肝纤维化无创诊断的临床应用

Hepatology 2003；38:518-526
ELF (Enhanced Liver Fibrosis Test )
ELF: HA、TIMP-1 and PIIINP HCV、NAFLD and ALD
ELF已商品化(iQur) ，专利由西门子诊断持有，尚未在欧洲之外
推广
阈值：
＞0.102≈Scheuer3-4 <0.102 ≈Scheuer0-2 PPV=35（ Scheuer3-4, AUC 0.804 ） NPV=92 （Se.90.5%, Sp. 41%）
III型前胶原氨基末端肽（PIIINP）、IV型胶原（IV-C）、层粘连蛋白（LN）、基质 金属蛋白酶（MMPs）、基质金属蛋白酶抑制物-1（TIMP-1） 在这类指标中透明质酸表现最好，近期的研究报告显示HA诊断非酒精性脂肪肝（ NAFLD）所致肝硬化时的AUC 为 0.97, 相应的敏感度Se=86–100%, 特异度Sp= 88% 。而取60 μg/L为阈值时，阴性预测值（NPV ，98–100%) 远高于阳性预测值 （PPV ，61%)，因此主要用于排除显著的纤维化和肝硬化。 II 纤维化间接相关指标：生化评分系统（无创诊断模型） 是多种血清学参数的数学综合（如多元logistic回归），并不与肝纤维化直接相关。 种类很多，研究很热（详见下表）
FT value Median (range) 0.15 (0.03-0.54) 0.19 (0.10-0.85) 0.28 (0.15-0.63) 0.44 (0.10-0.76) 0.47 (0.26-0.87) 0.73 (0.10-0.95) 0.83 (0.77-0.90)
FT预测肝纤维化的诊断准确度
Panel markers模型存在的问题
病因差异的影响 对单一病因的预测准确性优于复合病因 对ALD肝纤维化的预测价值优于病毒相关CLD 病毒性CLD模型的特异性不高，NAFLD模型则欠敏感 对于F2/F3的判别较差， F3以上无单独的临界值 作为肝硬化替代标志，AUC>0.85才能较准确的评估 实验室差异的影响 检测的标准化及ULN值不一(如PT及PLT) 基因依赖性影响—HCV基因3型的胆固醇水平改变 生理因素，尤为BMI对多种生化指标水平的影响 与组织学检查不一致出现的假阳性和假阴性 活检标本太小，血标本溶血、脂肪肝、男性、年龄、炎症活动、 肾衰竭 多数模型未得到广泛认可
88% 37%
Fibrotest
GGT, haptoglobin, bilirubin, apolipoprotein A, α2macroglobulin
89%
52%
43%
92%
18%
99%
92%
75%
Myers et al., J Hepatol 2003. Hui et al., Am J Gastroenterol 2005. Zeng et al., Hepatology 2005.
取样误差
Fibrosis area: 65%
Courtesy of M. Pinzani, Florence
Fibrosis area: 15%
Bedossa et al, Hepatology 2003
观察值变异
100% 90%
% Concordant/Discordant
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% F0 F1 F2 F3 F4 Central Metavir Biopsy Score Discordant Concordant
B超/CT/MRI的诊断评估
辅助诊断作用，此三项检查对提高肝硬化诊断准确性有互 补价值 超声总积分
徐煜等：肝实质、肝表面、肝边缘、肝静脉、脾面积， 每项以1-3积分，>10分诊断肝硬化的Sens为86%， Spec为95% Nishura等：低频（2-5MHz）和高频（5-12MHz）探 头测定肝表面、肝边缘、肝实质评分，≥6.5分诊断肝 硬化Sens为100%
已公开发表的部分无创诊断模型 （HCV）
Test
AST/ALT ratio
Components
AST/ALT
Sen
53%
Spec PPV NPV
100 % 100 % 81%
Forns test
APRI PGA index Fibrotest Fibrospect FPI ELF
Platelets, GGT, TC
Test
Zeng et al
Components
age, α2-macroglobulin, GGT, hyaluronic acid
Sen
98% 40%
Spec PPV NPV
27% 90% 50% 88% 65% 85% 38% 53% 91% 52% 92% 81%
Hui et al
BMI, bilurubin, albumin, platelet
肝纤维化无创伤诊断方法的临 床应用
上海交通大学医学院 附属瑞金医院
目 录
1. 2. 3. 4. 5. 背景 “金标准”肝穿？ 无创诊断方法模型 FibroScan 趋势与前景
全球肝纤维化流调 (百万)
显著纤维化 无纤维化
胰岛素抵抗 30 酒精 乙型肝炎 丙型肝炎 60 150 90 90 150
84
0.67
42
97
84
注：§确定ROC曲线后Youden指数最大时对应的最佳分界值；＊既往研究所确认的分界值。
FT≤0.31以86％阴性预测值（NPV）排除显著肝纤维化， 而FT≥0.72则以92％阳性预测值（PPV）确诊显著肝纤维化。
APRI
参数有：AST、血小板 预测明显纤维化危险评分＝2.318＋0.274ln (AST)－ 0.375ln (血小板) 预测肝硬化危险评分＝2.411＋0.100ln(AST)－0.436ln(血 小板) APRI＝AST/血小板×100 病理诊断：Ishak标准 AUC: 肝纤维化 建模组 0.80； 验证组 0.88 肝硬化 建模组 0.89； 验证组 0.94
天冬氨酸氨基转移酶（AST） 血小板（PLT）
AUROC
Se, Spe, PPV, PNV
Ishak fibrosis F0 F1 F2 F3 F4 F5 F6

number 33 10 18 16 11 9 3
所有患者中存在显著纤维化（F3～F6）者39例，肝硬化（F5～F6）者12例

项目 分界值
FT
敏感度 %
特异度 %
Youden指数 PPV %
NPV %
诊断准确 率
显著纤维化（F3～F6） 0.31＊ 0.40§ 0.72＊ 79 74 28 79 92 98 0.58 0.66 0.26 70 86 92 86 85 68 79 75 71
肝硬化（F5～F6）
0.55§
83
Fibrotest
FibroTest: N=1,270
FibroTest
0.75-1.00 0.73-0.74
0.60 0.40 0.20 0.00
1.00 0.80
Expected Fibrosis
F4 F3-F4 F3 F2 F1-F2 F1 F0-F1 F0
FibroTest
0.59-0.72 0.49-0.58 0.32-0.48 0.28-0.31
/site/iqur/home
FIBROSpcet II
FIBROSpect ：HA、TIMP-1 and α-2-macroglobulin （A2M）。 目前已由Prometheus Laboratores商业化并命名为 FIBROSpect II。 阈值： ≥42=F2-F4 PPV=77.4 <40=F0-F1 NPV=78.0 以42为阈值，据报道区分F0-F1和F2-F4的诊断精确 度是76.1% 仅在HCV患者中得到验证。
20-30% 疼痛（7%需要药物止痛治疗） 0.3% 出血 0.01-0.1% 死亡率 病人和医生的接受程度低，依从性差。 活检所取肝样本仅仅是全肝的 1/50,000：取样误差！ 在评价肝纤维化时存在10-20%的观察值变异（同一操作者不同次之间 和不同操作者之间）。 检测肝硬化20-50%假阴性。 解决办法：16G粗针穿刺，取样大于15mm及6个汇管区。甚至有 研究者推荐大于25mm和11个汇管区。
AST, platelets Platelets, GGT, apolipoprotein A GGT, haptoglobin, bilirubin, apolipoprotein A, α2macroglobulin Hyaluronic acid, TIMP-1, α2macroglobulin AST, cholesterol, HOMA-IR ECM proteins and proteinases
间接 (生化指标)
影像学方法
瞬时弹性度检测 (i.e. 肝硬度)
新方法
糖组学,蛋白质组学
肝纤维化无创诊断：来的无创纤维化诊断方法 ，根据与ECM的相关性可分为两类：
I 纤维化直接相关指标
都是细胞外基质（ECM）合成和降解的成分或相关的酶。如透明质酸（HA）、
现有的肝纤维化诊断方法
临床检查
生化模型
血液标记
肝穿
硬度
影像 (US, MRI, endoscopy)
目 录
1. 2. 3. 4. 5. 背景 “金标准”肝穿？ 无创诊断方法模型 FibroScan 趋势与前景
肝组织活检及其局限性
病理组织学检查能直观地反映肝脏病变化及分布特点，目前依然被认为是诊断肝纤 维化和肝硬化的“金标准” ，但是有局限性:
1. 2. 3. 4. 5.
3位病理学家独立阅片结果(n=234)
目 录
1. 2. 3. 4. 5. 背景 “金标准”肝穿？ 无创诊断模型 FibroScan 趋势与前景
肝纤维化无创诊断模型
血清标志物
直接 (细胞外基质相关的) : hyaluronic acid, P3NP, TIMP1…
• 非肝脏特异性, 非纤维化特异性
肝活检质量的评判采用Regev标准：
---肝组织长度L≥15mm，可供评价汇管区≥5个和1个组织片段为肝活检质量好 ---10≤L＜15mm，汇管区＜5个或数个片段为质量一般 ---L＜10mm则质量差

60例肝活检质量好，33例质量一般，7例质量差
按肝活检纤维化分期，F0～F6的FT值箱示图
Ishak fibrosis F0 F1 F2 F3 F4 F5 F6
0 1 2 3 4
0.22-0.27 0.00-0.21
Fibrosis stage
AUC: 0.73-0.87
Poynard, Clin Chem 2004; 50:1344-55.
选择2007年1月～2007年5月间住院经皮肝活检的慢性乙型肝炎 病毒感染者100例
当天留取血清做相关生化指标检测 α2-巨球蛋白（α2-MG） 结合珠蛋白（HPT） 载脂蛋白A1（ApoA1） γ-谷氨酰转肽酶（GGT） 总胆红素（TB） 丙氨酸氨基转移酶（ALT）
94%
41% 87% 87% 83% 85% 90%
51%
95% 59% 59% 66% 48% 41%
40%
88% 63% 63% 72% 70% 35%
96%
64% 85% 85% 78% 69% 92%
Rocket DC and Bissell DM. Hepatology 2006.
已公开发表的部分无创诊断模型 （HBV）
livertransplantation2006fibroscan诊断的评估和其他auc08非创伤性诊断方法比较有很好的一致性探查的肝内范围相当于肝活检标本大小100倍以上各期kpa值重叠cutoff值划分不一和其他非创伤性检测方法的联合应用前景fibroscan的适用范围没有明显临床症状的患者有症状的患者偶然诊断初步症状并发症significantfibrosiscirrhosis随访治疗治疗治疗未治疗患者的随访治疗患者的随访更改治疗方案并发症危险性的评估监测及特定治疗方案决定是否开始治疗肝硬化的确定及随访的开始移植后随访没有纤维化显著纤维化s2肝硬化25kpa75kpa肝移植未治疗患者的诊断趋势与前景112无创诊断的发展方向
570 540
23 血色病 7 0 100 200 300 400 500 600
为什么我们需要知道肝纤维化分期？
肝纤维化主要是一种病理概念，是指肝组织内细胞外基质 （ECM）成分过度增生与异常沉积所导致的肝脏结构和 功能的异常改变。
几乎所有的慢性肝病,包括慢性乙型/丙型病毒肝炎、慢性 酒精性肝炎与药物性肝损伤、自身免疫性肝病及慢性血吸 虫病等均有这一病理变化。 肝纤维化的进一步发展，可形成肝硬化，严重影响患者健 康和生命。 因此，肝纤维化程度的评估是判断病情、决定治疗、随访 疗效的关键环节。