第三讲 镇静催眠药、抗癫痫药

第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药
第一节镇静催眠药
一、镇静催眠药分类：
按化学结构可分为苯二氮卓类、巴比妥类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。

二、苯二氮类（Benzodiazepines）
苯二氮类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。

已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。

其中一些也用作抗癫痫药。

（一）基本结构及其化学命名法*：
苯二氮类具有以下基本结构
化学名：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮
额外氢的标明法*：杂环母核均含有最大数目的非累积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢，
H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。

可以此命名各异构体。

例如：
（二）苯二氮类药物的发展概况：
氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。

地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。

地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam，羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）。

在苯二氮环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。

如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam，）、三唑伦（Triazolam）等。

此外，在1，2位并合咪唑环，如咪达唑伦（Midazolam）在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑（Haloxazolam）等，均使作用增强。

将苯二氮的苯核用噻吩环置换，仍保留苯二氮类的作用，如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）。

（三）苯二氮类药物的构效关系
1．均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。

2．1位N上引入甲基可增强活性，3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。

7位引入吸电子基团（NO2 >Br >CF3 >Cl）能增强生理活性，5位苯环的2′位引入吸电子基团可使活性增强。

当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。

3．在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。

（四）地西泮（Diazepam）
化学名：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
性质：
1．遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。

水解时在1,2位、 4,5位间开环，两过程平行进行。

4,5位开环为可逆性水解，当pH提高到中性时又重新环合。

当7位和1、2位有强吸电子基团（氯原子、硝基、三唑环等）存在时，例如：地西泮、硝西泮、艾司唑仑等，口服后药物在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行，当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药，因此对生物利用度无影响。

2．地西泮溶于硫酸后，在紫外光灯(365mm)下显黄绿色荧光。

地西泮用作抗焦虑药、也用于抗癫痫和抗惊厥。

（五）奥沙西泮(Oxazepam)
化学名：7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
性质：奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀。

（可与地西泮相区别）。

奥沙西泮为地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。

（六）艾司唑仑(Estazolam)
化学名：6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
性质：艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化-偶合反应（芳香第一胺鉴别反应）。

艾司唑仑用作抗焦虑药、也用于抗癫痫。

三、巴比妥类（Barbiturates）
巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸，Barbituric Acid）的衍生物。

巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。

通常按作用时间将它们分为四种类型：长时间（4-12h）如苯巴比妥（Phenobarbital）；中时间（2-8h）如异戊巴比妥（Amobarbital）、环己烯巴比妥（Cyclobarbital）；短时间（1-4h）如司可巴比妥（Secobarbital）、戊巴比妥（Pentobarbital）和超短时间（1h左右）如海索比妥（Hexobarbital ）、硫喷妥（Thiopental）
（一）巴比妥类药物的构效关系
巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间长短，与药物的酸性解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程有关。

巴比妥酸为强酸(pKa 4.12)，在生理pH条件下，几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性。

具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa 7～8的弱酸，在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。

巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代，使分子的亲脂性增加，碳原子总数为4时出现镇静催眠作用，7～8作用最强。

5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被氧化代谢，作用时间长。

如为支链烷烃或不饱和烃时，体内易被氧化代谢，作用时间短。

硫巴比妥类，例如硫喷妥钠，脂溶性大，生效快，作用时间短，为超短时类。

（二）巴比妥类药物的合成方法：
巴比妥类药物的合成一般用丙二酸二乙酯与相应的卤烃在醇钠的催化下引入2位取代基，再与脲在醇钠催化下缩合而得。

（三）苯巴比妥(Phenobarbital)
化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮
合成路线：因芳卤烃不活泼，苯巴比妥的合成是以苯乙酸乙酯为原料，在醇钠催化下与草酸二乙酯缩合后，加热脱羰，制得2-苯基丙二酸二乙酯，再进行乙基化，最后与脲缩合而得。

性质：
1．具弱酸性。

巴比妥类药物为环酰脲类，可发生内酰胺-内酰亚胺互变异构，形成烯醇式显弱酸性。

苯巴比妥能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。

此类钠盐不稳定，易因吸收空气中的二氧化碳而析出苯巴比妥沉淀。

2．稳定性：
苯巴比妥分子中有酰胺结构，其钠盐水溶液在室温放置时不稳定，易被水解生成苯基丁酰脲失去活性，受热可进一步水解。

水解反应速度及产物与pH 及温度有关。

注射用苯巴比妥钠为粉针剂。

3．显丙二酰脲类的鉴别反应
（1）苯巴比妥与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。

含硫巴比妥反应后显绿色。

此因分子结构中含有-CONHCONHCO-结构，与酮盐反应产生类似双缩脲的反应。

（2）苯巴比妥溶于碳酸钠试液，与硝酸银试液反应，先生成瞬即溶解的一银盐，继续与硝酸银试液反应，生成不溶于水的二银盐白色沉淀。

此反应也可用于含量测定。

4．苯巴比妥分子中含有苯环，溶于甲醛后与硫酸反应，界面显玫瑰红色
用途：苯巴比妥为镇静催眠药、抗惊厥药。

用于失眠、惊厥和癫痫大发作。

四、醛类
水合氯醛(Chloral hydrate)
化学名：2,2,2-三氯-1,1-乙二醇
为三氯乙醛的水合物，久贮会缓慢分解而显酸性，遇热可促进分解。

本品无醛的一般反应，与氢氧化钠共热分解产生氯仿和甲酸钠，成澄明两液层，并有氯仿臭溢出。

水合氯醛用作催眠药、抗惊厥药。

第二节抗癫痫药
一、抗癫痫药分类：
按化学结构分类，用于临床的抗癫痫药有：巴比妥类及其同型物，乙内酰脲类及其同型物，苯二氮类，二苯并氮杂类，脂肪羧酸类和磺酰胺类。

二、巴比妥类及其同型物
用于临床的有苯巴比妥、甲芬巴比妥（Mephobarbital）和扑米酮（Primidone，扑痫酮）
三、乙内酰脲类及其同型物
（一）乙内酰脲类
苯妥英钠(Phenytoin Sodium)
化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐
苯妥英钠水溶液呈碱性，因苯妥英酸性弱于碳酸，露置时吸收空气中的二氧化碳而析出游离的苯妥英，呈现混浊。

苯妥英钠及其水溶液都不稳定，应密闭保存或新鲜配制。

苯妥英钠水溶液与硝酸银或硝酸汞试液反应，均生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。

与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色（巴比妥类显紫色），这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物。

（二）噁唑烷酮类（Oxazolidinediones）和丁二酰亚胺类（Succinimides）
将乙内酰脲化学结构中的-NH-以其电子等排体-O-或-CH2-取代，分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。

噁唑烷酮类中的三甲双酮（Trimethadione）由于对造血系统毒性较大，效果差，仅作为三线药物用于癫痫小发作。

丁二酰亚胺类中的苯琥胺（Phensuximide）、甲琥胺（Methsuximide）和乙琥胺（Ethosuximide），其中乙琥胺效果最好，常用于小发作。

三、苯二氮类
苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用，地西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药。

四、二苯并氮杂类
卡马西平（Carbamazepine, 酰胺咪嗪）
化学名：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺
卡马西平在干燥状态和室温下较稳定，长时间光照颜色变橙黄色，应避光保存。

主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作。

卡马西平-10,11-环氧化物为其活性代谢产物。

奥卡西平（Oxcarbazepine）是卡马西平的10-酮基衍生物，临床用途同卡马西平。

五、其它：
脂肪羧酸类：
丙戊酸（Valproic acid）、丙戊酸钠（Sodium valproate）和丙戊酰胺（Valpromide）为广谱抗癫痫药。

加巴喷丁（Gabapentin）为1-（甲氨基）环己烷乙酸，为一与GABA相关的氨基酸，应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作。

氨己烯酸（Vigabatrin）通过不可逆抑制GABA氨基转移酶，提高脑内GABA 浓度而发挥作用，为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。

卤加比（Halogabide）也是一种拟γ-氨基丁酸药，为GABA的前体药物。

磺酰胺类：舒
噻嗪（Sultiame）属丁烷磺内酰胺衍生物，为碳酸酐酶抑制剂，唑尼沙胺（Zonisamide）的作用与苯妥英及卡马西平相似，且作用时间长，因具有磺酰胺基，也对碳酸酐酶有抑制作用。

第三节抗精神失常药
一、分类：
根据其作用特点和临床应用可分为抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药和抗躁狂药。

二、抗精神病药
抗精神病药化学结构类型：吩噻嗪类、噻吨类（硫杂蒽类）、丁酰苯类、二苯丁基哌啶类、苯酰胺类等。

（一）吩噻嗪类
在研究吩噻嗪类抗组织胺药异丙嗪（Promethazine）的构效关系时发现了氯丙嗪（Chlorpromazine）的抗精神病作用。

对吩噻嗪类构效关系的进一步研究，发展了乙酰丙嗪（Acetylpromazine）、三氟丙嗪（Trifupromazine）、奋乃静（Perphenazine）、氟奋乃静（Fluphenazine）、三氟拉嗪（Trifluoperazine）、硫乙拉嗪（Thiethylperazine，吐立抗）、哌普嗪（Pipotiazine）、甲硫达嗪（Thioridazine）
等。

1．吩噻嗪类抗精神病药构效关系：
（1）吩噻嗪环2位引入吸电子基团（R2＝CF3，Cl等），使作用增强。

（2）2位引入吸电子基团，例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不对称性，10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神病药的重要结构特征。

（3）吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时,抗精神病作用强，间隔2个碳原子,例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。

（4）侧链末端的碱性基团（R1），可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。

以哌嗪侧链作用最强。

2．盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）
化学名：2-氯-10-(3-二甲氨基丙基)吩噻嗪盐酸盐
性质：
（1）氯丙嗪结构中含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。

其盐酸盐水溶液显酸性。

(2) 氯丙嗪结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。

在空气中或日光下放置，渐变为红棕色，日光及重金属离子有催化作用。

盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低。

口服或注射给药，部分病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。

(3) 与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红色。

用途：抗精神病药。

用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等。

3．奋乃静(Perphenazine)
化学名：4-[3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基]-1-哌嗪乙醇
性质：分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。

加稀盐酸溶解后加热至80°C,加入过氧化氢溶液，即显深红色。

如加硫酸溶解，显樱桃红色。

用途：抗精神病药。

作用强于氯丙嗪约6～10倍。

4．盐酸氟奋乃静(Fluphenazine Hdrochliride)
化学名：4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基]丙基]-1-哌嗪乙醇二盐酸盐
性质：
（1）分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。

加硫酸溶解，显淡红色，温热后变成红褐色。

（2）氟奋乃静作用时间短，需6～8小时给药一次，制成其庚酸酯（庚氟奋乃静，Fluphenazine Enanthate）或癸酸酯（癸氟奋乃静，Fluphenazine Decanoate），为其前体药物，可2～4周给药一次，作用时间延长。

用途：抗精神病药。

作用强于氯丙嗪约21倍。

（二）噻吨类（硫杂蒽类）
将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。

例如氯普噻吨（Chlorprothixene,泰尔登）、氨砜噻吨（Thiothixene）和氟哌噻吨（Flupenthixol）、珠氯噻醇（Zuclopinthixol）。

由于硫杂蒽衍生物的母核与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。

此类化合物的抗精神病作用的活性一般是顺式大于反式。

（三）丁酰苯类
在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。

用于临床的药物，例如氟哌啶醇（Haloperidol）、三氟哌多（Trifluperidol）及氟哌利多（Droperidol）、螺哌隆（Spiperone）、替米哌隆（Timiperone）和溴哌利多（Brompeyidol）等。

（四）二苯丁基哌啶类
对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。

例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齐特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。

为
长效抗精神病药。

（五）苯酰胺类
舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。

三、抗焦虑药
苯二氮类药物为首选抗焦虑药，例如地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、三唑仑等。

丁螺环酮（Buspirone）为较新的抗焦虑药。

四、抗抑郁药
（一）抗抑郁药分类：
按作用机理可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-羟色胺重摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂。

1．去甲肾上腺素重摄取抑制剂（也常被称为三环类抗抑郁药）
（1）二苯并氮杂类抗抑郁药：
例如丙米嗪（Imipramine），地昔帕明（Desipramine）为丙米嗪在体内的活性代谢产物以及氯米帕明（Chlomipramine）、曲米帕明（Trimipramine）等。

（2）二苯并环庚二烯类抗抑郁药：例如阿米替林（Amitriptyline）和去甲替林（Nortriptyline）、多塞平（Doxepin，多虑平）等。

受硫杂蒽类发现过程的启发，将上述二苯并氮杂类母核中的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。

盐酸阿米替林(Amitriptyline Hydrochloride)
化学名：3-[10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐
性质：具双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪第三胺结构。

对日光较敏感，易被氧化，故需避光保存。

用途：抗抑郁药。

疗效优于丙米嗪。

2．5-羟色胺重摄取抑制剂
氟西汀（Fluoxetine）及其代谢产物去甲氟西汀（Demethyl fluoxetine）、氯伏沙明（Clovoxamine）和氟伏沙明（Fluvoxamine）都强烈抑制5-羟色胺的再吸收，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的摄取无影响，为较强的抗抑郁药。

此类药物选择性强，副作用明显小于三环类药物。

3．单胺氧化酶抑制剂
在治疗肺结核的过程中，发现异烟肼（Isoniazid）有提高情绪的作用，这是由于其强烈抑制单胺氧化酶所致，在此基础上发展了单胺氧化酶抑制剂抗抑郁药。

例如苯乙肼（Phenelzine）、异卡波肼（Isocarboxazid）、反苯环丙胺（Tranylcypromine）。

这类药物副作用较多，毒性较大，使其应用受到限制。

4．抗躁狂药：
抗躁狂药：碳酸锂（Lithium Carbonate）治疗躁狂症获得显著的效果，其药理作用主要与锂离子有关。

复习测试题见：仉文升、雷小平主编《药物应试指南》1～16页。

复习题（平时作业）
1．写出苯二氮类的基本结构及化学命名
2．地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？
3．奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？
4．艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？
5．苯二氮类的基本结构中1，3，7位引入取代基，对活性有何影响？
6．写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？
7．为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。

为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？
8．苯妥英钠属哪种结构类型？写出卡马西平的结构及用途？
9．写出抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。

10．氯丙嗪、奋乃静为什么易被氧化变色？
11．抗抑郁药主要分为那几类？各举出一例药物。