用于儿童。
贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药，口服后在胃肠道不被水解，以原形吸收，很快达到有效血药浓度。
吸收后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。
分解前tm约为lh，作用时间较阿司匹林以及扑热息痛长，主要以水杨酸及对酰氨基酚的代谢产物自尿中排除，极小量自粪便中排除。
贝诺酯很少引起胃肠出血，不良反应小。
贝诺酯口服后吸收较阿司匹林或扑热息痛慢，从口腔黏膜吸收较快。
贝诺酯的作用特点是开始退热时间较阿司匹林慢，一般在服药后1．5—3h开始，体温下降缓慢，作用温和，持续降温时间较阿司匹林长，体温复升率也较阿司匹林低。
本品既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。
由于体内分解不在胃肠道，口服易被小肠吸收，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，减少了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。
贝诺酯的制备实验实验报告,思考题及答案
贝诺酯的制备实验实验报告,思考题及答案贝诺酯的制备实验实验报告,思考题及答案贝诺酯实验报告贝诺酯的合成一药品简介别名:扑炎痛、苯乐来、解热安;化学名为 2一(乙酰氧基)苯甲酸一4一(乙酰氨基)苯酯分子式为C17H15NO5，相对分子质量为313(30;白色结晶性粉末，无味，m(p(177—181?，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶;OOOOHO分子结构式如图l所示。
临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。
该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制(减少前列腺素(PG合成，并直接作用于受体部位。
因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。
此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。
贝诺酯是乙酰氨基苯酚(扑热息痛，Paracetamol)和乙酰水杨酸(阿司匹林Aspirin)以酯键结合的亲脂性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。
其疗效类似阿司匹林，且因能避免其游离羧基对胃肠道的刺激，毒副作用很小，具有良好的适用性，特别适用于儿童。
贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药，口服后在胃肠道不被水解，以原形吸收，很快达到有效血药浓度。
吸收后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。
分解前tm约为lh，作用时间较阿司匹林以及扑热息痛长，主要以水杨酸及对酰氨基酚的代谢产物自尿中排除，极小量自粪便中排除。
贝诺酯很少引起胃肠出血，不良反应小。
贝诺酯口服后吸收较阿司匹林或扑热息痛慢，从口腔黏膜吸收较快。
贝诺酯的作用特点是开始退热时间较阿司匹林慢，一般在服药后1(5—3h开始，体温下降缓慢，作用温和，持续降温时间较阿司匹林长，体温复升率也较阿司匹林低。
贝诺酯的制备
贝诺酯的制备一．实验目的1.了解贝诺酯的性质和用途。
2.熟悉贝诺酯合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。
3.掌握贝诺酯的制备原理和实验方法。
二．实验原理1.性质和用途乙酰水杨酸对乙酰胺苯酯（贝诺酯）为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。
为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。
是对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物，具有解热，镇痛及抗炎作用，其作用机制基本与阿司匹林及对乙酰氨基酚相同。
疗效与阿司匹林相似，不良反应比阿司匹林少。
特点是较少引起胃肠道出血，患者易于耐受，作用时间比阿司匹林或对乙酰氨基酚长。
国外资料认为，乙酰水杨酸对乙酰胺苯酯不比其他非甾体抗炎药更优越，且不良反应可能超过它的好处。
2.合成原理贝诺酯的制备课用下列化学反应方程式表示 ：COOH OH OH 3CCO H 3CCOH 2SO 4COOHOOCCH 3CH3COOH +50-60℃+COOH OOCCH 3SOCl 2COCl OOCCH 3SO HCl +DMFH 3CCONHOH NaOHH 3CCONHONaH 3CCONH COClOOCCH 3COO OOCCH 3NHOCCH 3贝诺酯是乙酰水杨酸（阿司匹林）与对乙酰氨基苯酚（扑热息痛）通过拼合原理以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。
该制备方法分三步完成；第一步是阿司匹林的制备，第二步是乙酰水杨酰氯的制备，第三步是贝诺酯的制备。
反应涉及酰化、卤化、成盐、成酯。
三．主要仪器与试剂仪器：250ml三颈瓶，250ml圆底烧瓶，搅拌器，量筒，烧杯，锥形瓶，玻璃棒，温度计，球形冷凝管，抽滤瓶，布氏漏斗，漏斗，电热套。
试剂：水杨酸，乙酸酐，无水乙醇，95%乙醇，浓硫酸，二甲基甲酰胺（DMF），氯化亚砜，20％氢氧化钠，对乙酰氨基酚，蒸馏水，活性炭。
四．实验内容1.阿司匹林的制备在装有搅拌器、温度计和滴液漏斗的250ml三颈瓶内，加入水杨酸20克，乙酸酐28ml，搅拌，缓慢升温至50℃。
贝诺酯片的制备[整理版]
![贝诺酯片的制备[整理版]](https://img.taocdn.com/s3/m/d39bbf39dc36a32d7375a417866fb84ae45cc36d.png)
贝诺酯片的制备工艺流程贝诺酯片的制备工艺：水杨酸—阿司匹林—贝诺酯—贝诺酯片1.阿司匹林的生产方法：水杨酸乙酰化得到，在反应罐中加乙酐（加料量为水杨酸总量的0.7889倍），再加入三分之二量的水杨酸，搅拌升温，在81-82℃反应40-60min。
降温至81-82℃保温反应2h。
检查游离水杨酸合格后，降温至13℃，析出结晶，甩滤，水洗甩干，于65-70℃气流干燥，得乙酰水杨酸。
阿司匹林学名为乙酰水杨酸,是白色晶体,易溶于乙醇,氯仿和乙醚,微溶于水.因具有解热,镇痛和消炎作用,可用于治疗伤风,感冒,头痛,发烧,神经痛,关节痛及风湿病等,也用于预防心脑血管疾病.常用退热镇痛药APC中A即为阿司匹林.实验室通常采用水杨酸和乙酸酐在浓硫酸的催化下发生酰基化反应来制取.反应式如下:水杨酸乙酸酐乙酰水杨酸乙酸反应温度应控制在75～80℃左右,温度过高易发生下列副反应:生成的阿司匹林粗品,用35%的乙醇溶液进行重结晶将其纯化.其操作流程如下:【仪器药品】锥形瓶(100mL) 量筒(10mL,25mL) 温度计(100℃) 烧杯(200mL,100mL) 吸滤瓶布氏漏斗小水泵水浴锅电炉水杨酸乙酸酐硫酸(98%) 乙醇水溶液(35%)【实验步骤】⑴酰化在干燥的锥形瓶[1]中加入4.3g水杨酸和6mL乙酸酐,再滴入7滴浓硫酸[2],立即配上带有100℃温度计的塞子(温度计插入物料之中).混匀后置于水浴中加热,在充分振摇下缓慢升温至75℃.保持此温度反应15min,期间仍不断振摇.最后提高反应温度至80℃,再反应5min,使反应进行完全.⑵结晶抽滤稍冷后拆下温度计.在充分搅拌下将反应液倒入盛有100mL水的烧杯中,然后冰水冷却,待结晶完全析出后,进行抽滤.用少量冷水洗涤滤饼两次,压紧抽干后转移到100mL 烧杯中.⑶重结晶在盛有粗产品的烧杯中加入25mL35%乙醇,置于45～50℃水浴中加热,使其迅速溶解[3].若产品不能完全溶解,可酌情补加35%的乙醇溶液.然后静置到室温,冰水冷却,待结晶完全析出后,进行抽滤.用少量冷水洗涤滤饼两次,压紧抽干.将结晶转移至表面皿中,自然晾干后称量,计算产率.【注意事项】⑴酰化反应时,要用手压住瓶塞,以防反应蒸气冲出.并不断振摇,确保反应进行完全.⑵控制好酰化反应温度,否则将增加副产物的生成.⑶将反应液转移到水中时,要充分搅拌,将大的固体颗粒搅碎,以防重结晶时不易溶解.⑷乙酸酐具有强烈刺激性,要在通风橱内取用,并注意不要粘在皮肤上.【1】若制备阿司匹林的量较大,可采用带电动搅拌器的回流装置.三颈瓶中口安装电动搅拌器,一侧口安装球形冷凝管,另一侧口安装温度计.【2】水杨酸分子内存在氢键,阻碍酚羟基的酰基化反应.反应需加热至150～160℃才能进行.若加入少量浓硫酸,可破坏水杨酸分子内氢键,使反应温度降低到80℃左右,从而减少副产物的生成.【3】溶解时,加热时间不宜太长,温度不宜过高,否则阿司匹林发生水解.阿司匹林的制备方法1）称取水杨酸1.98g于锥形瓶（150mL）；在通风条件下用吸量管取乙酸酐5mL，加入锥形瓶，滴入5滴浓流酸，摇动使固体全部溶解，盖上带玻璃管的胶塞，在事先预热的水浴中加热约10-15min[2]水浴装置：500mL烧杯中加100mL水、沸石，用温度计控制85℃-90℃。
贝诺酯合成工艺设计
4.以阿司匹林酰氯为原料，在吡啶溶液中利用一种 叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化生成 贝诺酯。该法收率达到90%，但叔胺也是价格昂 贵
5.以含水杨酸的酯为原料，利用R aney镍通氢气催 化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯, 然后 再利用乙酐吡啶作催化剂酯化生成贝诺酯。该法 将原本两步乙酰化反应在一步反应完成。
氯化
乙酰水杨酰氯 对乙酰氨基酚 成酯 氢氧化钠
贝诺酯粗品
乙 醇
重结晶 甩滤
洗涤
固体物
甩滤
固体物 干燥 贝诺酯成品
滤液弃去
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工艺操作
•
阿司匹林 亚硫酰氯
对
乙
酰减压蒸馏氨基 Nhomakorabea酚
乙酰水杨酰氯
贝诺酯
主要原料配比：阿司匹林：亚硫酰氯：对乙酰氨基酚： 氢氧化钠=1：1.2：1：0.4
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注意事项
• 1、水杨酰氯制备时，设备及原料均应无水，否则 ，亚硫酰氯易发生水解，影响酰氯生成。
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6.阿司匹林与氯化亚砜反应生成乙酰水杨酰氯，再与 对乙酰氨基酚在氢氧化钠水溶液中反应得到贝诺酯 。
这条路线是我国常用生产工艺路线，但是它存在的问 题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的 NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳 定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。
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生产工艺路线的改进
• 废渣处理：化学法、焚烧法、热解法、抛海法、 生物法、填埋法。
• 废气处理：
1、含固体悬浮物废气处理：机械除尘、 洗涤除尘、过滤除尘。
2、含无机废气处理:吸收法、化学法、 催化氧化法、催化还原法、吸附法、燃烧法。
3、含有机物废气的处理：冷凝法、吸收
法、吸附法、燃烧法、生物法。
消炎镇痛药贝诺酯的合成
消炎镇痛药贝诺酯的合成一、本文概述消炎镇痛药贝诺酯是一种非甾体抗炎药，广泛应用于临床，主要用于缓解轻度至中度的疼痛，如头痛、关节痛、牙痛、肌肉痛等，同时具有一定的消炎和退热作用。
由于其良好的疗效和较低的副作用，贝诺酯在临床上受到广泛欢迎。
本文旨在介绍贝诺酯的合成方法，包括原料选择、反应条件优化、产物分离提纯等步骤，以期为贝诺酯的工业化生产提供理论指导和技术支持。
通过深入研究贝诺酯的合成工艺，我们可以更好地理解其化学性质和生物活性，从而进一步改进生产工艺，提高产品质量，以满足医疗市场的需求。
二、贝诺酯的合成原理贝诺酯的合成主要基于酯化反应原理。
酯化反应是一种有机化学反应，通常指的是醇和羧酸在酸或碱的催化下生成酯和水的过程。
在贝诺酯的合成中，我们选取适当的醇和羧酸作为原料，通过酯化反应将二者连接起来，生成贝诺酯。
具体来说，我们首先选择一种含有适当官能团的醇，如对乙酰氨基酚（扑热息痛），它含有羟基，可以与羧酸进行酯化反应。
接着，我们选取一种具有药用价值的羧酸，如苯甲酸，它含有羧基，可以与醇进行酯化反应。
在酯化反应中，我们通常会使用催化剂来促进反应的进行。
常用的催化剂包括无机酸（如硫酸、盐酸等）或有机酸（如乙酸等）。
催化剂可以降低反应的活化能，使反应在较低的温度和压力下就能进行。
在酯化反应的过程中，醇的羟基与羧酸的羧基发生亲核取代反应，生成酯键和水。
这个过程是一个可逆反应，因此我们需要通过控制反应条件（如温度、压力、催化剂种类和浓度等）来推动反应向生成酯的方向进行。
通过酯化反应，我们可以将对乙酰氨基酚和苯甲酸连接起来，生成贝诺酯。
贝诺酯作为一种消炎镇痛药，具有良好的药理活性和临床应用价值。
通过对其合成原理的深入了解，我们可以更好地掌握贝诺酯的合成方法，为药物研究和开发提供有力支持。
三、贝诺酯的合成方法酯化法是最常用的合成贝诺酯的方法。
其基本原理是将水杨酸与相应的醇在酸催化剂的存在下进行酯化反应，生成贝诺酯。
贝诺酯的制备
N ONa
COCl
+
OCOCH3
HCl +
SO2
NHCOCH3
NHCOCH3
COCl
+
OCOCH3
ONa NHCOCH3
OCOCH3
COOBiblioteka NHCOCH三、主要实验仪器与试剂 （一）实验仪器
圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度 计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调 压器、加热套、磁力搅拌器。
（二）试剂
吡啶、阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、扑热息 痛、氢氧化钠溶液、95% 乙醇、活性碳。
四、实验操作 （一）乙酰水杨酰氯的制备
（二）贝诺酯的制备 （三）精制 （四）结构确证
五、特殊提醒 • 1. 注意安全。 • 2. 实验过程与结果同等重要。
实验五 贝诺酯的制备
一、实验目的 • 1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化
试剂的选择及操作中的注意事项。 • 2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构
修饰方面的应用。 • 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化
反应原理。
二、实验原理
COOH
+ SOCl2
OCOCH3
OH NaOH
贝诺酯片剂的制备
贝诺酯片剂的制备和质量检验一、实验原理扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。
适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。
扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。
mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。
二、片剂制备工艺流程1.原辅料—粉碎2.过筛—物料配料3.混合—湿法造粒—颗粒干燥—压片—包衣—包装—储存三、贝诺酯片的制备工艺（1）粉碎：取适量贝诺酯于研钵中，不断研磨，过100目筛后，备用。
取淀粉适量，过100目筛后，备用。
（2）淀粉浆的制备（准备托盘天平1台，100ml烧杯1个，电炉子1个，100ml或50ml量筒1个。
玻璃棒1根，称量纸2张，药匙1个）操作：①调节托盘天平与平衡状态，两边分别放称量纸，再调平衡；②取淀粉，称量7.5g加入100ml的烧杯中，③用量筒取蒸馏水50ml 倒入烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，④取电炉插上电源，将含淀粉的少被放到电炉上，边加热，边搅拌，直至形成糊状，室温冷却后，备用。
（3）混合：按处方量称取贝诺酯、淀粉、羧甲基淀粉钠，按等量递加法混合均匀。
（4）制湿颗粒：将混合好的药粉放到盘子里，加适量淀粉浆制软材（握着成团，弹则散开），过16目筛制颗粒。
（5）干燥：将湿颗粒放到干燥箱内，50～60℃干燥2h。
（6）颗粒含水量的测定：取干燥后的颗粒，1g，于水分测定仪测定其水分，含水量应在2%～5%之间。
（7）整粒：将干燥后的颗粒，再过16目筛，防止颗粒粘连。
（8）再混合后确定片重：将整粒后的颗粒称重，加滑石粉，加崩解剂，混合均匀，根据投料量计算片重。
（9）压片：调节压片机，用旋转压片机压片。
四、处方设计原料含量（mg/片）每500片重（g）贝诺酯500.0 250.0糊精50.0 25.0淀粉100.0 50.0 羧丙基纤维40.0 20.0羧甲基淀粉钠32 16.0 微粉硅胶 1.6 0.8规格0.5g 共制500片五、处方分析六、旋转式压片机①.冲模装法冲模装置前，首先要拆下料斗、加粉器、加料器架等零件，并将转盘的工作面、模孔和安装的冲模逐件揩擦干净，做好准备工作，依照以下步骤进行安装。
贝诺酯合成工艺设计
贝诺酯的合成
目录
• 概述 • 合成工艺路线 • 生产工艺操作 • 三废处理方法
2
概述
• 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯；
• 结构式：
醋酸根、酯基、乙酰氨基、苯环
• 废渣处理：化学法、焚烧法、热解法、抛海法、 生物法、填埋法。
• 废气处理：
1、含固体悬浮物废气处理：机械除尘、 洗涤除尘、过滤除尘。
2、含无机废气处理:吸收法、化学法、 催化氧化法、催化还原法、吸附法、燃烧法。
3、含有机物废气的处理：冷凝法、吸收
法、吸附法、燃烧法、生物法。
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• 注意事项： 1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及
头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过
敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。
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合成工艺路线
贝诺酯的合成路线主要有以下六种： 1.以阿司匹林为原料直接合成法，直接在特
定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化,生成 贝诺酯，理论收率可达68%。线路如图所示 该法步骤少，产品易分离，但时间较长， 耗材价格昂贵
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4.以阿司匹林酰氯为原料，在吡啶溶液中利用一种 叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化生成 贝诺酯。该法收率达到90%，但叔胺也是价格昂 贵
5.以含水杨酸的酯为原料，利用R aney镍通氢气催 化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯, 然后 再利用乙酐吡啶作催化剂酯化生成贝诺酯。该法 将原本两步乙酰化反应在一步反应完成。
以上六种生产原理各有其优缺点，在此次设计中我们 选择了第六条生产路线，并对其进行改进。
实验四 贝诺酯的制备
实验四贝诺酯的制备一、目的与要求1.通过乙酰水杨酰氯的制备，掌握氯化试剂的选择与酰氯的制备操作方法。
2.通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。
3.掌握酰氯为酰化试剂进行酯化反应的原理和操作方法。
二、实验原理扑炎痛（Benorglate，有名苯乐来，贝诺酯）为一新型解热镇痛抗炎药，它由扑热息痛和阿司匹林利用拼合原理制成。
阿司匹林系酸性物质，可引起胃肠道反应，严重时可致胃肠道出血。
利用扑热息痛的酚羟基在碱性条件下与之形成酯，既保留两者原有作用，又兼有协同作用，副作用减少。
扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。
熔点174~178℃，溶于丙酮和氯仿，微溶于乙醇，不溶于水。
阿司匹林与氯化亚砜在少量吡啶存在下进行羧羟基的氯置换反应，生成乙酰水杨酰氯。
扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，在于乙酰水杨酰氯进行缩合酯化反应，生成扑炎痛。
反应式如下：三、仪器药品仪器：水浴锅、布氏漏斗、抽气瓶、水泵、滤纸、烧杯、温度计（100℃）、冰浴、熔点测定仪、试管、玻棒、电子天平、量筒药品：阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、20%氢氧化钠溶液、95%乙醇、活性炭四、实验步骤1. 卤置换反应——乙酰水杨酰氯的制备在干燥的250mL三口烧瓶中，依次加入吡啶1滴，阿司匹林5g，氯化亚砜2.8mL，迅速装上球形冷凝器（顶端装有氯化钙干燥管，干燥管连有一导气管，可将导气管另一端通到水池）。
置油浴上缓慢加热至70℃（在20min左右），维持浴温在（70±2）℃，反应1.5～2h，冷却，倾入干燥的锥形瓶中，加无水丙酮10mL混匀，密封备用。
2. 酯化反应——贝诺酯的制备在装有搅拌器、温度计的250mL三颈瓶中，加入扑热息痛5g，水25mL。
用冰水浴冷却至10℃左右，在搅拌下慢慢滴加上步制得的酰氯丙酮溶液（在30min左右滴完）。
调节pH>10，控制温度在8～12℃之间，反应1～1.5h。
然后抽滤，水洗至中性，得粗品。
贝诺酯的合成实验报告思考题
贝诺酯的合成实验报告思考题好嘞，今天咱们聊聊贝诺酯的合成实验，别急，保证不让你打瞌睡。
想象一下，实验室里的气氛就像是厨房里烹饪大餐，大家忙得不可开交，试剂瓶、烧杯、试管全是“主角”，那气氛就跟热锅上的蚂蚁一样，生怕一不小心就给搞砸了。
咱们这次的主角，贝诺酯，听名字就很酷，对吧？其实它是一种常见的酯，常用在香水、香料和药物里，简直就是个百搭的“明星”。
合成这个小家伙的第一步，当然得先准备好材料。
就像做菜，得先备好食材。
我们需要的主要材料是苯甲酸和乙醇。
苯甲酸听起来有点高大上，其实它就像是个勤劳的小工蜂，帮忙参与反应。
乙醇则是个灵活的家伙，负责把反应搞定。
我们把它们放在一起，加点硫酸，哇，那可是个神奇的催化剂。
就像给个懒汉打了鸡血，反应开始加速，大家纷纷忙着工作，真是热火朝天。
随着时间的推移，反应瓶里的气味开始变得越来越迷人。
就好比是烤蛋糕的时候，香味飘散在空气中，令人垂涎欲滴。
这个时候，我们得小心了，温度和时间可不能乱来。
过了头，可能就变成了“炭烧”了，大家可不想把实验室变成烤肉店嘛。
经过一段时间的耐心等待，咱们终于迎来了“丰收”的时刻。
反应结束后，得到的产物就是贝诺酯，简直像是考试得了个好分数，心里那个乐啊！可不能急着庆祝，还得把贝诺酯从混合物里分离出来。
这时候就需要用到分液漏斗，想象一下，像是在挑选最好的水果，把好东西分开。
先加水，贝诺酯是油性物质，自然会浮在上面。
小心翼翼地把下面的水层倒掉，最后留下的就是咱们的“战利品”。
说实话，这个过程就像是寻宝，发现贝诺酯的那一刻，简直令人激动不已，仿佛找到了一张藏宝图。
分离之后，我们还得进一步纯化。
用洗涤液洗几遍，冲洗干净，确保没有杂质。
这就好比是洗衣服，得把污垢都洗掉，留下干净的东西。
洗完之后，咱们用蒸馏的方法进一步提纯。
把贝诺酯加热，低沸点的成分先蒸发出来，留下的是更加纯净的贝诺酯。
想想那个清澈的液体，真让人心满意足。
咱们可不能忘了检验产品的质量。
贝诺酯的合成实验报告
贝诺酯的几种合成方法介绍和对比前言：贝诺酯别名扑炎痛、苯乐来、解热安；化学名为2一(乙酰氧基)苯甲酸一4一(乙酰氨基)苯酯分子式为C17H15NO5，相对分子质量为313.30；白色结晶性粉末，无味，mp．177—181℃，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶；分子结构式如图l所示：OO O N HOO图1：贝诺酯临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。
该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制．减少前列腺素(PG合成，并直接作用于受体部位。
因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。
此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。
通过查阅资料得到五种方法制备贝诺酯：①阿司匹林为原料直接合成法。
②乙酰水杨酸酐两步法。
③吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化生成贝诺酯。
④利用微波合成技术合成贝诺酯。
⑤扑热息痛制成钠盐后与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯。
下面将重点介绍第五种方法，简略介绍前面四种方法。
一、阿司匹林为原料直接合成法阿司匹林在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化生成贝诺酯，如图2所示。
图2：阿司匹林为原料与对酰氨基酚直接合成贝诺酯收率可达68%,不足是反应时间较长。
同时使用DMAP与DCC催化合成贝诺酯，与我国常用方法相比副反应少、反应条件要求低、反应过程容易控制。
合成贝诺酯的催化机理如图3所示图3：利用DMAP和DCC同时催化合成贝诺酯总结：阿司匹林为原料直接合成法虽然合成路线简单，产品分离较易，产率较高。
但是对实验设备、试剂要求较高，并且所需试剂价格昂贵，本科生实验不介意使用这种方法。
二、乙酰水杨酸酐两步法在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐,乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯，如图4所示。
贝诺酯合成工艺设计
LOGO
贝诺酯合成工艺设计
主答辩：赵亚林、艾妮娜、张粉红 PPT制作：徐佩琴 讲解：王芬
概述
目 录
合成工艺路线
生产工艺操作 三废处理方法
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概述
化学名：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯； 结构式： 性状： 白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用：本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇 痛药，不良反应小，患者易于耐受。 口服后在胃肠 道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度， 在肝中代谢半衰期约1小时。
3.乙酰水杨酸酐两步法，在苯和吡啶混合物中加入 浓盐酸使乙酰水杨酸成酐，乙酰水杨酸酐再与对 酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。
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4.以阿司匹林酰氯为原料，在吡啶溶液中利用一种 叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化生成 贝诺酯，收率达到90%，但是该叔胺也是价格昂 贵的试剂。
5.以含水杨酸的酯为原料，利用R aney镍通氢气催 化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯, 然后 再利用乙酐吡啶作催化剂酯化生成贝诺酯。
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注意事项
1、水杨酰氯制备时，设备及原料均应无水，否则， 亚硫酰氯易发生水解，影响酰氯生成。
2、反应温度应不超过15℃，否则有利于副反应。
3、物料加完后，需继续搅拌反应半小时并保持碱 性（PH≥10），使反应完全。 4、析出的成品甩滤后，需用水洗，尽量减少粗品 中的杂质。
工艺操作
注意事项
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生产工艺流程
阿司匹林 亚硫酰氯
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实验四贝诺酯的制备
一、目的与要求
1.通过乙酰水杨酰氯的制备，掌握氯化试剂的选择与酰氯的制备操作方法。
2.通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。
3.掌握酰氯为酰化试剂进行酯化反应的原理和操作方法。
二、实验原理
扑炎痛（Benorglate，有名苯乐来，贝诺酯）为一新型解热镇痛抗炎药，它由扑热息痛和阿司匹林利用拼合原理制成。
阿司匹林系酸性物质，可引起胃肠道反应，严重时可致胃肠道出血。
利用扑热息痛的酚羟基在碱性条件下与之形成酯，既保留两者原有作用，又兼有协同作用，副作用减少。
扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。
熔点174~178℃，溶于丙酮和氯仿，微溶于乙醇，不溶于水。
阿司匹林与氯化亚砜在少量吡啶存在下进行羧羟基的氯置换反应，生成乙酰水杨酰氯。
扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，在于乙酰水杨酰氯进行缩合酯化反应，生成扑炎痛。
反应式如下：
三、仪器药品
仪器：水浴锅、布氏漏斗、抽气瓶、水泵、滤纸、烧杯、温度计（100℃）、冰浴、熔点测定仪、试管、玻棒、电子天平、量筒
药品：阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、20%氢氧化钠溶液、95%乙醇、活性炭
四、实验步骤
1. 卤置换反应——乙酰水杨酰氯的制备
在干燥的250mL三口烧瓶中，依次加入吡啶1滴，阿司匹林5g，氯化亚砜2.8mL，迅速装上球形冷凝器（顶端装有氯化钙干燥管，干燥管连有一导气管，可将导气管另一端通到水池）。
置油浴上缓慢加热至70℃（在20min左右），维持浴温在（70±2）℃，反应1.5～2h，冷却，倾入干燥的锥形瓶中，加无水丙酮10mL混匀，密封备用。
2. 酯化反应——贝诺酯的制备
在装有搅拌器、温度计的250mL三颈瓶中，加入扑热息痛5g，水25mL。
用冰水浴冷却至10℃左右，在搅拌下慢慢滴加上步制得的酰氯丙酮溶液（在30min左右滴完）。
调节pH>10，控制温度在8～12℃之间，反应1～1.5h。
然后抽滤，水洗至中性，得粗品。
3. 精制
将粗品加入6～8倍量（W/V）95%的乙醇中，水浴加热回流使溶解、稍冷，加入适量的活性炭脱色，回流0.5h小时，趁热过滤，滤液放冷自然降温至10℃以下，析出结晶，抽气过滤，以少许乙醇洗涤，抽干，测定熔点，计算收率。
五、附注
1. 制备乙酰水杨酰氯是所用仪器均需干燥，加热时不能用水浴。
2. 吡啶用量不能过多，制得的酰氯不能久置。
3. 阿司匹林原料在60℃干燥4h。
六、思考题
1. 制备乙酰水杨酰氯时，操作上应注意那些事项？为什么？
2. 制备扑炎痛时，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化反应，而不直接酯化。