20种肾损伤标志物大盘点(2020)

20种肾损伤标志物大盘点（2020）

编者按：早期诊断并积极干预是改善肾损伤预后的关键，因此临床上需要能够更早发现肾功能损害和更早诊断的生物学指标，同时需要其敏感度和特异度均较高，近年来许多更敏感更早期的生物标志物被开发出来，下面为大家概要介绍。

血清肌酐(serum creatinine，Scr)

肌酐来源于自身骨骼肌和饮食中的肉类，正常情况下，肌酐经肾小球滤过随尿液排出。以对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）为例，常用诊断指标为Scr，但是，Scr水平受年龄、性别、种族、代谢、蛋白质摄入量及药物作用等诸多因素的影响，如H2阻断剂西咪替丁片、抗心律失常药决奈达隆、抗生素甲氧苄啶、HIV感染治疗药物可比司他等，其误差率可高达50%，Scr明显升高往往发生在对比剂使用48h后，不仅造成CIN诊断准确率低，也使得诊断滞后，意味着正在或已经发生CIN的患者失去了预防和减轻肾损伤的最佳时机，直接导致CIN病死率上升。

周期阻滞生物标志物（TIMP-2和IGFBP-7）

胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP7）和金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitor of metal loproteinase 2，TIMP-2）的组合似乎是目前一个有前途的同时具有临床和科研潜力的生物标志物，都是G1细胞周期阻滞蛋白，在缺血性和炎性刺激后，在受损肾小管细胞中合成和分泌，通过结合内皮细胞表面的α3β1 整联蛋白，肾小管上皮细胞进入G1细胞周期阻滞，避免带有受损脱氧核糖核酸（DNA）的细胞分裂，阻断内皮细胞增殖及血管生成，维持这种状态直到DNA完全修复。TIMP-2和IGFBP7都在AKI早期表达，标志着肾小管上皮细胞损伤。有研究称IGFBP7可用于预测肾功能恢复、AKI 评估、肾脏替代疗效观察，两种标志物都已在验证试验中进行了评估，TIMP-2×IGFBP7＞0.3对AKI的发展具有高灵敏度和特异性。

成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growthfactor 23，FGF23）

FGF23是一种调节磷和维生素D代谢的骨源性激素，在慢性肾脏病（CKD）早期参与血磷代谢调节，在正常人群，FGF23水平随磷摄入量增加而升高且在小范围内波动。FGF23的升高发生在肾病早期，与α-klotho 和骨化三醇水平降低平行，并先于PTH 以及血浆磷酸盐的升高，有学者发现AKI后，先于NGAL和肌酐，血FGF23迅速升高，且血FGF23高水平提示AKI不良预后。

另有大量临床数据显示，FGF-23浓度随CKD病情进展逐渐升高，目前认为，FGF-23是最早出现的CKD-MBD检测指标。透析患者中FGF23水平可以达到正常值的1000倍以上，血FGF23升高是透析患者死亡的独立危险因素。但是，截至目前，FGF23核心调控机制尚未完全阐明，炎症性肠病、类风湿性关节炎、非肾性贫血或心功能不全以及促炎性细胞因子、铁和促红细胞生成素等因素也会造成FGF23水平升高。

白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）

由肾小管上皮细胞和巨噬细胞产生的促炎性细胞因子，当肾小管受到缺血再灌注等严重损伤时，活性IL-18由肾小管细胞释放进入血液和尿液，介导肾实质中性粒细胞浸润，促使AKI 进一步恶化，可以用于急性肾损伤的检测。Ling等分别对心脏手术后、肾脏移植术后、急性肾损伤以及急危重症患者进行研究，发现IL-18水平均明显升高，并且比Scr水平升高提早24-48h，提示IL-18具有诊断急性肾损伤的特异度和敏感度。

此外，急性肾小管坏死和肾移植后肾功能延迟恢复患者尿IL-18明显升高，但IL-18水平受脓毒血症、关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、肝炎和多发性硬化等影响。

肾损伤分子-1（KIM-1）

作为1型跨膜蛋白，正常情况下KIM-1在肾组织的表达量很少，几乎不能被检测出，但在肾脏局部缺血或毒性损伤后，KIM-1在去分化近端小管细胞中表达上调，可能在上皮损伤修复的去分化过程中发挥作用，也可特异性识别凋亡肾小管上皮细胞上的磷脂酰丝氨酸抗原，进而吞噬小管腔中的凋亡和坏死物质。其在尿液中极其稳定，且浓度水平与肾损伤程度一致，研究表明，尿KIM-1可以用来鉴别急性缺血性肾损伤和慢性肾功能不全，是一种特异度和敏感度都较高的早期急性肾小管损伤的生物学标志物，KIM-1可在Scr未升高前早前诊断术后患者AKI的发生。但是，目前KIM-1在肾损伤进程中的作用及机制仍未完全清楚，其在尿中上升缓慢，常滞后于肾损伤，并且可受持续性蛋白尿影响，致使其诊断肾损伤的特异性降低。

血浆胱抑素C（cystatin C，CysC）

对人肾脏免疫组化和Northern印迹研究发现，CysC在经过肾小球滤膜后，正常情况下，由近曲小管细胞降解。Scr作为肾小球滤过率（GFR）的标志物受运动、肾小管分泌、肌酐重吸收、饮食等多种因素影响，由于这些显著的缺陷，研究者已开始寻找GFR更好的指示剂，发现，血清/血浆CysC可作为GFR标志物。一部分研究显示，CysC比Scr更能反映GFR的情况，尤其在GFR轻度到中度降低的病人中，另一部分研究显示两项参数指标作为GFR的标记物，意义相当。并且几乎所有的研究者都强调血清CysC与Scr相比，不受性别和肌肉组织的影响。

CysC在肾移植术后诊断急性排斥反应时明显优于Scr，即CysC比Scr提前(2.7±1.8)d升高；对于肾移植术后感染问题，CysC在肾移植术后诊断感染时虽然升高幅度与Scr无明显差异，但比Scr早(4.4±1.5)d出现变化，有利于早期发现。已有研究证实急性肾损伤中CysC水平增加可能比SCr提前1～2d。研究还发现血清CysC水平比其它低分子蛋白水平（β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白等）更能反映GFR的情况。

但是，血浆CysC水平可能受甲状腺功能紊乱、吸烟、炎症、癌症和糖皮质激素等因素影响。此外，当蛋白尿存在时可能竞争性抑制CysC重吸收，增加排尿，因此，对于蛋白尿患者，尿CysC诊断不可靠。

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）

作为一大热点研究对象，NGAL具有阻止羟基自由基和超氧物的形成、抗凋亡、促进肾小管