载药纳米聚合物研究进展

载药纳米聚合物研究进展

侯天宇赖芳芳李青山

（吉林大学珠海学院化学与药学系，广东珠海519041）

摘要：载药纳米聚合物具有体积小，能穿过组织间隙并被细胞吸收，因而在药物输送方面具有许多优越性。本文从聚合物纳米粒、聚合物胶束和树状大分子三个方面综述了载药纳米聚合物的研究状况，并指出目前纳米聚合物载药存在问题，展望载药纳米聚合物的几个发展趋势。

关键词：纳米聚合物载药缓释靶向

引言

纳米技术是上世纪80年代末期迅速崛起的新科技，它的基本定义是在纳米尺寸范围内认识和改造自然，通过直接操纵和安排原子、分子，创造新物质。纳米聚合物载药是指粒径在10－1000nm的固态高分子载药微粒，纳米粒具有超微小的体积，能穿过组织间隙并被细胞吸收，可通过人体最小的毛细血管，还可通过血脑屏障，这些特性使其在药物输送方面具有许多优越性：

①可缓释药物，延长药物作用时间；

②可达到靶向输送的目的；

③可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，从而减轻或避免毒副作用；

④可提高药物的稳定性，有利于储存。

这些都是其它体系所无法比拟的。所以，纳米聚合物载药系统作为一种非常有前途的给药系统，得到了越来越广泛的关注。

要使纳米载药体系达到以上特点，载药微粒应具备以下特性：①具有较高的载药量和包封率；②有适宜的制备及提纯方法；③载体材料可生物降解，毒性低或无毒性；④具有适当的粒径、形貌及表面电荷；⑤具有较长的体内循环时间。

另外，不同粒径的药物载体在体内靶向部位不同，如表1所示。

表1不同粒径的药物载体体内靶向的部位［1］载体粒径体内靶向

＜50nm 0．1um 0．2um

1um

2um 12um 7um 12um

＞12um 穿过肝脏或通过淋巴传输到脾和骨骼，也可到达肿瘤组织最终进入肝脏被网状内皮系统吸收，最后富集于肝、脾中

白细胞吞噬

毛细血管摄取，不仅可到达肺，也可进入肝、脾

在肺中富集

阻滞在毛细血管末端

纳米聚合物载药通常包括聚合物纳米粒、聚合物胶束和树状大分子等。其中聚合物纳米粒根据结构和制备方法的不同，又可分为纳米球聚合物和纳米囊聚合物。纳米聚合物载药的基本结构如图1所示

。图1载药纳米聚合物基本结构

1纳米球和纳米囊聚合物载药研究状况

纳米球聚合物和纳米囊聚合物主要由可降解的聚合物材料制备。纳米球聚合物具有不同多孔水平的固体基质骨架结构，药物分子以物理状态均匀地分布于整个体积或吸附在表面；纳米囊聚合物是由小泡组成的系统，固体或溶液化的药物被聚合物的薄膜所包围，具囊状结构，药物包覆在囊腔内，囊腔外包围着一层独特的聚合物膜。纳米球聚合物和纳米囊聚合物既可载负水性药物也可载负亲水性药物。根据材料的性能，适合于注射给药、口服给药及黏膜给药等不同给药途径［2］。

不同的微球聚合物载体有不同的制备方法。Blan-co［3］等采用喷雾干燥法制备PLGA微球，有效地包裹抗肿瘤药伐普肽，实现了一个月的持续释放。沈彬等［4］采用复乳包囊法制备碱性成纤维细胞生长因子PLA－PEG嵌段共聚物缓释微球，体内释药研究显示，缓释微球在制备后两周内均能缓慢释放碱性成纤维细胞生长因子，并且释放过程稳定，无突释现象。Youan［5］等分别以聚乳酸/羟基乙酸酯和聚己内酯为材料制备了包含牛血清蛋白的纳米囊，研究发现在4ħ下纳米囊内的蛋白质能够在6个月内保持稳定地释放。Kamash-ima［6］等用聚乳酸/羟基乙酸酯作为载体材料制备胰岛素的纳米球，动物肺部给药实验证明，与直接用胰岛素水溶液给药相比，该纳米球给药具有明显的降血糖效果，且持续时间长。

张雪飞等［7］人用乙交酯与丙交酯的无规共聚物（PLGA）和聚乙二醇单甲醚一聚丙交酯两嵌段共聚物（MPEG－PLA）作为囊材料包裹胰岛素固体粉末，胰岛素以晶粒的形式包裹在高分子壳层中，体外释放结果表明该控制体系使得胰岛素在14天内连续释放，达到了缓释效果。

魏芬芬［8］以制备的PLLA、sPLLA和sPEG－b－PL-LA为聚合物载体，采用溶剂挥发法制备聚合物载药微球，以布洛芬（IBU）为模型药物；载药微球的体外释药曲线表明：IBU/PLLA、IBU/sPLLA和IBU/sPEG－b－PLLA微球在24h时累计释药率达到90%以上，与IBU 原药相比，具有明显的药物缓释作用。

贾文娟［9］研究经PEG修饰的药物微球（PEG－5－Fu－MS）的主动靶向功能增强，提高了抗癌药物的利用度；并采用可生物降解的三嵌段共聚物PCEC可以制备出粒径可控的微球，粒径分布在400nm至5000nm之间，球形度好，颗粒完整，粒径随着内水相体积的增加而增加，包封率提高；用反相乳液聚合的方法制备出pH敏感水凝胶微球在pH值为1．2的缓冲液中释放得较pH值为7．4的缓冲液中慢。

2纳米聚合物胶束载药研究状况

聚合物胶束是一类水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物，同时具有亲水性基团和疏水性基团，在水中溶解后自发形成胶束，完成对药物的增溶和包覆［2］。聚合物胶束具有亲水性外壳及疏水性内壳，适合携带不同性质的药物，亲水性的外壳还具有“隐形”的特点。这类胶束的内核载药量高，体内分布独特，可透过血脑屏障，适用于口服给药系统及疾病诊断等领域。在药物控制缓释体系中，聚合物胶束作为广泛的药用高分子载体，可增加药物的溶解度、代谢稳定性和循环时间，还能提高转基因表达的水平和时间。

沈春花［10］制备了PEG－PCL胶束，粒径大小在15－35nm之间，大小均一；同一类型的PEG－PCL共聚物，随着共聚物中疏水链的增大，共聚物胶束的粒径也增大；在胶束状态下，线型和星型嵌段共聚物降解速度要远远大于膜状或凝聚状态；线型和星型嵌段共聚物中较长的PCL链段的共聚物降解较慢，胶束稳定的时间也较长。通过对吡喹酮的载药效果进行研究，从结果可以看到PEG－PCL胶束载药前后都为大小均一稳定的胶束。载药后MPEG－PCL粒径变小，共聚物的PCL链段对载药量和包封率有很大影响，链段最长的共聚物具有最好的载药效果。

Kataoka等［11］利用碳二亚胺使天冬氨酸嵌段上的羧基与Dox分子中的糖苷伯胺基进行缩合，得到键合DOX的聚乙二醇－b－聚（α，β－天冬氨酸）嵌段共聚物体系（PEG－PAsp（DOX））。通过化学键合或物理包埋，在核内负载DOX的PEG－PAsp（DOX）胶束（简称为NK911）由于RES吸收的减少，最终可达到更长的血液循环时间，并通过EPR效应在实性肿瘤内显著积累，在肿瘤内的胶束持续释放DOX使肿瘤完全消退［12］。该体系目前已经进入临床试验阶段。

Yoo等制备了由两种嵌段共聚物自组装形成的胶束［13］。多柔比星由于其疏水性而被包裹在胶束内核中，叶酸则暴露于胶束表面，这样可以利用叶酸与受体的作用进入细胞内；流式细胞仪和共聚焦显像仪显示，在KB细胞表面，连接叶酸的胶束被细胞摄取的量远多于没有连接叶酸的胶束，且显示出更强的细胞毒性，这说明受体介导的胞吞作用对胶束的转运及细胞内多柔比星量的增加有重要作用。用荷瘤裸鼠为动物模型，体内实验显示，胶束系统给药后，肿瘤体积明显减少，且多柔比星蓄积在肿瘤组织中。

Xu［14］采用乳液电纺法，成功将脂溶性的药物紫杉酚（PTX）和水溶性的药物阿霉素盐酸盐（DOX）分别以基体型和仓储型载药形式载入PEG－PLA纳米纤维毡中，实现两种药物的同时给药。DOX凭借其高亲水性，较易从纤维中扩散出来，并且其释放速率总是快于疏水性药物PTX。此外，由于DOX的释放，相同载药纤维中的PTX的释放速率得以加快。通过体外大鼠脑胶质瘤C6细胞毒性实验，证实了与单一给药体系相比，双