葛根素制剂的研究进展

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基金项目:广州市中医药防治脑病研究重点实验室项目(201805010005)
作者简介:巫朝银(1979 12—),女,博士研究生,研究方向:中医脑病的临床与实验研究,E mail:20183112214@stu gzucm edu cn通信作者:王奇(1963 07—),男,教授,研究方向:脑病的临床与实验研究,E mail:1055898390@qq com
葛根素制剂的研究进展
巫朝银 陈桐楷 王 奇
(广州中医药大学临床药理研究所,广州,510405)
摘要 葛根素是中药葛根的活性成分之一,具有舒张血管、抗氧化、保护神经细胞及免疫调节等药理作用。

但是葛根素的溶解度和生物利用度低、半衰期短。

目前在临床使用的葛根素注射液、葛根素滴眼液、葛根素片等普通制剂存在需要多次、大剂量给药,此外葛根素注射液还有溶血、致敏等风险,限制了葛根素的临床应用。

针对这些问题,现已开发出多种葛根素的新剂型,可提高葛根素的溶解度、生物利用度。

关键词 葛根素;制剂;纳米;缓控释;生物利用度;溶解度;进展;高分子
ResearchProgressofPuerarinPreparationWUChaoyin,CHENTongkai,WANGQi
(ClinicalPharmacologyInstitute,GuangzhouUniversityofTraditionalChineseMedicine,Guangzhou510405,China)Abstract PuerarinisoneoftheactivecomponentsofRadixPuerariawithmanypharmacologicaleffectssuchasvasodilation,an tioxidation,nervecellprotectionandimmuneregulationetc.However,thesolubilityandbioavailabilityofpuerarinarelowanditshalf lifeisshort.Puerarininjection,puerarineyedrops,puerarintabletsandothercommonpreparationsinclinicsneedmultipleandlargedoses.Inaddition,puerarininjectionhastherisksofhemolysisandallergicreactions,whichlimitstheclinicalapplicationof
puerarin.Tosolvetheseproblems
,varietiesofpuerarinpreparationshavebeendeveloped,whichcanimprovethesolubilityandbio availabilityofpuerarin.Inthispaper,thepreparationmethods,physicochemicalpropertiesandevaluationresultsbothinvitroandinvivoofthesenewpreparationsareintroducedtoprovidereferenceforthedevelopmentofnewpuerarinpreparations.Keywords Puerarin;Preparation;Nanometer;Sustainedandcontrolledrelease;Bioavailability;Solubility;Progress;Polymer中图分类号:R283文献标识码:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2020.14.036
葛根素是豆科植物野葛Puerarialobate(Willd )Ohwi或甘葛藤PuerariathomsoniiBenth的干燥根中的活性成分之一,是异黄酮类化合物。

现代研究发现葛根素具有舒张血管、抗氧化、保护神经细胞及免
疫调节的药理作用[1],临床上用于治疗心血管疾病,
一些临床前研究还表明葛根素对脑缺血性再灌注损
伤、神经退行性疾病等脑部疾病也有治疗作用[2 4]。

但是葛根素的溶解度和生物利用度较低,在体内半
衰期短,有研究者认为它是BCSⅣ类化合物[5]。


前上市的葛根素制剂有葛根素注射液、葛根素滴眼液、葛根素片等普通制剂,需要多次给药,且生物利用度低。

葛根素注射液还存在潜在溶血、致敏等风险。

因此需要开发葛根素的新型制剂以增加葛根素溶解度,延长体内的作用时间,提高生物利用度。

现将从制法、体内外评价方面对近年开发的葛根素制剂作介绍,为开发新型葛根素制剂提供参考信息。

1 剂型
1 1 速释片 舌下干糊片剂是将药物高度分散在淀粉稀乳液中,经糊化后冻干或烘干,制成一定厚度
的纸型干糊片。

汪洋[6]
以玉米淀粉为基质,利用淀
粉的凝沉特性,制成以干糊为骨架材料葛根素干糊片,葛根素的溶解度达到到2 45g/100mL,在人工唾液递质中10min时溶出率达95%,可作为舌下速释片。

泡腾技术能维持制剂内外渗透压动力的,在渗透泵控释给药系统中利用泡腾原理能够促使药物释
放。

王立[7]
以聚氧乙烯N80为助悬剂、碳酸氢钠和
柠檬酸为泡腾剂与葛根素制成片芯,醋酸纤维素为包衣材料,聚乙二醇 400为致孔剂,获得葛根素单层渗透泵片。

水分进入片芯后,片芯遇水溶胀,在N80与葛根素形成均匀的黏稠混悬液,泡腾剂遇水产生大量的CO2气体,促进葛根素向外渗透,体外释放实验表明该制剂释放药物更彻底。

1 2 骨架缓释片 骨架型制剂是将药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片剂、微丸或其他形式的制剂。

其成本较低、工艺简
单,适用于常规的生产设备和工艺条件。

周珊珊[
8]
用HPMCK100M和HPMCE4M作为复合骨架材料制备的葛根素骨架缓释片,能显著延长葛根素的释药时间且释药均匀。

·8812·WORLDCHINESEMEDICINE July.2020,Vol.15,No.14
1 3 固体分散体 Xie[9]采用球磨机制备了葛根素与2 羟丙基 β 环糊精(HPCD)的稳定包合物在HPCD腔内形成无定形固体分散体,并通过分子间氢键或范德华力相互作用进行使葛根素包封在腔内,15min时葛根素固体分散体溶解度和较葛根素单体分别提高25 33倍和1 64倍。

1 4 微球 Song等[10]采用乳液交联法制备葛根素微球:在搅拌作用下,将含有羧甲基壳聚糖和葛根素的均相水溶液滴加到含有司盘80的液状石蜡中形成W/O乳液,然后将戊二醛滴加到乳液中,经过离心、洗涤后得到平均粒径为78 8μm的微球,包封率和载药量分别为25 73%、51 47%。

口服给药后,血
浆AUC
0→∞、t
1/2
分别为(30 423±3 98)mg·h/L和
(8 356±1 84)h,均较葛根素单体高。

1 5 凝胶
凝胶是指将药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。

1 5 1 凝胶贴膏 凝胶可制备成凝胶贴膏,用于经皮给药。

与传统膏剂比较,具有透气性好、贴敷舒适、可反复黏贴、载药量大、用药方便、能缓控释等优点。

勾怡娜[11]以羧甲基纤维素钠 明胶作为粘合剂,甘油为保湿剂,聚丙烯酸钠为基质制备葛根素凝胶,体外透皮研究结果表明该葛根素凝胶膏剂可以恒定速率给药。

1 5 2 脂质体凝胶 凝胶也可由脂质体进一步制备。

吴艳丽[12]大豆卵怜脂,胆固醇和葛根素溶于氯仿,丙二醇蒸干成薄膜,加入适量水进行一定时间水化,再超声分散,制得葛根素柔性脂质,然后将该脂质体制成混悬液,再加入泊洛沙姆于4℃使其充分溶胀后得到脂质体的温敏凝胶。

脂质体具有亲水亲脂的特性,将葛根素包裹,促进其透过角膜,与温敏凝胶结合可作为药物储库,将葛根素缓慢释放可改善普通温敏凝胶给药初期的突释现象。

1 5 3 胶束水凝胶 聚合物胶束也可进一步制备成凝胶。

Hu等[13]先用β 环糊精(β CD)、聚丙烯酸(PAA)、聚乙二醇(PEG)在水中制备聚合物胶束,再将2 甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)和羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)与聚合物胶束混合,采用原位自由基聚合法制备了含聚合物胶束的水凝胶,水凝胶浸入含葛根素的PBS溶液中48h,得到葛根素的凝胶复合物(含葛根素6 17μg/mL)。

该研究发现葛根素负载量随PAA/PEG浓度的增加而增加。

这种剂型可使葛根素稳定、缓慢释放,可用于眼部给药。

Xu等[14]用羟基甲基丙烯酸乙酯(HEMA)、N 乙烯基吡咯烷酮(NVP)、丙烯酸酯(MA)、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)、α 甲基丙烯酸烯丙酯(AMA)以及硼酸甘油通过聚合反应制备凝胶,聚合物凝胶浸入0 802g/L浓度的葛根素PBS溶液中使凝胶载药。

该载药凝胶滴入兔眼球内,葛根素的平均停留时间为77 45min,在泪液中的生物利用度与葛根素滴眼液的生物利用度相当。

1 6 脂质体 脂质体是在一定温度下将固体状态的脂质和空间上不相容的液体状态脂质混合后制备而成,可将药物包裹在类脂质双分子层形成的薄膜中,其结构类似于细胞膜(图1)[15],对网状内皮细胞有趋向性,因此具有稳定性高、毒性低、靶向性和药物生物利用度高等特点。

解离,起到一定的保护作用。

因此,将磷脂复合物与
固体分散体技术联用来提高中药活性成分的口服吸收生物利用度,具有一定的研究价值。

邓向涛等[17]用聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)制备葛根素磷脂复合物的固体分散体,用该固体分散体进行的药物动力学实验结果表明,葛根素磷脂复合物固体分散体的C
max
提高到3 11mg/L,较葛根素的1 47mg/L明显增高,也高于葛根素磷脂复合物的2 39mg/L;葛根
素的AUC
0→∞
为5 39mg·h/L,葛根素磷脂复合物
的AUC
0→∞
7 73mg·h/L,葛根素磷脂复合物的固
体分散体AUC
0→∞
为9 08mg·h/L。

这表示将葛根素磷脂混合物制成固体分散体后能进一步提高葛根素口服吸收生物利用度。

1 7 2 磷脂复合物微乳 张立等[18]将葛根素与大豆磷脂制备成磷脂复合物、乳化剂吐温、助乳化剂无水乙醇溶于水中形成水相,再将水相加入到油酸乙酷混合,自发形成葛根素磷脂复合物的稳定微乳,其平均粒径为27 6nm。

磷脂复合物与微乳可协同促进促进药物在体内的吸收。

Wu等[19]采用溶剂法制备葛根素磷脂复合物,将葛根素与磷脂质量比(1∶1 5)溶于乙醇使葛根素浓度葛根素浓度为20g/L,40℃搅拌加热1h,取滤液旋转蒸干溶剂,得到的葛根素的磷脂复合物,与油相LABRAFIL M1944CS混合均匀后逐滴加入纯水,得到葛根素磷脂复合物微乳。

药代动力学研究
表明,葛根素磷脂复合物微乳的血浆C
max
(1 33mg/
L)较葛根素单体C
max
(0 55mg/L)高,口服相对生物利用度是后者的3 16倍。

1 8 微乳 微乳是纳米乳,由油相、乳化剂、助乳化剂组成,对于难溶性药物有着很强的增溶能力,通常粒径小于100nm。

其制备工艺是先将药物、乳化剂、助乳化剂按一定比例混合,在一定温度水浴下溶解,混合均匀,再加入油相,混匀,即可自发形成微乳。

Yu等[20]以吐温80、甘油、油酸乙酯的葛根素微乳,葛根素在微乳中的溶解度达到27 8g/L,经鼻(5mg/kg)和口服(20mg/kg)给药后,其绝对生物利用度分别为34 58%和13 54%。

鼻腔给药的t
max(0 75h)明显短于口服给药(1 0h)。

微乳还可进一步制成凝胶剂、固体颗粒。

蒋楠等[21]在制得的葛根素微乳中加入卡波姆981,待卡波姆溶胀后,离心除去气泡,制得微乳凝胶,可用于透皮或黏膜给药。

1 9 纳米粒和纳米晶
纳米颗粒有晶体与非晶体,前者又称为纳米晶,后者称为纳米粒。

与纳米粒比较,药物纳米晶体是直接将药物制备成纳米级晶体结构,其载药量几乎达到100%(图2)[22]。

纳米晶和纳米粒都可以进一步制成片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂、鼻腔给药制剂、透皮制剂等。

1 9 1 纳米粒 杜俊锋等[23]采用开放式阴离子聚合法,在含有右旋糖酐70作为稳定剂和泊洛沙姆188作为乳化剂的盐酸溶液中加入葛根素的盐酸溶液,搅拌作用下逐滴加入氰基丙烯酸丁酯(BCA),将悬浮液的pH调到6 8左右,搅拌至完成聚合反应,超滤后弃去超滤液,在剩余混悬液中加入Tween80并持续搅拌,获得平均粒径为201 2nm的纳米粒。

小鼠体内药动学和脑内生物分布结果表明,葛根素纳米粒的血药浓度和脑内药物浓度均高于葛根素单体,这表明葛根素纳米粒能促进葛根素向脑的转运,葛根素纳米粒较葛根素单体对局灶性脑缺血损伤大鼠具有更好的神经保护作用。

1 9 2 纳米晶 Tu等[24]先以HPMC为稳定剂制
备葛根素微晶,再采用高压乳匀法将微晶制得葛根素纳米晶,获得平均粒径分别为1875 6nm和525 8nm的微晶和纳米晶。

在随后的药物动力学实验结果显示,口服葛根素单体混悬液、葛根素微晶、葛根素纳米晶的AUC
0 24h
分别为4 47mg·h/L、6 53mg·h/L和33 95mg·h/L,绝对生物利用度分别为2 82%、4 12%和21 44%,表明随着粒径的减小,制剂的粒径减小到纳米级可以提高药物在胃肠道的溶解并提高生物利用度。

1 9 3 黏胶纳米粒 Hou等[25]以壳聚糖和Ca2+为阳离子组分,海藻酸钠为阴离子组分,采用乳化 内明胶法制备了平均粒径为为50 3μm的葛根素黏胶微粒,其溶胀比例达到(222±2)%,可在胃内停留更长时间增加生物利用度,对乙醇所致的胃溃疡有保护作用。

1 9 4 脂质纳米粒 Dong等[26]用偶联法在三乙胺(TEA)存在下合成了RGD PEG DSPE DSP聚合物,然后将该聚合物与葛根素、888ATO、注射用大豆卵磷脂溶于乙醇形成油相,含泊洛沙姆188的水溶液为水相,在搅拌作用下将油相注入热水相,除去有机溶剂可得到葛根素脂质纳米粒。

此法制得的葛根素纳米粒平均粒径为110 5nm,包封率为85 7%,载药量为16 5%。

葛根素脂质纳米粒的
AUC和t
1/2
分别为176 5mg·h/mL、2 62h,高于游
离葛根素的AUC(52 93g·h/L)和t
1/2
(0 73h),动物实验结果也表明,葛根素脂质纳米粒具有心脏靶向性,可使心肌梗死范围减小。

1 9 5 液晶纳米粒 液晶纳米粒是两亲性脂质和水自发形成的闭合脂质双层纳米分散体系,与生物膜相类似,具有促进药物吸收的作用。

谭宁等[27]采用薄膜分散法制备葛根素液晶纳米粒,将单油酸甘油酯、泊洛沙姆(F127)用薄膜水化法获得葛根素液晶纳米粒。

该液晶纳米粒的粒径小于100nm,包封率大于90%,可用于鼻腔给药。

1 10 聚合物胶束 聚合物胶束是由两亲性的嵌段聚合物在不同性质的溶剂中自发排列成的纳米核壳结构。

根据溶剂性质的不同,聚合物的疏水端或亲水端向内聚集,形成不同微观形态的胶束,见图3[28]所示,红色部分为亲水端,蓝色部分为亲脂端。

当聚合物胶束浓度高于其临界胶束浓度时,可在溶剂中稳定存在,因此也是常见的纳米载药系统。

Sim es等[28]将PEG2000 PE和葛根素共溶于甲醇,用薄膜水化法制备葛根素胶束,平均粒径仅为16 0nm,载药量和包封率分别为5 5%和68 7%。

该团队发现随着聚醚浓度的增加,其溶血活性呈剂量依赖性,而且当葛根素浓度为12 5~1600mg/L时,PUE@PEG PE胶束的溶血率始终低于7 6%。

对大鼠进行尾静脉注射后,葛根素胶束在血液中释药速度比葛根素注射剂慢而且稳定,前者t
1/2

73 2min,AUC
0→∞
为1422666μg/(L·min),分别是后者的3 2倍和1 58倍,有助于提高葛根素的药效。

图3 不同嵌段共聚物制备的胶束
1 11 药物纳米晶自稳定Pickering乳液 Pickering乳液是一种通过固体微粒吸附于油水界面形成膜状结构而起稳定作用的乳液。

与传统乳液比较,Pick ering乳液不需要使用表面活性剂,安全性更高,且热力学稳定性更好,是一种潜在的优良给药系统,已在皮肤局部给药、口服给药中有所研究应用。

Li等[29]用难溶性药物自身纳米晶作为固体微粒制备稳定乳液的一种新型给药系统。

将葛根素原料药一定比例的川芎油与LabrafilM1944CS,搅拌作用下加入纯化水,然后经高压匀质得到葛根素质量浓度为(4 31±0 04)g/L,乳滴粒径为(25 36±3 54)μm的Pickering乳液。

该课题的肠吸收实验证明葛根素在Pickering乳液中呈纳米晶状态,因为油相和吸收促进剂LabrafilM1944CS的存在,使该制剂在整个小肠中的吸收高于葛根素的纳米晶、普通微乳和单体。

1 12 树枝状聚合物 张焦[30]将葛根素和PAMAM分别溶于乙醇和水中形成溶液,然后用薄膜水化冻干法制得载葛根素的树枝状复合物,实验结果表明树状大分子可使葛根素在水中的溶解度显著、无明显溶血现象。

葛根素混悬液和葛根素 G2树状大分
子复合物溶液的药代动力学参数t
max
、C
max

·




·
世界中医药 2020年7月第15卷第14期
AUC0 8h分别为0 76h、1 50g/mL、7 33g·h/L和0 33h、6 49g/mL、14 02g·h/mL,这表示葛根素 G2树状大分子复合物可提高葛根素的生物利用度。

2 小结
目前葛根素新剂型的开发主要是改善葛根素溶解度和生物利用度。

近年来,得益于一些生物相溶性高的高分子材料的应用,开发出多种葛根素纳米制剂(脂质体、纳米晶/粒、聚合物胶束、微乳、树枝状聚合物),使得葛根素均匀分散、更容易透过生物膜,较传统的缓控释制剂(速释片、骨架片、固体分
散体等)增加了溶解度、稳定性和生物利用度[31]。

随着纳米技术在多领域的广泛应用,纳米毒理学逐渐引起关注。

纳米微粒的小尺寸效应、表面效应、量子尺寸效应和宏观量子隧道效应使其与宏观材料相比具有特殊的理化性质、生物活性和生物动力学过程。

但是,就目前公开发表的这些葛根素制剂的研究来看,仍缺乏毒理学证据,这也许是制剂研究科研成果难以向产业转化的障碍之一,也是葛根素新剂型开发的一个研究方向。

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(2019-03-06收稿 责任编辑:杨觉雄)
·2912·WORLDCHINESEMEDICINE July.2020,Vol.15,No.14。

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