第01章-药物有效性和安全性评价概论

我国的情况
央视千手观音
我国5 千万残疾人中，1/3为听 力残疾，病因的60~80% 是氨基糖 苷类抗生素使用不当。5 千万 X1/3=1.5千万，1.5千万X0.7=1千3百 万人是氨基糖苷类抗生素耳聋，巧 合的是21位千手观音演员有17位是 抗生素所致聋哑（央视报道）这种 ADE 所致药源性耳聋占80.9%。
世界医药市场的总销售额
6000亿美元
2200亿美元
3300亿美元
1997年
2000年
2010年
制药业是经济效益较大的产业，也是科技含量较高、风险较大的产业
1
2008《财富》世界500强中的制药企业
公司
世界 500强 排名
销售额
利润
$ millions
% change from 2006
$ millions
y 药物1892种、药方11000余
4
y 二、近代的药物有效性和安全性评价(发展 期) y 19世纪－20世纪50年代
y 基础医药学的发展 y 德国药师1803年提取吗啡 y 法国药师1820年提纯奎宁 y 19世纪后期德国染料工业合成新药 y 实验药理学开始应用
年销售额超过10亿美元的药物称为重磅炸弹。2006 年全球销量冠军辉瑞的降脂药Lipitor，其销售额 达到了121.87亿美元。迄今为止，我国尚无一个！
y 四、现实需要 y 世界医药市场假药泛滥
y 发展中国家尤其突出 y 发达国家也不例外 y 我国现状更是迫切，主要表现 y 百业经药，全民办厂－海南 y 村村点火，户户冒烟－铜山 y “当县长办药厂”“要发财倒药材”“要致富开药铺” y 三乱现象依然严重
y 己烯雌酚与少女阴道癌“定时炸弹” (美.1966-72) y 己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966年至1969 年间，美国波士顿市妇科医院在短时间里遇到8个十多岁的女病 人患有阴道癌，比同年龄组20世纪以来报道的阴道癌总数还多。 通过流行病学调查，证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己 烯雌酚保胎有关，服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服此 药的大132倍。发现这8个病历以后，其它医院也陆续有相关报道 。到1972年，各地共报告91名8～25岁的阴道癌病历，其中49名 患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。这个案例说明，己 烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一 代身上才暴露出来。
y 拜斯亭与肌肉无力和致死性横纹肌溶解
y 2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起从全球市场（除日本 外）主动撤出其降低胆固醇药物拜斯亭（西立伐他汀）。拜 耳公司做出这一决定的主要原因是因为有越来越多的报告证 实，拜斯亭单用及与吉非罗齐联合使用时，导致肌肉无力和 致死性横纹肌溶解的副反应。横纹肌溶解是一种罕见的潜在 威胁生命的不良反应，开始的症状为肌肉无力、疼痛，严重 的可能引起肾脏损害。（－－小龙虾）
175
40,315
16
8,135
29
5 Sanofi-Aventis （赛诺菲安万特） 178
39,977
8
7,204
43
6 Novartis（诺华）
181
39,800
8
11,946 67
7 AstraZeneca （阿斯利康）
265
29,559
12
5,595
-7
8 Abbott Laboratories （雅培） 312
2
y 沙利度胺（反应停）和海豹肢畸形惨案 (17个国家.1959-62)
y 沙利度胺是1957年首先在德国上市的，因它能治疗孕妇的妊娠呕吐 ，上市后不久就被推广到十几个国家。1961年10月，三位德国医生 在当时西德的妇产学科会议上报告了一些海豹肢畸形儿的病例，引 起了大家的重视，以后其它地方也有报告。通过长时间的流行病学 调查，证明这种畸形与患者的母亲在怀孕期间服用“反应停”有关 。调查发现，该药在17个国家里共引起海豹肢畸形1万多人，仅当时 的西德就有6000多人，日本在1981年前发现309人。此外，该药还引 起有时能威胁生命的多发性神经炎1300多例。
y 生产乱、销售乱、使用乱
y 五、学科发展意义深远 y 药物有效性和安全性评价需要多学科、各部门、高级 人才参与，学科发展极大促进人才培养与积累
y 学科发展将全面提高药物有效性和安全性评价水平 y 合成工艺革新→加固药学基础 y 分析技术创新→药物质量研究提高 y 新剂型研制→充分利用资源 y 药理高通量筛选→克服新药研发瓶颈 y 毒性研究→提高上市安全性 y 临床研究→最终决定新药命运
第二节 药物有效性和安全性评价简史
y 一、古代的药物有效性和安全性评价(萌芽 期)：19世纪以前 y 我国古代药物有效性和安全性评价成就辉煌
y 神农尝百草－日遇70毒 y 周代“山药诸事 y 东汉专置药丞 y 后汉“神农本草经”365种药
y 梁代陶弘景“神农本草经集注”730种 y 唐代设置尚药局：采药师 y 唐代孙思邈“千金要方”5300种 y 唐高宗令李绩编著“新修本草”884种 y 宋代专设“掌药局”、“御药院” y 宋代“太平惠民和剂局方”载方788个 y 宋代法医专著“洗冤案”：毒药及解毒药 y 明代一代名医药师李时珍著“本草纲目”
状，以后其它医院也有类似报告。在强大的舆论压力下，该 公司于1962年被迫宣布停止该药的生产并从市场上撤回产品。
由于该药品的不良反应潜伏期长，有些病人在停药一年后还 会发病，估计在几十万服药者中，发生白内障的有1000多人。 三苯乙醇是20世纪50年代后期，美国一家公司生产的一种降 低胆固醇药物。1961年，著名的Mayo医院报告，在服用此药 的16例病人中，有6人出现皮肤干燥、头发脱落、白内障等症
y 新药临床研究：经过新药临床前研究，发现效果 好，毒副作用小可申请进行临床研究。
y 上市：临床研究确认疗效后，经国家批准给予批 准文号即可上市销售。
新药的研发阶段：
从临床前安全有效性研究开始均需严格按照国家规定进行； 进行下一项研究均需提交上一阶段研究报告和下一阶段研究 申请。批准后方可进行
制药业--全球经济发展的重要支柱产业
状，以后其它医院也有类似报告。在强大的舆论压力下，该 公司于1962年被迫宣布停止该药的生产并从市场上撤回产品。
由于该药品的不良反应潜伏期长，有些病人在停药一年后还 会发病，估计在几十万服药者中，发生白内障的有1000多人。
y 氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病 (日本.1964‐70)
y 氯碘羟喹是1933年上市的抗阿米巴药物，后来发现它能防治 旅行者腹泻，迅速风行许多国家，包括日本。50年代后期， 日本医生发现有许多病人患亚急性脊髓视神经病（简称 SMON病），患者可有双足麻木、刺痛、无力、瘫痪、失明 等症状。由于各地报告的类似病例越来越多，日本厚生省于 1967年拨出专款，成立专门委员会对该病的病因进行流行病 学调查，委员会里包括微生物学、药理学、神经病学、神经 病理学、流行病学、统计学及其它临床学科等方面的专家64 人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羟喹与SMON病的因果 关系。据统计，日本各地因服用此药而患SMON病的11000多 人，死亡几百人。
19
2,953
11
y 二、为什么要进行药物有效性和安全 性评价
y 药品是特殊的商品“人命关天” y 药品的特殊性、专属性 y 双重性、质控严格性、时限性
y 三、历史教训
y 磺胺酏剂事件与肾功能衰竭
(美.1937-38)
y 磺胺类药于20世纪30年代问世。1937年秋天，美国一家公司用工 业溶剂二甘醇代替乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应南方的几 个州，用于治疗感染性疾病。当年9至10月间，这些地方忽然发 现肾功能衰竭的的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏 剂而发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。尸检表明死者肾脏 严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化 代谢成草酸致肾脏损害所致。
y 近年来我国在新药研发方面不尽如人意，大多仿 制国外新药，新药审评环节把关不严，惟利是图， 出了一系列假药劣药事件
y 2004年中国药监局受理了10009种新药申请， y 美国FDA（食品药品监督管理局）仅受理了148种。 ¾ 2005年国家药监局批准新药1113个， ¾ 同期美国FDA批准新药81个。
% change from 2006
1 Johnson & Johnson（强生） 107
61,095
15
10,576 -4
2 Pfizer （辉瑞）
143
48,418
-8
8,144
-58
3 GlaxoSmithKline （葛兰素史克） 151
45,447
6
10,432 5
4 Roche Group （罗氏）
现、筛选、申报，到上市等研制、审批和 监督管理等一系列不同阶段的全过程
y 技术层面 y 法规层面
新药的研发阶段
y 发现新药阶段：各展所能，国家没有硬性规定， 发现有苗头的药物就可以进行新药临床前研究。
y 新药临床前研究：必须按照国家规定进行，包括 药学研究、药理研究等等。按照《药品注册管理 办法》及其《附件》的要求进行研究。具体实验 方法依据新药审评中心提供的《药物研究技术指 导原则》（理论上非强制性，实际操作上是强制 性）进行。
府采取紧急措施，限制含非那西丁的药物出售。此后，这
类肾脏损害病人的数目就明显下降。但是也有证据表明，
有的病人即使停用非那西丁长达8年以后，还可因肾功能衰
竭死亡。
y 二碘二乙基锡与中毒性脑炎综合症 (法1954-56)
y 1954年，巴黎附近一个小镇的药房，自己研制生产一种含二碘二 乙基锡的抗感染药物，治疗化脓性感染。使用后发现有270多人 出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状， 死亡110多人。这是一起未经毒理试验评价所带来的严重教训， 锡本身无毒，但当与有机碘结合后，就会变成剧毒物质。
1. 李欣、李燕、吴晓滨等，抗生素 合理应用倡议.中国处方药2002.11,（9 ）:9. 2. 医院不合理用药年“杀”50万人 — 唐静波教授
3
我国的情况
y 我国每年有近20万人死于“ 药害” y 每年抗生素耳聋3万儿童 y 乙双吗啉引发白血病 y 左旋咪唑引发药物性脑炎 y 感冒通发生肾损害 y 口服酮康唑引发急性肝坏死 y 中药毒副反应绝不能忽视——马兜铃酸：肾衰 y 中草药注射剂过敏性休克
中国药科大学临床药学教研室 周晓辉
第一章 概 论
第一节 药物有效性和安全性评价目的和意义 第二节 药物有效性和安全性评价简史 第三节 新药的寻找 第四节 药物有效性和安全性评价内容 第五节 药物有效性和安全性评价程序
第一节 药物有效性和安全性评价目的和 意义
y一、定义
y 新药:指我国未上市销售的药物 y 药物有效性和安全性评价：是指药物从发
y 非那西汀致严重肾损害
(欧美.1953)
y 非那西丁系解热镇痛药，1953年以后许多欧洲国家，特别
是瑞士，当时的西德和捷克等国家忽然发现肾脏病人大量
增加，经过调查证实，主要是由于服用“非那西丁”所致
。这种病例欧洲报告了2000例，美国报告了100例，加拿大
报告了45例，有几百人死于慢性肾功能衰竭。有关国家政
induction into the National Women's Hall of Fame
Frances Oldham Kelsey
y 三苯乙醇与白内障
(美.1959‐62)
y 三苯乙醇是20世纪50年代后期，美国一家公司生产的一种降 低胆固醇药物。1961年，著名的Mayo医院报告，在服用此药 的16例病人中，有6人出现皮肤干燥、头发脱落、白内障等症
PHOCOMELIA-海豹胎
美国当时的 FDA 官员Frances Kelsey在审查 该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝 进口。仅仅由于私人从国外携药，只造成 9 例畸形儿。Kelsey获得了“总统突出贡献联 邦公民服务奖”。
Dr. Kelsey (age 87) at the FDA Reception commemorating her
25,914
15
3,606
110
9 Merck （默克）
332
24,198
7
3,275
-26
10 Wyeth （惠氏）
381
22,400
10
4,616
10
11 Bristol-Myers Squibb （施贵宝） 427
19,977
12
2,165
37
12 Eli Lilly （礼来）
453
18,634