肿瘤的多药耐药机制及逆转剂的研究进展
肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展
究发现在 MCF7AdVP3000［ BCRP（ R482）］细胞中，
GF120918 为吖叮酮酸酰胺衍生物，不但抑制 P-
VX-710 对米托蒽醌、柔红霉素、阿霉素、拓扑特肯及 gp 泵 功 能，而 且 还 能 逆 转 乳 腺 癌 抗 药 性 蛋 白 SN38 的摄取、滞留及细胞毒作用的影响非常小。因 （ BCRP）介导的多药耐药［8］。在 BCRP 高表达的肿
此，VX-710 作为 P-gp、MRP 和 BCRP（ R482）的一种 瘤细胞可对米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素、依托泊苷、
P-gp 抑制剂作为逆转 MDR 的一种方法，已经 被广泛深入的研究了二十多年，根据它们的特点，将 其分为三代。 3. 1 第一代 MDR 逆转剂 主要特点是在体外试 验中，可以逆转甚至完全逆转 MDR。但在体内试验 中，由于自身的剂量限制性毒性，不能达到体外有效 逆转 MDR 所需要的浓度。
·514·
P-gp 不仅在肿瘤组织中高表达，在正常组织中 也有区域特异性表达，主要位于一些具有分泌、排泄 功能的组织和器官，例如肾上腺皮质、胰腺、肝、肾、 胎盘滋养层以及血脑屏障等。所以它除了可将化疗 药物泵出肿瘤细胞外，还可能具有一些生理功能：减 少组织对有害物质的吸收，从而保护一些重要器官。 由此可见，P-gp 并非一种异常蛋白，这也可能是源 于某些器官的肿瘤具有原发耐药性的原因。 3 MDR 逆转剂
MDR 形成机制相当复杂，而且是多因素的。与 细胞膜有关的因素有：P170 糖蛋白（ P-gp）、多药耐
收稿日期：2004 - 10 - 18，修回日期：2004 - 12 - 09 基金项目：广东省自然科学基金资助项目（ No 021813）；国家自然科
学基金资助项目（ No 30371659） 作者简介：戴春岭（1978 - ），男，硕士生；
肿瘤多药耐药机制及其逆转方案的研究进展
１７ ９ ０年 Ｂｌｅ 等 就 在对 中 国仓 鼠肺 细胞 Ｐ ８ ｉ ｒ ｄ ３３
肿瘤 细胞 的研 究 中首 次发 现 了 ＭＤ Ｒ现 象 ¨ 。肿 瘤
Ｐｇ ．Ｐ为一种 能量依 赖 性 的外 排 蛋 白 ， 由多 药 是 耐 药基 因 ＭＤ １表 达 的 一 种 单 链 跨 膜 糖 蛋 白 ， Ｒ 由 １２ ０个 氨基 酸 构 成 ， 对 分 子量 为 １０ ｋ 属 于 ８ 相 ７ Ｄ，
ｇ 具 有 抑 制 肿 瘤 细 胞 凋 亡 的 功 能 ， 研 究 表 ｐ还 有 明 ， —Ｐ能 够 抑 制 ｃｓａｅ３和 ｃｓａｅ Ｐｇ ａｐ ｓ－ ａｐ ｓ一 ８的裂 解 激 活 ， 而 抑 制 了 ｃｓａｅ依 赖 的 细 胞 凋 亡 。Ｐ ｇ 从 ａｐｓ ．Ｐ 不 仅在肿 瘤组织 中高表 达 ， 正 常组 织 中也 有 区域 在
肿 瘤 多药 耐 药 （ ｕｔｄｕ ｅｉａ ｃ ， Ｒ） ｍ ｌ—ｒｇｒｓ ｔｎｅ ＭＤ 的 ｉ ｓ 客 观存在是肿 瘤化 疗失 败 的主要 原 因 ， 发 生 的影 其 响因素较多 。 目前 ， 究 肿瘤 ＭＤ 机制 ， 找低 毒 研 Ｒ 寻 高效 的肿瘤耐 药逆转剂 已是肿 瘤化疗 药物领域研 究 的热 点 。现对 肿瘤 ＭＤ Ｒ机 制及 其 耐 药逆 转 方案 的 研究进展 作一综述 。
・
１４ ・ ７
： ０ ０年 ６月第 ２卷 第 ３期 ２１
Ｃ ｉ ＪＳｒ ｎｏＪｎ２ １ ｈｎ ｕｇＯ综
述
肿瘤 多药 耐 药机 制及 其 逆转 方 案 的研究 进展
刘 嘉
作者单位 ：１０９ 江苏 ２ ０２
作者简介 ： 刘
南京 ， 江苏建康职业学院 编译部
嘉 ， ， 苏南 京 人 ， 学硕 士 ， 瘤学 编 辑 。 — ｉ ｌ ｊ４ ２ １３ ｃｎ 男 江 医 肿 Ｅｍａ ： ｕ ａ０ ＠ ６ ．ｏ ｌｉｉ
PgP介导的多药耐药的逆转的研究进展
增加 ， 测 抑 制 Ｐ Ｋ 的 活 性 可 以对 抗 ＭＤ 的 发 生。 推 Ｃ Ｒ Ｃ Ｐ １５ 是高度选择性 的 ＰＫ Ｇ ４２ １ Ｃ抑制剂 ， 具有抗肿瘤作用及 有效的耐药逆 转作用 ， 它可使 ３种 Ｍ Ｒ细胞系对 阿霉 素和 Ｄ 长春新碱 的敏感性 增加 。Ｐｐ是 一个 Ａ ｌ依 赖 的“ ｇ Ｗ 药泵 ” ， Ｃ Ｐ １５ 可能是直接与 Ｐｐ竞争 Ａ Ｐ或通过竞争 Ｐ ｐ上的 Ｇ ４２ １ ｇ Ｔ ｇ 药物结合位点 ， 而阻断 了 Ｐ ｐ的泵 出功能 ， 到逆转 耐药 从 ｇ 达 的作用 ． 目前 ， Ｃ Ｐ １５ 逆转机制 尚不清楚 ， 对 Ｇ ４２ １ 需进一 步研 究。Ｋ ５２ Ｔ一 ７ ０是另 一具有逆转 ＭＤ Ｒ的蛋白激酶抑制剂 ， 在 非毒性的浓度下可有效增加耐药细胞 Ｋ Ｂ—Ｖ 、 Ｕ一１对化 １Ｈ 疗 药物的敏感性 ， 其抗耐药机制 尚不清楚 。 １５ 表 面活性剂 ： ． 表面活性剂如 吐温 ８ ，ｒｍ ｐ ｏ Ｌ以及 ０ ｇｅ ｏｈ ｒ Ｅ ｓｌ ｏ Ｈ １ 等 被 证 明 可 以 逆 转 ＭＤ Ｃ Ｌ ３７ 是 一 种 ｏ ｔｌ Ｓ ５ ｕ Ｒ， Ｒ １３ ｅｈｘｌｔ ｌ ｅｃｄ 剂 ， 比 ｓｌ ｏ 和 ｇ ｍｏｈｒ 现 出 更 ｔｏｙ ｅ ｏ ｉ ｉ 制 ａｄ ｅａ 它 ｏ ｔｌ ｒ ｐ ｏ 表 ｕ ｅ 高的耐药逆转活性。 １６ 多芳基取代咪唑类化 合物 ： ． 阮继武等人 用设计 并合成 了几个 新的多芳 基取代咪唑类 化合物 （ — Ｖ） 并 选择 了两 Ｉ ， 种 肿瘤 耐药细胞株 Ｋ Ｖ和 Ｍ Ｆ一 ／ｄ ， 用 Ｍ Ｔ法测定 Ｂ Ｃ ７ ａｒ采 Ｔ 了其对 由 Ｐ— Ｐ介导的 ＭＤ ｇ Ｒ的逆转效果． 结果表 明 ， 化合物 Ｉ 和 Ｉ 具 有 很好 的体外 逆 转 Ｍ Ｄ 活性 （ 申请 专 利保 Ｉ Ｉ Ｉ Ｒ 已
非小细胞肺癌耐药机制及其逆转耐药的研究进展
据中国肿瘤登记中心2018年发布的数据显示，肺癌在我国男性肿瘤发病患者中占首位，在女性中位列第三［1］。
按照病理类型，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）约占80%［2］。
靶向治疗、细胞治疗和免疫治疗的快速发展为患者带来了希望，但目前化疗仍然是NSCLC 治疗的主要手段。
肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是导致临床化疗失败的主要原因。
因此，对多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）机制的研究仍是当今肿瘤研究领域的一个热点。
肺癌的MDR 机制涉及膜转运蛋白介导的药物外排泵、酶介导的肿瘤细胞解毒和DNA 修复功能增强、凋亡调控基因异常、信号转导因子发挥抗凋亡机制等多种途径，这些途径中的关键基因和蛋白都与诱发肿瘤细胞形成耐药表型相关［3，4］。
本文就近年来有关肺癌MDR 的机制研究及中药在逆转NSCLC 耐药性方面的研究进展作一简单综述。
1ATP 结合盒转运体蛋白ATP 结合盒转运体（ATP-bingding cassette transport ，ABC 转运体）蛋白家族是一大类跨膜蛋白，广泛存在于各种生物体。
ABC 转运体利用ATP 水解产生的能量将底物（包括抗癌药物）从细胞内排出，使细胞内药物的浓度降低，在肿瘤细胞表现为耐药。
在ABC 转运蛋白家族中研究较多的是磷酸化糖蛋白（phosphorylated glycoprotein ，P-gp ）、MDR 相关蛋白（multidrug resistance-associated protein ，MRP ）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）等。
这些细胞膜药物转运蛋白均依赖ATP 供能发挥“药泵”作用，能把进入细胞内的药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度，导致药物细胞毒作用减弱甚至丧失，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤细胞耐药［5］。
肿瘤多药耐药基因p-糖蛋白及其耐药逆转的研究进展
Ｆｏｊｏ Ａ Ｔ，Ｕｅｄｅ Ｋ，Ｓｌａｍｏｎ Ｄ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ｍｕｈｉｄｒｕｇ－－ｒｅｓｉｓ—－ｔａｎｃｅ
ｇｅｎｅ
ａ
检测ＭＤＲ基因的方法有两种：ｍＲＮＡ的检测 和蛋白的表达情况的检测。ｍＲＮＡ包括原位杂交、 Ｎｏｒｔｈｅｒｎ印迹分析、ＲＴ—ＰＣＲ、ＲＮＡ保护测定法等， 蛋白的测定包括Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹分析和免疫组织化 学检测。所有这些方法其特异性、敏感性、实验重复 性各不相同。现在常用检测ｍＲＮＡ的方法是ＲＴ— ＰＣＲ，蛋白检测的方法是免疫组织化学。免疫组织化 学的检测是蛋白水平的检测，即检测ＭＤＲ的蛋白 产物（Ｐ—ｇＰ）。平时运用的是免疫组织化学技术，因 此着重从免疫组织化学的角度阐述Ｐ—ｇＰ在正常组 织和肿瘤组织中表达的意义。 ２．１正常组织中Ｐ—ｇｐ的表达 通过免疫组织化学染色对人体的各种组织的 Ｐ—ｇＰ检测后发现，Ｐ—ｇＰ阳性表达于胰导管上皮，肝 细胞的胆管面、小肠和大肠的腔膜面、肾脏的近曲小 管、汗腺、肾上腺细胞等。研究后发现，这些正常组织 阳性表达的主要作用是与拮抗外源性毒素、代谢产 物的排泄以及增强细胞吞噬有关。因此ＭＤＲ基因 及其产物是人体的一种天然的防御系统，同时研究 后还发现，正常组织发生肿瘤后其Ｐ—ｇＰ的表达也很 强烈，阳性率较高，这就是天然耐药，给肿瘤的化疗 造成很大的难题，不敏感，甚至无效，导致治疗失败。 ２．２在肿瘤组织中Ｐ—ｇＰ的表达 基于研究Ｐ—ｇＰ在正常组织中的表达后，人们发 现在恶性肿瘤的表达可以分为化疗前高表达、化疗 前低表达、化疗后高表达三种类型。 化疗前高表达的恶性肿瘤有：肝癌、肾癌、胰腺 癌、神经内分泌癌、结肠癌、嗜铬细胞瘤、骨髓瘤等， 研究发现，这些高表达的肿瘤所起源的正常组织Ｐ— ｇｐ也高表达，如肾细胞癌。肾细胞癌的源组织就是 肾近曲小管，而近曲小管本身正常时就是Ｐ—ｇＰ高表 达，形成的肿瘤一肾细胞癌通常Ｐ—ｇＰ高表达。因此， 这些肿瘤对化疗不敏感。 化疗前低表达的肿瘤有：胃癌、头颈部癌、非小 细胞肺癌、乳腺癌、恶黑，卵巢癌、前列腺癌、胸腺瘤、 膀胱癌等，这些肿瘤化疗敏感，效果显著。 ３针对多药耐药的研究方向 以Ｐ—ｇＰ及其他耐药相关蛋白为作用靶点，筛 选、合成耐药相关蛋白逆转剂，找寻对耐药肿瘤细胞
抗肿瘤药物多药耐药机制的研究进展
牡丹江医学院学报 J ournal of MuDanJiang Medical U niversity
Jun. 2021 Vol. 42 No. 3 2021
-pn型受体结合，并被TBR- I识别，形成TBR-n -TGF-p-TBR- I三聚体复合物，复合物中的TBRI被TBR- n磷酸化,促使TBR- I 和 TBR- n的激 活，使调节型Smad2/3磷酸化，磷酸化后的Smad2/3 与 Smad4 结合形成 Smads 复合体并转至胞核， 与多 种转录因子共同调节靶基因转录，从而影响肿瘤细 胞的成长和发展［15］。近年来,TGF-B信号在肿瘤 耐药中的作用受到重视。用阿霉素(50 mmol/L)来 处理HCT-116细胞,发现TGF-p信号上调以及PGP蛋白含量显著增加，相比之下，用siRNA干扰 Smad4,抑制TGF-p信号，发现HCT-116细胞对阿 霉素的敏感性明显增加［16］。在肝癌细胞中,TGF-p 可以调节细胞对紫杉醇耐药［17］。综上所述,可以推 测TGF-p信号可能会成为治疗的新靶点。 3.2 PI3K/AKT信号通路当细胞受各种因子刺激 后使PI3K激活，活化的PI3K在细胞膜上生成 PIP3,PIP3与AKT结合,从而使AKT磷酸化激活， 激活后的AKT转运至胞质或胞核内，进而发生一系 列的底物磷酸化，促进细胞的增殖及抗凋亡等。 mTOR是AKT的下游分子,有研究发现将mTOR抑 制剂RAD00/R与吉非替尼联合治疗吉非替尼耐药 的胃肠道间质瘤，发现能提高耐药患者的治疗效 果［18］。此外,泛素羧基末端水解酶1(UCH-L1)是 泛素羧基末端水酶家族的成员，能够参与泛素单体 循环，还能够调节靶蛋白的讲解和活性，研究表明 UCH-L1可能通过MAPKS信号和PI3K/AKt信号 通路调节P-gP的表达以及其泛素化降解,从而调 控细胞的耐药性［19］。 3.3 JAK/STAT信号通路JAK/STAT信号通路是 近年来研究的热点，它参与细胞的增殖、分化、凋亡 以及免疫调节等过程。 当细胞因子与受体结合后导 致受体发生二聚化，二聚化的受体激活JAKS，活化 的JAKS可以催化STAT上的酪氨酸残基磷酸化，同 时STATS的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸 残基作用使STATS活化,STATS进入核内，调节基 因的表达［20］。用siRNA干扰前列腺癌耐阿霉素细 胞株Du145/Adr中STAT-1的表达，发现可以提高 Du145/Adr对多烯紫杉醇的敏感性,这一过程可能 是通过JAK/STAT调节clusterin的表达，从而影响 肿瘤细胞对药物化疗敏感性［21］。Jagadeeshan［22］用 SNME来抑制卵巢癌细胞系NCI/ADR-RES中 JAK1和STAT3的表达，发现STAT3的失活可以抑 制MDR-1的表达从而影响药物在细胞的累积。综 上可以推测JAK/STAT信号通路会调控肿瘤细胞化 学耐药性。
中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展
中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展标签：肿瘤；多药耐药；逆转机制；中医药；综述据美国癌症协会统计，90%以上的肿瘤患者死于不同程度的耐药[1]。
肿瘤细胞耐药可分为原药耐药（PDR）和多药耐药（MDR）两大类。
其中，PDR指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性；而MDR是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药的同时，对其他结构不同、作用机制不同的药物也产生耐药现象，是肿瘤化疗最大的障碍之一。
研究MDR的产生机制、寻找有效低毒的逆转剂及其逆转措施一直是国内外学者感兴趣的研究课题。
笔者现将近年来中医药有关MDR的研究综述如下。
1 肿瘤多药耐药的产生机制1.1 转运蛋白介导药物外排药物在细胞内的减少是通过药物的细胞内流减少或外排增多所产生，细胞外排可以通过细胞膜上转运蛋白功能而发挥作用，如P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药性相关蛋白（MRP）及肺抗药性相关蛋白（LRP）等，其中P-gp外排泵的研究最为深入和广泛。
P-gp高表达导致细胞内的药物浓度维持在较低水平被认为是产生MDR最主要的原因。
研究表明，MDR-l基因与P-gp的表达水平越高，MDR 细胞内药物浓度越低，则耐药性越强[2]。
该研究结果被称作经典肿瘤MDR机制。
1.2 细胞内多药耐药相关酶表达异常在MDR细胞的胞质、胞核中存在一些与MDR产生有关的酶，主要是蛋白激酶C（PKC）、拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）以及谷胱甘肽S转移酶（GST）等的改变。
韩氏等[3]研究发现，PKC-2α在胃癌细胞SGC7901呈阳性表达，在其长春新碱（VCR）耐药株SGC7901/VCR呈强阳性，其表达强度随耐药剂量的增加而呈增加趋势。
在MDR细胞中因TopoⅡ数量及其活性下降所导致的耐药机制被称为非典型MDR，其特点是药物在细胞内积聚与保留没有变化，无P-gp的过度表达，膜活性药物不能逆转其耐药性。
研究发现，TopoⅡ在胃癌组织中的表达显著高于其相邻正常组织（P＜0.05），表明TopoⅡ是胃癌产生内在性耐药的影响因素之一[4]。
肿瘤多药耐药性产生机制及其逆转的研究现状
肿瘤多药耐药性产生机制及其逆转的研究现状巫蒙;王梅【摘要】肿瘤严重威胁着人民群众的生命健康,它的防治一直是医学界研究的热点.在肿瘤治疗中,手术治疗、放疗、化疗是最传统的3种治疗方案,其中化疗占据着不可替代的重要地位.有些肿瘤在经历了最初有效化疗后,仍难免复发,这其中一个很重要的原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药性.合理的联合化疗虽能最大限度发挥细胞毒作用,但都可因多药酎药(Multidrug Resistance,MDR)的出现而宣告失败.因此,逆转肿瘤多药耐药,提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性已成为肿瘤研究领域的一大热点.本文就这肿瘤多药耐药机制及其逆转的研究现状做一综述.【期刊名称】《当代医学》【年(卷),期】2011(017)021【总页数】3页(P26-28)【关键词】肿瘤;多药耐药性【作者】巫蒙;王梅【作者单位】642357,四川省安岳县石羊镇中心卫生院外科;642357,四川省安岳县石羊镇中心卫生院外科【正文语种】中文肿瘤是机体遗传和环境致癌因素以协同序贯的方式使局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，包括多个癌基因的活化与抑癌基因的二次失活，是正常细胞不断增生转化所形成的新生物。
肿瘤的发生是一个长期多阶段多基因改变累积的过程，具有基因控制和多因素调节的复杂性[1]。
在肿瘤治疗中，手术治疗、放疗、化疗是最传统的3种治疗方案，其中化疗占据着不可替代的重要地位。
有些肿瘤在经历了最初有效化疗后，仍难免复发，这其中一个很重要的原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药性。
合理的联合化疗虽能最大限度发挥细胞毒作用，但都可因多药耐药(Multidrug Resistance,MDR)的出现而宣告失败。
MDR是指肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物后，产生对多种结构不同的、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。
MDR是目前肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要的细胞防御机制，涉及临床常用的多种抗肿瘤药物，是肿瘤成功化疗最严重的障碍之一，白血病、多发性骨髓瘤、食管癌、乳癌、小细胞肺癌、肝癌、结肠癌、肾癌、子宫癌、脑瘤、纤维肉瘤、神经母细胞瘤以及宫颈癌等面临严重的MDR问题。
非离子表面活性剂逆转肿瘤细胞多药耐药性的机制
ｓｆ ｃａｔ ＜ ．１ （ Ｔ ｅ ｔ ｅ ｏ －ｏ ｉ ｓｒ ｃａｔｃｎ ｉｈｂｔｅｐｅｓ ｎ ｏ －ＰＣ ｎｌｓ ｎ Ｔ ｅ ｕ ａｔ Ｏ ） ２ ｈ ｈ ｅ ｎｎ ｉｎ ｕｆ ｔｎ ａ ｎｉｉ ｘｒｓｉ ｆ Ｐ ｇ ，ｏ ｃ ｉ ｈ ｎ Ｏ ； ） ｒ ｃ ａ ｏ ｕｏ
பைடு நூலகம்
ｍｅ ｈ ｎｓ ｃ ａ ｍ Ｗ Ｕ Ｊａ － ｉ ＬＵ ｏ ｇ ｉ ｉｎ ｙ， Ｉ Ｄ ｎ ，ＴＡＮ Ｌａ ｇ ｔａ．Ｄ ｐ ｒ ｎ ｆ Ｉ Ｇ ｉｎ ，ｅ １ ｅ ａｔ ｔｏ ｍｍｕ ｏｈ ｒｐ ｆ Ｌ ｎ ａ ｃ ｒ ｍｅ ｎ ｔｅａ ｙ ｏ ｕ ｇ Ｃ ｎ ｅ
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用， 逆转机制与其抑制 Ｐ ｇ 蛋 白的表达有关 。 —ｐ
三种非离子表面活性剂具有逆转 Ａ ４／Ｄ 耐药性的作 ５９Ｄ Ｐ Ｐ ｇ －ｐ
【 关键词】 表面活性剂
【 中图分类号】 Ｒ ３ ． ７ ４２
肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展
综述肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展安徽省肿瘤医院桂留中化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。
根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primary drug resistance,PDR）和多药耐药（Multidrug resistance ,MDR）。
PDR只对诱导药物产生耐药而对其他药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药类；MDR 则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时，对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。
MDR的表现十分复杂，既可有原发性（天然性）耐药，也可有诱导性（获得性）耐药；还有典型性和非典型性耐药之分。
由于MDR给化疗带来了困难，近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。
本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。
1.MDR产生的机制1.1膜糖蛋白介导的机制1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调节细胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相对分子量为170kd，又称P-170。
[1]。
P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中，在人类正常组织中有不同程度的表达，其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表达较高，而在骨髓中表达较低。
P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子，其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用。
P-gp由mdr1基因编码产生。
人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带（7q21.1）。
1986年，Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后，转染细胞表现出完全的MDR表型，从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。
现已证明，许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表达有关。
P-gp随mdr1基因扩增而增加。
P-gp有多个药物结合位点，因而具有多种药物泵出功能，不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。
肝癌多药耐药中药逆转剂的研究进展
多药耐药性 相关蛋 白（ Ｐ 和肺 癌耐药 蛋 白（ Ｒ 等介导 ＭＲ ） Ｌ Ｐ） 的药物外排机制 ； 酶活性异常介导 的 Ｍ Ｒ； Ｎ Ｄ Ｄ Ａ修 复功能增 强， 凋亡抗性增加 ， 白激 酶 Ｃ活性增 高及 多药耐药 相关蛋 蛋 白的过度表达等多 种机 制。国 内外 的研 究表 明 ， 癌 ＭＤ 肝 Ｒ
・
９ ２பைடு நூலகம் ６
ＭＯ Ｅ Ｎ Ｏ Ｃ Ｌ Ｇ Ｍａ．０９，Ｏ ．７ Ｎ ．５ Ｄ Ｒ Ｎ Ｏ Ｏ Ｙ， ｙ２０ Ｖ Ｉ１ ， ０ ０
肝癌 多药耐 药 中药逆 转剂 的研 究 进展
蒋吉英 ， 丁 洁， 进 ， 李 于树娜， 魏德全 ， 王宝松
Ｔ ｅ ｐｏ ｒｓ ｆ ｈｎ ｓ ｅｂ ｌ ｏ ｏ ｎ ｎ ｒｖ ｒｉｇ ｍｕｔ ｒｇ ｒｓ ｔｎ ｅ ｏ ｅ ａｏ ｅ－ ｈ ｒｇ ｅ ｓｏ ｉｅ ｅ ｈ ｒａ ｍｐ ｕ ｄ ｉ ｅ ｅｓｎ ｌ ｕ ｅ ｉａ ｃ ｆ ｐ ｔｃ ｌ Ｃ ｃ ｉ ｄ ｓ ｈ
随着传染病 的逐渐被控制 ， 恶性肿瘤对人类 的威胁 日益 增大 ， 原发性 肝癌是 我 国最 常见 的恶性肿瘤 之一 ， 化疗 是肝 癌治疗 的一个重要手段 ， 尽管新的抗癌药物及化疗 方案不断 推出 ， 但疗效仍不尽 人意 ， 造成这 一现象 的主要 原 因是 肿瘤 细胞对化疗药物产生 了耐药性 。研究证 实 ， 多种 中药具有逆 转肿瘤耐药 的作用 ， 文就肝癌 的 中药逆 转剂 的研究 近况 ， 本
基互 补原 理 ， 计 能 特异 的与 相应 靶 基 因结 合 的 Ｒ Ａ 或 设 Ｎ Ｄ Ａ， Ｎ 影响靶基 因的转 录和翻译 ， 以达 到特异性抑 制靶基 因 表达的方法 ， 包括反义寡核苷酸技术 （ 又称反义 Ｄ Ａ技术 ） Ｎ 、 反义 Ｒ Ａ技术和核酶技术等 Ｎ ， 但是 ， 基因表达 的不 稳定 性限制了上述技术在逆转肿瘤多药耐 药方面 的应 用 。蛋 白 质水平逆转 ｍｄｌ Ｐ—ｇ ｒ／ Ｐ介 导的 Ｍ Ｒ的方法 主要 有钙 离子 Ｄ 通道阻滞剂、 钙调蛋 白抑制剂 、 免疫调 节剂环孢 菌素 Ａ以及
肿瘤细胞MDR1基因多药耐药的研究进展
|F效军药学学报2010年10月20_第26卷第5期P ha rm J C h i n P L A，V01．26，N O．5，O c t o b e r20。
2010·综述·肿瘤细胞MDRl基因多药耐药的研究进展许景峰[摘要] MDRl基因的过度表达是肿瘤细胞多药耐药的主要原因。
作为肿瘤细胞多药耐药性基因重要的表达产物，MDRI与细胞内药物浓度及耐药程度密切相关。
通过对多药耐药基因表达的检测及对耐药性逆转药物的研究，临床医师根据患者的基因型资料制定肿瘤化疗方案，选择合适的药物，达到减少耐药性，提高临床疗效的目的。
【关键词]MDRI基因；肿瘤细胞多药耐药；P-糖蛋白；基因表达【中图分类号] R979．1[文献标志码] A[文章编号] 1008-9926(2010)05-0453-03【DOI] 10．3969／j．issn．1008-9926．2010．05．029肿瘤细胞多药耐药性(m uh idr ug resistance，MDRl基因表达的P—gP主要与M DR有关，MDR2 MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。
根据药物基因表达的P—gp主要与物质转运有关，如药物的代的作用靶点，M D R大体可分为5类：由P一糖蛋白谢、消除和排泄。
但在生理状态下，MDRl在细胞中(permea bilit y glycoprotein，P—gP)、多药耐药性相关蛋也参与转运功能，其底物有类固醇、激素及胆红素白(multidrug r es is ta nc e related protein，MRP)、肺抗药等，并能防止毒素及外源性异物的入侵。
性相关蛋白(1u ng resistance related protein，LRP)、人类的M DR l基因位于第7号染色体长臂上，乳腺癌耐药蛋白(breast c a n c e r r esi st an ce protein，含有28个外显子，内含子与外显子交界符合经典的 BCRP)介导和由拓扑异构酶Ⅱ(topoisomerase II，A／G配对，全长为4．5 kb，编码1280个氨基酸，经糖Topo lI)的表达改变引起。
中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展
ｌ１ 卜 ｌ１ 【 １．
［５ １］于 明薇， 孙桂 芝， 祁鑫 ， 苏木 、苏木 ＋黄 芪对 荷瘤 小 鼠 ｃ Ｄ ’ 节 等． Ｄｃ 调
性 Ｔ 胞及 相关调 控分 子 的干预 作用 ［ ］ 中国 中医基 础医 学杂 志， ０ ０ 细 Ｊ． ２ １，
１ ５ ： ３ ４ ３ ６ ６（） ８ — ８ ．
据 美国癌症协会 统计， ０ 以上 的肿瘤患者死于不同程度 的 ９％
耐 药 。肿 瘤 细 胞 耐 药 可 分 为 原 药 耐 药 （Ｄ ） 多 药 耐药 （Ｄ ） ＰＲ和 Ｍ Ｒ
１ ２ 细胞 内多药耐药相 关酶表达异常 ．
在 Ｍ Ｒ细胞 的 胞质 、胞 核 中存 在一 些 与 Ｍ Ｒ 生有 关 的酶 ， Ｉ ） Ｉ产 ）
过 度 表达 ， 活性 药物 不 能逆 转 其 耐药 性 。 究发 现 ，ｏ ｏＩ 胃 膜 研 Ｔｐ 在 Ｉ
பைடு நூலகம்
１ １ 转运蛋 白介导药物外排 ．
药 物 在 细 胞 内 的 减 少 是 通 过 药 物 的细 胞 内流 减 少 或 外 排 增 多所 产 生 ， 胞 外 排 可 以通 过 细 胞 膜 上 转 运 蛋 白功 能 而 发 挥 细 作 用 ， Ｐ 糖 蛋 白 （— ｐ 、 多 药 耐 药 性 相 关 蛋 白 （Ｒ ） 肺 抗 如 一 Ｐｇ） ＭＰ及
转作用无关 ， 与心血管 系统毒性有关 ， 者严重妨碍其 临 而 后 床应用 。因此， 研究 Ｍ Ｒ的产生机制、寻找有效低 毒的逆转剂 Ｄ 及 其逆 转措施在 肿瘤 的治疗上 显得 尤为重要 。 中医药有疗效高、靶点多 、不 良反应少等特点， 逆转耐 在 药的同时有 杀伤肿瘤细胞 、 调节和提高机 体免疫功能等多重功
（ 收稿 日期 ： ２ １ Ｏ— ７ 编 辑 ： 梅 智 胜） ０卜 ５２，
大肠癌多药耐药机制及中药逆转的研究进展
似 ， Ｋｃａ在 耐 药 细 胞 Ｌ Ｖｏ Ｄ 和 Ｌ Ｖ ／ ７的 水 平 高 于 Ｐ — ｏ ／Ｘ ｏ ｏｃ 亲 本 细 胞 Ｌ ＶｏＣ ， Ｐ Ｃ ￡ 两 株 耐 药 细 胞 系 中 的 水 平 ｏ ／ ５ 而 Ｋ 一在 显 著 降 低 ， 别 是 Ｌ Ｖ ／ ７细 胞 。 特 ｏ ｏＣ １４ 大 肠 癌 ＭＤＲ 与谷 胱 甘 肽一 转 移 酶 ． Ｓ 谷 胱 甘 肽 一 转 移 酶 （ ｌｔｔｉｎ － ａ ｓｅａｅ ， Ｔ） Ｓ Ｇ ｕａｈ ｅＳｔ ｎ ｆｒｓｓＧｓ 是 ｏ ｒ
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１６ ２ ・
实 用 临床 医 学 ２ ０ ０ ８年 第 ９卷 第 ３期
Ｐ ａ ｔ ａ Ｃ ｉｉａ ｄｃｎ ， ０ ８ Ｖ ｌ ， ｏ ｒ ｃｉ ｌ ｌ ｃ ｌ ｃ ｎ Ｍｅ ｉ ｅ ２ ０ ， ｏ ９ Ｎ ３ ｉ
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
大 肠 癌 多药 耐药 机 制及 中药 逆转 的研 究进 展
Ｐ Ｃ ａ ８ ￡ 在 ３株 细 胞 中均 可 测 到 ， 中 Ｐ Ｃ ８ 水 平 相 Ｋ —、 、、 其 Ｋ 一、
１ 大肠 癌 多药 耐药 的机 制
１ １ 大肠 癌 ＭＤ 与 ＭＲ ／ — Ｐ ． Ｒ Ｄ１ ｐ ｇ 人 类 几 乎所 有 肿 瘤 细 胞 中 均 可 检 测 到 ＭＤ 基 因 ， Ｒ１ 在
一
及 频率 最 高 肿 瘤 之 一 。 肿 瘤 细 胞 膜 上 的 Ｐｇ －Ｐ过 度 表 达 ， 化
近 年 来 ， 国 大 肠 癌 发 病 率 呈 上 升 趋 势 ， 死 率 也 不 断 我 病 上 升 ， 经 位 居 恶 性 肿 瘤 死 亡 率 的 第 ４ ５位 ｌ 。 治 疗 目前 已 ～ ＿ ｌ ｊ 仍 以手 术 为 主 。对 于 手 术 后 及 失 去 手 术 机 会 或 转 移 性 大 肠
中瘤多药耐药性中医药研究进展
ｆ１ 徐 珊 ， 吕 芬． 瘤 多药 耐 药性 发 生机 制 及 中 药逆 转 作 用 的研 究 ２ 徐 肿 进 展 ． 国肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 ，０ ６ １ （ ）４ ４ 中 ２ ０ ，３ ６ ：０
［】 邓 皖 利 ， 建 华 ， ３ 许 范忠 泽 ． 中药 方 逆 转 肿 瘤 多 药耐 药的 研 究进 展 ，
上 海 中 医 药大 学 学报 ，０ ２ １ ：３ ２ ０ （ ）７ 『］ 巫 蒙 ，王 梅 ．肿 瘤 多 药 耐 药 性 产 生 机 制 及 其 逆 转 的 研 究 现 状 ． ４ 当代 医 学 ，０ １ ２ （７ ：２ ２ １ ，１ １ ） １ 【］ 刘叙 仪 ， 松 娘 ， 敬 贤 ， ． ５ 孟 杨 等 中药 Ｒ３ 补 骨 脂 抽 提 剂 ） 耐 阿 霉 （ 对 素 人 乳 腺 癌 细 胞 ＭＣ ７ ｄ Ｆ ａ ｒ多 药 耐 药 的 逆 转 ．中 国 肿 瘤 临床 ，
Ｒ ２能 明 显 抑 制 阿 霉 素 （ ｄｉｍ ｃ ， Ｄ 对 细 胞 Ｐ ｇ ｈ ａ ｒ ｙ ｉ Ａ Ｍ） ａ ｎ — Ｐ水
因 ， 据 耐 药 不 同 可 分 为 原 药 耐 药 （ｆ ￣ ｄｕ ｅｉａ ｃ ， 根 ｐ ｍａ ｉ ｒｇ ｒｓ ｔ ｅ ｓｎ Ｐ Ｒ） 和 多 药 耐 药 （ ｕ ｉｒｇ ｒｓ ｔｎｅ Ｍ Ｒ） Ｄ ｍ ｈｄｕ ｅｉａｃ ， Ｄ 。原 药 耐 药 ｓ
１ 中药 单体 研 究
量 依 赖 性 。 ｆｒ Ｅ ｅｔ 析 了 中药抗 肿瘤 药 的交 叉 抗药 性 ， ｈ等【分 ０ １ 结 果 发 现 中药 单 体 三 尖 杉 碱 、 连 素 、 三 尖 杉 酯 碱 等 仅 有 较 黄 高 低 的耐药性 ， 山楂 酸无 明 显 的耐 药 现 象 ． 而斑 蝥 索 、 柰 酚 、 山 青 蒿酯 能提 高 药 物 的 敏感 度 。三 氧 化 二 砷 （ ｓ 俗 称 砒 霜 ， Ａ２ ） ０
肿瘤多药耐药机制及逆转药物的研究进展
肿瘤多药耐药机制及逆转药物的研究进展吴亚琼;方伟蓉;李运曼【期刊名称】《药学与临床研究》【年(卷),期】2016(000)001【摘要】导致肿瘤多药耐药的机制很复杂，主要涉及有：ATP结合盒型转运蛋白超家族、DNA甲基化、细胞凋亡、拓扑异构酶Ⅱ、谷胱甘肽解毒系统及相关多药耐药信号通路等，这些机制单独或共同存在而导致耐药。
逆转肿瘤多药耐药的方法主要有：化疗增敏剂、中药逆转剂和基因工程技术逆转耐药等。
本文就肿瘤多药耐药机制的研究进展及逆转耐药的方法作一综述。
%The mechanism of multidrug resistance typically derives from several complex mechanisms involving ATP-binding cassette transporters, DNA methylation, apoptosis, topoisomerase II and/or glutathione. There are several novel approches reversing cancer multidrug resistance including Chemosensitizers, trandi-tional Chinese medicine reversal agents and genetic engineering technology. Herein we reviewed major mechanisms resulting in multidrug resistance and several drugs reversing multidrug resistance.【总页数】5页(P43-47)【作者】吴亚琼;方伟蓉;李运曼【作者单位】中国药科大学基础医学与临床药学学院天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009;中国药科大学基础医学与临床药学学院天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009;中国药科大学基础医学与临床药学学院天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展 [J], 肖海娟;许建华;孙珏;陆海;范忠泽2.中药逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展 [J], 郭彬;陈玉龙3.肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展 [J], 浦龙健4.姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展 [J], 杨春梅5.肿瘤多药耐药机制及化学逆转剂研究进展 [J], 郭牡丹;胥秀英;徐豆豆;刘晶晶;AndreaseMelzer;郑一敏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肿瘤细胞多药耐药化学逆转剂研究进展
MRP 是谷 胱甘肽 - S- 共轭物转运 泵, 转运共轭 的阴离子, 如 半胱氨酰 LTC4、谷胱甘肽 - S- 共轭物、黄曲霉素 B1 、葡萄糖醛 酸共轭物、锑和砷的氧化阴离子等。与 p- g p 不同, 它不能直接转 运其介导耐药的未修饰的药物, 而需要谷胱甘肽的参与。近年来 研究发现喹啉类、抗激素类( 如抗孕激素 RU4 86 ) 、非甾体抗炎药 ( NASI D) 、SN- 3 8[ 3] 、GST 耗竭 剂都能 逆转 MRP 介导 的 MDR[ 4] 。 4 针对肺耐药蛋白的逆转剂
断耐药途径, 如反义核酸、核酶及小 RNA等; 细胞因子拮抗耐药过程; 物理逆转措施如微波、超声波等等。利用化学逆转剂对肿瘤细
胞的 耐 药 的 分析 。
【关键词】化学逆转剂 逆转机制
【中 图分类号】R7 3
【文献标识 码】A
【文章编号】1 6 74 - 0 7 4 2 ( 20 0 8 ) 0 8 ( a) - 0 1 3 0 - 02
天然药物逆转肿瘤多药耐药的研究近展
用底 物 多柔 比星 （ ０ ） Ｔ （Ｏｇ １的胎 牛 血 清 中培 养 Ｄ ｘ 与 Ｐ４ｐ／ ） ｍ
７ ｈ 以 ＭＩ ２， Ｔ法检测 细胞 活力。结果显示 ， ｏ Ｄ Ｘ与 ｒ Ｉ ’ Ｐ联用 对
降， 严重影响了化疗 的效果 。ＭＤ Ｒ是指肿瘤细胞对一种抗肿 瘤药物产生抗药性 的同时， 对其它结构和作用机理不 同的抗 肿瘤药物也产 生交 叉抗药性 ， 其发 病机制 复杂 ， 多药耐 药基
顺 ｔ Ｉ ， Ｒ）的产生导致肿瘤细胞对化疗 药物敏感性下 ｇ Ｉ ｅＭＤ ａｃ
＃ ｈｅ Ｅ Ｃ）表没食 子儿茶素 （ ｐｇｌ ｃｔ ｈｎ Ｅ Ｃ 和表没 ｔ，Ｃ 、 Ｅ ｉ ｌ ａｅ ｉ， Ｇ ） ａｏ ｃ 食子儿茶 素没食子 酸１ （ ｐｇｌ ｃｔ ｈｎ ｓｌ ｔＥ Ｃ ／ Ｍｅ ］ Ｅ ｉ ｌ ａｅ ｉ ￣ ， Ｇ Ｇ） 。 ｉ ￣ ａｏ ｃ ｈ ￣ 啕等将耐药的人 口腔表皮癌 细胞 株 Ｋ — 一 在含有 Ｐ ｇ ＢＡ １ －ｐ作
可分别达 到 ４ ． １１ ％和 ３ ．％。 ８Ｏ 表明 ｒ Ｉ ’ Ｐ在体 内亦能逆转 ＭＤ Ｒ， 其机理可能是通过减弱 ｍ ｒ１ 因表达 ， ｄ－ 基 － 抑制 Ｐ ｇ Ｔ － ｐ Ａ Ｐ酶
达是产生 Ｍ Ｒ最 主要 的原 因之一【 ， Ｄ ｌ 被称 为经典耐药 。 －ｐ Ｉ Ｐｇ 是一种分 子量 为 １０ ｕ 依 赖 Ａ Ｐ的膜转运 蛋 白， ７ｋ ， Ｔ 起药 物外
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一
１２ 一 ０
重庆医科大学学报 ２ ０ ０ ７年 第 ３ 卷第 １期 （ｏ ｍａ ｆ ｏ ｇ ｉｇＭｅ ｉ ｌ ｎ ｅｓ ｙ２ ０ ・ ｏ・２Ｎ ・） ２ Ｊ ｕ ｌ ｎ ｑｎ ｄｃ ｉ ｒｉ ０ ７ Ｖ ｌ ｏ１ ｏ Ｃｈ ａＵ ｖ ｔ ３
载药微泡逆转恶性肿瘤多药耐药的研究进展
效作用 ； 可通过控制超声 强度 及时 间来控制 药物 的释放 ， 达
像及彩色多普勒 血流信号 ， 提高病灶及多普勒 血流信号检 出 率， 目前 已被广泛用于疾病的影像学诊 断与鉴别 诊断 。
在声场中 ， 泡会 随声 压 的变 化不 断地 被 动压 缩 或膨 微 胀， 当声强达到一定 阈值时 ， 会导 致微泡 瞬 间破 裂而产 生 瞬 态“ 空化 效 应 ” 。空 化 效 应 瞬 间 产 生 的 “ 克 波 ”（ｈ ｃ— 休 ｓｏｋ ｗ ｖ） “ ａｅ 、 微声流” “ 及 射流 ” 等会使 直径 ＜７ ｍ 的毛细 血管 破裂 ， 内皮细胞间隙加 大 ， 近组织 细胞 膜上 出现可逆 性微 邻 孔， 细胞膜通透性增高 ， 细胞对大分子物质短暂开放 即“ 声孔 效应” 。微 泡作为载体 负载基 因或药物 到达靶 器官后 ， 』 应 用超声辐照在特定 时间和特定空间 （ 聚焦 区） 靶向破坏微 泡 ， 定点释放 出基 因或药物 ， 并促 其通过微 孔进入肿瘤 细胞和血 管外间质内 ， 实现靶向基因转染或药物 释放的 目的 。超声
２１ ０ ０年 ３月 第 ７卷 第 ３期 Ｃ ｉ Ｍｅ ｌａｏｎ Ｅｅｔ ｎ ｄｔｎ ， ｃ ｈｎＪ ｄＵｔ ｓｕ ｄ（ ｌ ｒ ｉ Ｅ ｉｏ ） Ｍ ｒ ｒ ｃｏ ｃ ｉ
：
１ ： ２
．
综 述 ．
载 药微 泡逆 转 恶性肿瘤 多 药耐 药 的研 究进 展
陈镜 宇 全学模 王佚
声微泡作为一种新型的药物或基 因载体 ， 可协 助药物发挥 逆
转肿瘤多药耐药的作 用 ， 降低用药剂量 ， 减轻毒 副作 用 ， 提 并
高病灶局部药物浓度以增 强治疗效果 。
一
、
微 泡 造 影 剂 的相 关 研 究
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ａ ｄ Ｓ ｏ ｔ ．ｎ ａ ｄｔｏ ． ｎ Ｏ ｆ ｒｈ Ｉ ｄ ｉ ｎ ＤＮＡ ｔ ｙａｉ ｎｉ ｌｏａｆｃｏ ｖ ｌｅ ｅＭ ＤＲ ｆｃ ｎ ｅ ｅｌ． ｎ ｔｉ ｅ ｉｗ，ｈ ｕ ｅ ｔ ｉ ｍｅｈ ｌｔｏ Ｓａｓ ａ ｔｒｉ ｏｖ ｄ ｉ ｔ ｎ ｎ ｈ ｏ ａ ｃ ｒｃ ｌ Ｉ ｈ ｓｒｖ ｅ ｔ ｅｃ ｒ ｎ ｓ ｒ ｓ ａｃ ｒ ｇ ｅ ｓｏ ｅｍｅ ｈ ｎｓ ｏ ａ ｃ ｒｃ ｌＭ ＤＲ ｎ ｏ ｅｐ ｎ ｉｇＭ ＤＲ ｅ ｅ ｓ ｌ ｇ ｎｓｗｅｅｄ ｓ ｒ ｅ ． ｅ ｅ ｒｈｐ ｏ ｒ ｓ ｎ ｔ ｃ ａ ｉｍ ｆｃ ｎ ｅ ｅｌ ｈ ａ ｄｃ ｒ ｓ ｏ ｄｎ ｒｖ ｒａ ｅ ｔ ａ ｒ ｅ ｃ ｂ ｄ ｉ
ｔ ａ ｈ ｕｔ ｒ ｇｒ ｓｓａ ｃ ｅ ｅｍｄ ｌａ ｄｍｕ ｔ ｒ ｇｒ ｓｓａ ｃ —ｓ ｏ ｉｔｄｐ ｏ ｅｎｇ ｎ ｐ ｓ ｏ ｄｉ ｃｅ ｓｄ ｅ ｐ ｅ ｓｏ ｈ ｔ ｅｍ ｌｄ ｕ ｅ ｉｔｎ ｅｇ ｎ ｒ ｎ ｌｉ ｕ ｅ ｉｔｎ ｅａ ｓ ｃａｅ ｒ ｔｉ ｅ ｅｍｒ ｈ ｗｅ ｎ ｒａ ｅ ｘ ｒ ｓｉ ｎ ｔ ｉ ｄ
Ｇｒ ｕ ｒ ｏ ａｉｎ， ｅ ｇ ｕ ６ ０ ， ｉａ ｏ ｐＣｏｐ ｒｔｏ Ｃｈ ｎ ｄ ５１ Ｃｈ ｎ ） １ ０
Ａｂ ｔａｔ Ｍ ｕｔ ｌ ｒ ｇｒｓ ｔ ｃ ＭＤＲ） ｆ ａ ｃ ｒ ｅｌ ｉ ｏ ｅｏ ｅｍａｎｆｃｏｓ ｅｕｔ ｇｉ ｅ ｔ ｎ ｉ ｕｔ ｓ ｓｒ ｃ： ｌｐｅｄｕ ｉａ ｅ（ ｉ ｅ ｓｎ ｏ ｎ ｅ ｌ ｎ ｆｈ ｉ ａｔｒ ｒｓｌｎ ｔ ａ ｃ ｃ ｓＳ ｔ ｉ ｎ ｒ ｍｅ ｔ 币ｃ ｌｅ ｄ ｉ
Ｋｅ ｒ ｓ ｔ ｍｏ ： ＤＲ； ＤＲ ｖ ｒ ａ ｇ ｎ ｓ ｙ ｗｏ ｄ ： ｕ ｒＭ Ｍ ｒ ｅｓｌ ｅ ｔ ｅ ａ
１多药耐药性产生的机制
织 中均 有表 达 ， 中在 肾上 腺 、 胎盘 等组 织中高度表 其 肾、
达 ； 肝、 在 大肠 等组 织中中度表 达 。 这些定位表 明Ｐｇ 主 －Ｐ １ ． ． Ｐ糖蛋 白介导的多药耐药性 １ 排 故推 测 Ｐｇ可 ．ｐ Ｐ糖蛋 白是Ｊｌ ｎ 等 １７年首先 在耐药 的中国仓鼠 要 位于 一 些具 有分泌 、 泄功能 的细 胞 ， ． ｕｉ ｏ ９６ ａ 卵巢细 胞 中发现 的一种 高分 子质量 细胞 膜糖 蛋白， 其表 能具有避免机体遭受环境中 及体内代谢过程中所产生的 达水平和细 胞膜 的通透 性 、 细胞 内药物 浓度以 及细 胞耐 有毒物 质攻 击的作用 ， 并在 中枢神 经系统 发挥 对 拥 有细 药程 度有 关， 故命名 为Ｐ糖 蛋 白（ －Ｐ， － Ｐ ｇ ） 因其相 对分子 质 胞毒性 的化合物 的消除作用 ［ ５ 】 。
象 ，是肿瘤难 治疗 、易复发的主要原因之一 ，故 多药耐 药机制便成为 当前肿瘤化疗 的研 究热点 。许 多肿瘤的耐药 细胞 中 存在着 多药耐药基 因（ ｒ１￣ 多药耐药相关蛋 白基因（ ｐ 的高表达 ，而这些基 因的表达又受到某些基 因及 蛋白的调节 ， ｍｄ－）Ｄ ｍｒ） ￣ Ｐ ３ －Ｐ 。另外 ，ＤＮＡ甲基化也与肿瘤 的多药耐药性有关 。本文就近几年来 有关肿瘤细胞 多药耐 药机制的研究进 ｎ ５ 、ｐｇ 等 展以及针对这些耐药性研发的不同逆转方法进 行综述 。 关键词 ：肿瘤 ；多药耐药性 ；逆转剂 中图分类号 ：Ｒ ７ ． ４ ９ ９１ 文献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１ ０ —７ １ ０ ８０ —０ ７０ ０ １８ ５（ ０ ）１０ ０ —５ ２
ＬＩ ＡＯ ｈ ｏ ｌ ｎ Ｗ ＡＮＧ ｎ Ｓ ａ —ａ ， Ｐｉ ｇ
（ ｅ ｔｒ ｏ ａｅ ｖ ｌａｉｎｏ Ｄｒｇ， ｉｈ ａ ｄ ｓｒ ｌｎｔｕｅｏ Ａｎｉｉｔ ｓＣ ｉａＮａｉｎ ｌ ｈｒ ｃ ｕｉａ Ｃ ｎｅ ｒ ｆｔ Ｅ ａｕ ｔ ｆ ｕ ｓ Ｓｃ ｕ ｎＩ ｕ ｔａ ｓｔｔ ｆ ｔ ｏｉ ， ｈｎ ｔ ａ Ｐ ａｍａ ｅｔ ｌ ｆ Ｓ ｙ ｏ ｎ ｉ Ｉ ｉ ｂ ｃ ｏ ｃ
Ｒｅ ｅ ｒ ｈ Ｐｒ ｇ ｅ ｓｏ ｕ ｔｄ ｕ ｓｓ ａ ｃ ｅ ｈ ｎ ｓ ｏ ｎ ｅ ｓ ａ ｃ ｏ ｒ ｓ ｎ Ｍ ｌｉ ｒ ｇＲｅ ｉｔ ｎ ｅＭ ｃ ａ ｉｍ ｆ Ｃａ ｃ ｒ Ｃｅ ｌ ａ ｄ Ｉ ｓＲｅ ｅ ｓ ｌ ｅ ｔ ｌ ｎ ｔ ｖ ｒ ａ ｓ Ａｇ ｎ ｓ
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Hale Waihona Puke 国外医药抗 生素 分册２ ０ 年第２ 卷 第１ ０８ ９ 期
肿瘤 的 多药耐药机 制及逆转剂 的研究进展
廖 绍兰 ，王平
（ 中国医药集 团四川抗菌 素工 业研 究所 安全 性评价 中心 ，成都 ６０５ ） １０ １
摘 要 ：肿瘤 多药耐 药性 （ ｌｄｕ ｅｉａ ｃ ，ＭＤＲ 指癌细胞对于许 多结构不相关的化疗 药物 表现 出的交叉抵抗现 Ｍｕｔ ｒｇＲ ｓ ｔ ｅ ｉ ｓｎ ）
ｉ ｒ ｇ ｒ ｓｓ ｎ ｅ ｃ ｎ ｅ ｅ ｌ ， ｎ ｔｔ ｅ ｓ ｍｅ ｔｍｅ ｔ ｅ ｒ ｅ ｕ ａ ｅ ｙ ｓ ｍ ｅ ｇ ｎ ｓ ａ ｄ ｐ ｏ ｅ ｎ ， ｕ ｈ ａ ５ ， ｇ ｎ ｄ ｕ ｅ ｉ ａ ｔ ｃ ａ ｃ ｒｃ ｌ ａ ｄ ａ ｈ ａ ｉ ｈ ｙ ｗｅ ｅ ｒ ｇ ｌｔ ｄ ｂ ｏ ｅ ｅ ｎ ｒ ｔ ｉ ｓ ｓ ｃ ｓ Ｐ ３ Ｐ— ｐ ｓ