关于儿童非酒精性脂肪肝与脂肪细胞因子

关于儿童非酒精性脂肪肝与脂肪细胞

因子

【关键词】儿童非酒精性脂肪肝脂肪细胞因子

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史，肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积的慢性肝脏疾病，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝纤维化或肝硬化三种类型[1]。随着人们生活水平提高，生活方式和饮食结构发生变化，体力活动减少，NAFLD发病率呈不断增高趋势，且发病年龄趋向年轻化。自1983年首次报道儿童NAFLD后，出现大量的病例及其临床特征的报道，年龄最小的仅2.5岁。国外研究显示，在儿童人群中NAFLD的患病率为2.6 %～9.6 %，该差异与诊断标准和诊断方法的不同有关[2]。我国儿童NAFLD的确切患病率还不清楚，多项临床研究发现我国肥胖儿童的NAFLD检出率高于30 %，估计我国儿童非酒精性脂肪肝为3 %～5 %。因此，儿童非酒精性脂肪肝已经成为重要的儿少卫生问题之一。

非酒精性脂肪肝发病机制尚未明确，占主导地位的观点为1998年Day等[3]提出非酒精性脂肪肝发病的“二次打击”假说：第一次打击是肝细胞脂肪变性，即肝脏内脂肪的积聚，尤其是脂肪酸和甘油三酯(triglyceride，TG)。肝脏脂肪的动态平衡被破坏，游离脂肪酸(free fatty acits，FFA)被不断地运送到肝脏内;而肝脏对脂肪酸的β氧化能力下降，同时伴有合成或分泌极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)的能力下降。胰岛素信号转导的改变和脂肪代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素，胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因。第二次打击是氧化应激，由于脂肪变性的肝细胞活力下降，产生的氧化代谢产物增多引发氧化应激，使得脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化[4]。儿童非酒精性脂肪肝的发病机制可能不同于成人，主要是NAFLD儿童正处在快速生长发育阶段[2]。

脂肪组织不仅是能量储存器官，还是通过分泌各种细胞因子参与能量代谢及肥胖相关疾病发生的内分泌器官[5]。肥胖者脂肪组织增多，其内分泌功能可能改变，一些脂肪细胞因子的表达或功能异常，影响胰岛素敏感性、内皮功能、纤溶活动及炎症反应，可能在非酒精性脂肪肝发病的“二次打击”中都发挥重要作用[6，7]。近年来，国内外一些研究分析儿童非酒精性脂肪肝与脂肪组织分泌的一些脂肪细胞因子的关系，包括瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子α、抵抗素等。

一、瘦素

瘦素(leptin)是于1994年发现的肥胖基因表达产物，是主要由脂肪细胞分泌的分子量为16kD的多肽，以游离或结合形式存在于血浆中。在生理情况下，瘦素可抑制胰岛素分泌，同时具有抗脂肪变性作用。非酒精性脂肪肝患者会出现高

瘦素血症[8]，引起瘦素抵抗，减弱对胰岛素分泌的抑制作用，出现高胰岛素血症;高胰岛素血症又可增加脂肪组织瘦素基因表达，加速胰岛素抵抗。高瘦素血症还可以促进巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子α、白介素-6和白介素-12等细胞因子，激活

肝星状细胞，也可以使肝脏Kupper细胞及窦内皮细胞产生氧化应激，并且可能激

活JAK-STAT信号通路，刺激肝脏星状细胞活化，促进肝纤维化发展。故瘦素不仅

能引起肝的脂肪变性，且可促进肝纤维化的发生和发展[1]。

Quirós-Tejeira 等[9]研究发现，西班牙BMI≥第95百分位数的肥胖伴

有转氨酶升高的儿童的血清瘦素水平显著高于转氨酶正常的肥胖儿童。Manco等[10]研究发现，儿童瘦素水平与NAFLD评分(NAS)密切相关，可以预测发生儿童脂

肪性肝炎(NAS≥5)的危险性。黄赛玉等[11]研究也发现，我国NAFLD青少年的瘦素水平高于没有NAFLD的青少年，分别为5.23、3.51 μg/L(P=0.0394)。

二、脂联素

脂联素(adiponectin)是主要由脂肪组织分泌的重要激素，通过激活腺苷

酸活化蛋白激酶(AMPK) 途径影响糖脂代谢。动物实验证明脂联素表达缺失时，肌

肉中脂肪酸转运蛋白1(FATP-1)的mRNA水平降低，胰岛素信号转导减弱，从而导

致严重的胰岛素抵抗;脂联素表达增加时，可促进脂肪酸氧化酶、解偶联蛋白2 (UCP-2)和解偶联蛋白3 (UCP-3) 的表达而改善胰岛素抵抗及2型糖尿病胰岛β

细胞脱颗粒现象，所以脂联素不仅可通过AMPK直接增强激素敏感脂肪酶(HSL)活性，而且很可能通过与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARG)的联系参与肝内脂

质代谢，从而兼有调节脂代谢和提高胰岛素敏感性的双重作用[12]。NAFLD 成人患者脂联素水平降低[13]，且与肝组织脂肪变性程度呈负相关[14]。

Quirós-Tejeira 等[9]研究发现，肥胖伴有转氨酶升高的4～19岁儿童血清脂联素水平低于转氨酶正常的肥胖儿童。德国Imhof等[15]选择378名12～20

岁青少年研究脂联素与超重、NAFLD的关系，结果显示超重(BMI≥第90百分位数)

青少年血清脂联素水平低于正常体重者，超重合并NAFLD的血清脂联素水平低于超重不合并NAFLD者，差异有统计学意义(P<0.05)。国内也有一项研究发现，肥胖儿童血清脂联素水平明显低于正常体重组，分别为3.63、5.79 mg/mL(P<0.001)，肥

胖合并NAFLD儿童的血清脂联素水平低于肥胖不合并NAFLD者(P<0.05)。可见，脂联素可能是肥胖儿童发生NAFLD的保护因素[16]。

三、肿瘤坏死因子α

肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一个功能多样的促炎细胞因子，在脂类代

谢、凝血、胰岛素抵抗及血管内皮等诸方面有着重要的作用。TNF-α除了可由炎

症细胞产生之外，脂肪组织也是其重要来源。肝脏是TNF-α重要的靶器官，它是

众多介导肝细胞损伤的脂源性炎症因子中最重要的物质之一。TNF-α既能直接损

伤肝细胞，与肝细胞膜上的受体结合，诱导肝细胞死亡，又能增加肝内活性氧(ROS) 产生，通过诱生炎症介质激活中性粒细胞等产生间接毒性作用，加重肝细胞的炎症、损伤[12]。