NMDA受体的生理功能及研究进展综述

NMDA受体的生理功能及研究进展综述

NMDA受体的生理功能及研究进展

摘要N-甲基-D-天氡氨酸（NMDA）受体是一类离子型谷氨酸受体的一种亚型，是由多亚基构成的异聚体，主要分布在中枢系统中。近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性，参与神经系统的多种重要生理功能。NMDA受体的异常会导致一些认知功能的缺失，这为治疗性药物开发提供了靶点。

关键词NMDA受体受体学习记忆功能

现代神经科学的研究资料已经证明，谷氨酸(L-glutamicacid，GLU)是中枢神经系统（central nervous system，CNS）中介导快速兴奋性突触反应的重要神经递质。在大脑中分布最广，CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors，iGluRs）及代谢型谷氨酸受体。离子型受体由NMDA受体与非NMDA受体组成。

NMDA受体是一种分布在突触后膜上的离子通道蛋白，该受体是一种异聚体，由亚基NR1、NR2、NR3组成，每个受体至少由2～3个NR1亚基和2～3个NR2亚基组成。其中NR1亚基有8种剪接变体，NR2亚基分为NR2A、NR2B、NR2C、NR2D4个亚型，NR3有NR3A亚型等。NR1是NMDA受体的基本单位，NR2辅助NMDA受体形成多元化结构，NMDA受体依赖NR2亚单位不同亚型表达不同的受体功能[1]。

NMDA受体是一种具有许多不同变构调控位点并对Ca2+高度通透的配体门控离子通道，NMDA受体显示有许多与其他配体门控离子通道不同的特性：受体控制单价离子和对钙有高度渗透性的阳离子通道；同时结合谷氨酸和甘氨酸需要辅激动剂以刺激NMDA受体；在静息膜电位，NMDA通道被细胞外镁所阻断，而只有同时去极化和结合激动剂下开放。当谷氨酸等神经递质使受体激活，其受体蛋白构象改变，离子通道开放，阳离子如K+、Na+、Ca2+可进出细胞，使细胞膜去极化和神经元兴奋。NMDA受体可调节神经元的存活，树突、轴

突结构发育及突触可塑性，可影响神经元回路的形成及学习、记忆过程。

一、NMDA受体在学习、记忆中的作用

学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性，单突触传入通路上给予短串强直刺激，使突触后细胞兴奋，突触后电位出现长达数天乃至数周的振幅增大，这

种现象称之为LTP，NMDA受体在LTP的形成过程起重要的调控作用[2]。

1、NMDA受体促进学习记忆

当递质与NMDA受体结合后，通道打开，Ca2+内流，胞内Ca2+浓度升高，继而触发一系列生化反应：以G蛋白为中介，活化磷酸脂酶C，催化磷脂酰肌醇水解为三磷酸肌醇（IP3）和二乙酰甘油（DAG）；以IP3和DAG作为第二信使，引起细胞内继发效应，IP3刺激内质网释放出Ca2+，从而使Ca2+水平进一步升高；DAG则在Ca2+的存在下，激活蛋白激酶C（PKC），PKC不仅可以加强Ca2+依赖性谷氨酸的释放，提高突触后膜对递质的敏感性，而且能增强Ca2+通过电压依赖性通道进一步内流入细胞；PKC使蛋白质磷酸化，并修饰核转录因子，转录因子的修饰促使早期诱导基因的表达，进而影响核内相关靶基因的启动和转录，导致突触后神经元产生LTP生理效应，促进学习与记忆。

2、NMDA受体抑制学习记忆

NMDA受体另一方面也引起学习记忆障碍。主要机制是NMDA 受体介导的兴奋毒性作用，兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸，当两者比例失衡，兴奋性氨基酸增高时，导致神经元损伤以及神经功能损害，其机理主要有二种：由NMDA受体过度兴奋介导的神经细胞迟发性损伤，可推迟数日发生，主要与Ca2+超载有关，这种迟发性损伤是Glu 兴奋性毒性损伤的主要途径，与海马区细胞迟发性神经元坏死密切相关；Glu超常释放造成海马区内病理性的LTP并造成了以后的信息传递障碍形成学习记忆障碍。细胞周围Glu的积聚促进NMDA受体通道开放，导致大量Ca2+内流，Ca2+超载导致神经元坏死。

二、NMDA受体与癫痫

癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起的痫性发作为特征。癫痫的发生和脑内兴奋性、抑制性神经递质失衡有关。癫痫的主要机制为脑内兴奋性氨基酸活性升高。在癫痫发作中，NMDA受体含量增多，表达升高，且其各个亚型之间相互作用，构形发生变化，使突触后膜支架蛋白磷酸化，发生级联发应，使NMDA受体配体离子通道持续开放，神经元持续放电，并向周围神经元放散扩布。长期癫痫反复发作，导致苔藓纤维发芽，神经元缺失等形态学和电生理改变[3]。

在很多研究中，外源性的NMDA注入动物模型的脑内可诱发癫痫，免疫组

化显示NMDA受体增加，膜片钳技术测试癫痫发挥作用后NMDA介导的突触后膜的电流增加。在另外一些研究中发现NMDA 受体在癫痫发生后亚基发生改变。

因此，使用NMDA受体拮抗剂可以改善癫痫病人的症状。目前研究表明NR2B亚型拮抗剂具有不良反应少和耐受性好等优点。在病理状态下，胞外多胺浓度增加会增强NR2B亚型的活动，相比生理状态下NR2B亚型拮抗剂对受体的影响较大。还有研究表明NR2B亚型拮抗剂与NMDA受体某一特殊亚型呈化学计量性优先结合。在人脑皮质发育不良患者中NR2B的特异性表达，可作为诊断和治疗癫痫发放的指标，对皮质发育不良导致的药物难治性癫痫患者，NR2B 选择性抑制剂可作为首选。

三、NMDA受体在麻醉镇痛中的作用

疼痛的产生是因为阈上伤害性刺激导致传导A纤维和慢传导C纤维的激活，该伤害性信号被传至脊髓后角并转换至次级神经元，再通过前侧束到达丘脑上结构(丘脑边缘系统大脑皮质)。脊髓水平伤害性信号传入导致兴奋性神经递质(包括谷氨酸等)的释放，神经递质与后角细胞的受体相结合，致细胞钙升高，从而激活细胞中快速早期基因(如Cofrs基因等)表达，进而蛋白质合成增加(如受体蛋白增加)，神经化学敏感性提高(即中枢致敏)，强烈、持续的疼痛刺激还可激活NMDA受