33双黄连注射液

双黄连注射液生产工艺规程
目录
1概述
2处方及依据
3生产工艺流程及环境区域划分
4生产工艺的操作要求
5本产品工艺过程中所需SOP 名称及要求
6原辅材料、半成品和成品的质量标准和贮存注意事项
7半成品检查方法及控制
8需要验证的关键工序及其工艺验证的具体要求
9包装袋、标签、包装箱的质量标准和检验方法及储存
10物料平衡及技术经济指标计算
11设备一览表及主要设备生产能力
12生产技术安全及劳动保护
13劳动组织与岗位定员
14综合利用和环境保护
附件1 常用理化常数、换算表附件2 附页（供登记批准日期、文号等内容用）
一、目的：建立双黄连注射液生产工艺流程，用于该产品的生产指导。

二、适用范围：适用于双黄连注射液产品的生产。

三、责任者：水针车间所有人员及质量管理部负责人、QA。

四、内容：
1概述
1.1【兽药名称】
通用名：双黄连注射液
汉语拼音：Shua nghua nglia n Zhusheye
1.2【剂型】注射剂
1.3【性状】本品为棕红色澄明液体。

1.4【功能］清热解毒，疏风解表。

1.5【主治】外感风热，肺热咳喘。

1.6 【用法与用量】肌内注射：牛20-40ml ;猪10-20ml。

1.6【规格】每10ml相当于原生药15g。

1.7【包装规格】10ml X 5支X 120盒
1.8【贮藏】遮光，密封保存。

1.9【有效期】二年
2处方和依据
2.1处方：（批量：1000L）
金银花375kg黄苓375kg连翘750kg按照提取工艺提取后，加注射用水至1000L。

2.2依据一《兽药国家标准汇编》第二册
3生产工艺流程及环境区域划分
3.1生产工艺流程：见下图所示
B.S
C.GY.00.033 第2页
图例二级反渗透
灭菌、检漏100 000级区
10 000级区
3.2工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）
321原辅料净化程序：原辅料一脱外包间脱去外包一原料暂存间一称量间一配料间3.2.2安瓿瓶净化程序：安瓿瓶—脱外包间脱去外包—理瓶间码盘—粗洗—洗烘瓶间精洗、干燥灭菌（3.2工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）
3.2.1原辅料净化程序：原辅料—脱外包间脱去外包—原料暂存间—称量间—配料间3.2.2安瓿瓶净化程序：安瓿瓶—脱外包间脱去外包—理瓶间码盘—粗洗—洗烘瓶间精洗、干燥灭菌（烘箱）—灌封间灌装药液—灭菌前暂存—灭菌、检漏、—灯检室灯检—包装室印字。

3.2.3外包装领用程序：外包装—仓库领取—暂存—包装间。

3.2.4空气净化：控制区利用层流式整体空调净化，恒温、恒湿，换气次数万级区》20 次/h ;空气过滤器为无纺布滤材，按规定方法检查菌落数（万级沉降菌/ © 90皿0.5h ） < 1.5个。

压差：相邻不同级别洁净室压差为5Mpa洁净室与非洁净室压差为i0Mpa 洁净室与室外压差为12Mpa照度（lx ）：配制灌封印字》150 lx，其他》100 lx。

3.2.5工作人员更衣程序：
3.2.5.1进入非洁净区工作人员穿衣程序：工作人员—进入车间首先在更鞋室更换工作鞋—再到普通更衣室脱下外衣—更换好非洁净区工作服—用皂液将手洗净烘干—进入各自工作区。

3.2.5.2非洁净区工作人员退出工作区时脱衣程序：工作人员—离开各自工作区—用
皂液将手洗净烘干—进入普通更衣室脱下工作服放入更衣橱穿好外衣—更鞋室换下工作鞋。

3.2.5.3进入万级洁净区人员穿衣程序：工作人员—进入车间首先在更鞋室更换工作鞋—再到普通更衣室脱下外衣—更换好非洁净区工作服—用皂液将手洗净烘干进入车间—洁净更鞋室更换洁净区工作鞋—一更脱下普通工作服—进入万级缓冲间洗手、消毒—更换万级区工作鞋，领取万级区工作服、手套—二更穿上万级区工作服，戴上手套—进入万级工作区。

3.2.5.4退出万级洁净区人员脱衣程序：工作人员—退出万级工作区—更换万级区工作服—进入万级缓冲间洗手、消毒—二更脱下洁净服放入衣袋—一更穿上普通工作服—洁净更鞋室更换普通工作鞋—再次洗手烘干—普通更衣室换下工作服放入更衣橱—更换好外衣—更鞋室换下工作鞋。

3.2.6人净标准
327 工作服标准
328个人卫生制度：
328.1所有员工至少每年体检一次，合格后方可参与生产操作与管理。

328.2要养成良好的操作卫生和个人卫生习惯，自觉保持卫生清洁。

3.2.8.3进入生产区域要穿戴好规定的工作服，严禁带手饰、耳环、不得抹化妆品，勤洗手。

3.2.8.4工作服要保持清洁，无污迹，油泥等，纽扣全部扣齐，内衣、头发不得外露，
工、用具、设备及时擦洗。

3.2.8.5在洁净区工作还必须遵守卫生要求和无菌制度。

3.2.9无菌制度
3.2.9.1除遵守“个人卫生制度”及有关工艺卫生要求外，还必须做到以下几方面的要求。

3.2.9.2严格体检，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者，不得进入洁净区操作。

3.2.9.3严禁携带一切私物，杜绝留长指甲，眼镜须用75%酒精消毒半分钟以上。

329.4 保持个人卫生。

329.5工作时保持肃静、不准大声喧哗，洁净区内操作人员动作应尽量缓慢，避免
剧烈动作。

3.2.9.6必须随手关门，严禁缓冲间、传递窗、烘箱等各室房门对开，人员进出次数应尽可能减少，避免增加洁净区门的开关次数，保持洁净区的风量、风压。

3.2.9.7每次休息或手套碰破或脏污时要更换手套。

3.2.9.8生产使用的物料应按其清洁规程进行清洁后方可进入洁净区。

4生产工艺的操作要求
4.1原辅料、包材的采购、到货验收、入库储存：
4.1.1供销部所采购的原辅料应符合本工艺规程规定的标准。

4.1.2原辅料到货后，仓库管理员根据《原辅料管理制度》对到货物品进行外观检
查，符合要求后放入待验区，请QA人员按《原辅料取样操作规程》取样并送QC进行检验。

仓库管理员接到该批原辅料的检验合格报告单后，将其转到合格区按《原辅料入库程序》办理正式入库手续。

4.1.3包材到货后，仓库管理员按《包装材料管理制度》进行外观检查后，请质管部进行内在质量检查，见到质管部签署的该批包材质量合格并同意入库的报告单后，将其转到合格区按《包装材料入库程序》办理正式入库手续。

4.1.4仓库管理员根据《生产（包装）指令》向作业员发放原辅料、包材，并办理出库手续。

4.2安瓿的清洗及干燥灭菌
4.2.1作好各项操作前的准备工作，将安瓿去除外包装后理瓶，传入粗洗瓶间，置于注水清洗机上，给安瓶注入纯化水，然后安瓶进入甩水机甩干，再通过传递窗传入精洗瓶间，置于淋瓶机上用经过孔径为0.45卩m滤膜滤过的注射用水反冲洗涤。

4.2.2精洗后的安瓿送入灭菌箱，350C干燥灭菌6分钟，冷至60C，送到万级灌封车间进行灌封。

4.2.3灭菌后的安瓿应立即使用或清洁存放。

贮存不得超过2天，如已超过，则必须退回洗瓶间重新洗涤灭菌。

4.2.4Q A应每班两次抽检灭菌干燥后的安瓿的清洁度。

4.2.5结束后按清场操作规程清场。

4.3称量提取与配制
4.4总述
原药材的整理与炮制，金银花、黄苓、连翘为净选后中药饮片。

金银花、黄苓、连翘3味，
黄苓切片，加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在80C时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值至1. O 一2. 0,保温I小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化钠溶液调pH值至7. 0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2moI/L盐酸溶液调pH 值至2.0,60C保温3 0分钟，静置1 2小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值至乙O,挥尽乙醇备用。

金银花、连翘加水温浸O. 5小时后，煎煮二次，每次1.5
小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为 1.20 一1.25 （70〜80C测），冷至4 0C时缓慢加
入乙醇，使含醇量达7 5%，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75%乙醇适量，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，加入黄苓提取物，并加水适量，以40%
氢氧化钠溶液调节pH值至7. O,搅匀，冷藏（4〜8C ）72小时，滤过，滤液调节pH值至7. O，加水制成10OOL，搅匀，静置1 2小时，滤过，灌装，灭菌，即得。

4.5分述
金银花62.5kg 黄苓62.5kg 连翘125kg
4.5.1提取醇沉：黄苓切片，加水煎煮3次，第一次2小时3倍量水，第二次1 小时2倍量水，合并煎液，滤过，滤液浓缩相对密度为1.10 一1.20 （80C测）并在80C时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值至1. O一2. O,保温I小时，静置12 小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化钠溶液调pH值至7. O,再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.0,60 C保温3 0分钟，静置1 2小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值至7, O,挥尽乙醇备用。

金银花、连翘加水3倍量50C温浸0. 5小时后，煎煮二次，第二次加水2倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20 一1.25（70〜80T测）, 冷至4 0 C时缓慢加入乙醇，使含醇量达7 5%,充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75%乙醇适量，搅匀，静置1 2小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，加入黄苓提取物，并加水适量，以4 0%6氧化钠溶液调节pH值至7. O,搅匀，冷藏（4〜8C）72小时，滤过，滤液备用。

按照以上工艺提取6 批次，汇集提取液用于配液。

4.5.2配液：取上述滤液，以4 0%氢氧化钠溶液调节pH值至7. O,加水制成1000L，搅拌15分钟，静置1 2小时，用孔径为0.45um、0.22um的过滤器（使用前后经过完整性测试合格）过滤，检查pH、澄明度、含量合格后，将药液输送到至灌封岗位。

药液自配制至灭菌应在24h 内完成。

4.5.3配制结束按清场操作规程清场。

4.6灌封
按照《安瓿灌封岗位标准操作规程》，作好各项准备工作，检查料液澄明度合格，用拉丝灌封机充氮气灌封，灌封量：10.1ml。

灌封结束后按清场操作规程清场。

4.7灭菌与检漏
按照《灭菌检漏岗位标准操作规程》和《FY.EAK-2.0 安瓿检漏灭菌柜操作规程》，输入灭菌工艺要求，压力115kpa,温度121C，灭菌15分钟，开始灭菌操作。

程序结束后取出半成品。

按清场操作规程清场。

4.8灯检按照《灯检岗位标准操作规程》和《澄明度检查法》用澄明度检测仪逐支灯检；灯检结束后按清场操作规程清场。

4.9印字、包装
按照《印字包装岗位标准操作规程》和《YA10安瓿印字机操作规程》操作；印包结束后按
清场操作规程清场。

4.10入库：库管人员根据成品合格检验报告单和成品放行审核单办理成品入库手续。

4 本产品工艺过程中所需SOP名称
6原辅材料、半成品和成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项6.1原辅料的质量标准6.1.1金银花标准见《金银花质量标准》。

6.1.2黄苓标准见《黄苓质量标准》。

6.1.3连翘标准见《连翘质量标准》。

6.1.2饮用水标准见《饮用水质量标准》。

6.1.3纯化水标准见《纯化水质量标准》。

6.1.4注射用水标准见《注射用水质量标准》。

6.2半成品质量标准见《双黄连注射液半成品质量标准》
6.3成品质量标准见《双黄连注射液成品质量标准》
7半成品检查方法及控制
7.1见《双黄连注射液半成品检验操作规程》
7.2半成品的控制
8需要验证的关键工序及其工艺验证的具体要求
9包装瓶、标签、包装箱的质量标准和检验方法及储存 9.1 包装瓶的质量标准和检验方法： 9.1.1 安瓿的质量标准及检验方法见 《安瓿质量标准及检验操作规程》
9.2 标签的质量标准和检验方法： 9.2.1 标签的质量标准及检验方法见 《标签、合格证质量标准及检验操作规程》 9.3 纸盒的质量标准和检验方法：
9.3.1纸盒的质量标准及检验方法见《纸盒质量标准及检验操作规程》 9.4 纸箱的质量标准和检验方法：
9.4.1 包装箱的质量标准及纸箱的检验方法见
《纸箱质量标准及检验操作规程》
9.5 贮存方法：各种包装材料均存放于专用包装材料库（区） ，由专人保管领用和
发放，帐物要相符。

包装材料库应通风、干燥。

包装材料一律码放在垫板上，按品 种规格分别存放，不可混存并有明显标志，注明存放数量，应建立入库、出库帐目。

帐、物、卡应相符。

10物料平衡及技术经济指标计算 10.1 物料平衡：
10.2成品率＞91%
成品：指生产过程终结并经检验合格的产品。

理论值：按照所用的原料量，在生产中无任何损失或差错的情况下得出的 最大
值。

理论值
实际产品数量+取样量
成品率=
x 100%
10.3原辅料、包材消耗定额
11设备一览表及主要设备生产能力
12生产技术安全及劳动保护
12.1技术安全：在生产中，为了保证操作人员、设备、财产安全，防止和消除伤亡事故，电器调和采取了可靠的接地保护（三相五线制）并有短路、过流保护装置；蒸汽进口装有安全阀、减压阀，各种压力容器配有安全阀、压力表；消防系统设有安全
指示标识、消火栓及灭火器等，操作人员要认真了解有关安全设施、设备的性能、使用方法，严格按岗位操作法、设备标准操作规程进行操作；机械设备、电器设备出现故障时，应及时报专业维修人员排除，严禁私自拆卸，设备的减压阀、压力表要定期校验，严禁违规使用，开启耐压设备一定要将设备内的压力降至零时方可开启，消防
设备、灭火器要定期检查，确保完好，并要熟练掌握其使用方法。

12.2劳动保护：为了保护操作人员的身心健康，易产生粉尘的设备、工段均装有捕尘的装置。

车间设有中央空调系统，各工种根据其相应的生产技工，配有相应的劳保用品。

操作人员应根据各岗位要求穿戴好工作衣、帽、鞋、口罩、手套等，生产操作中有些地方用到强酸、强碱等腐蚀性物质时应小心操作，若不慎溅到皮肤上，应立即用大量水冲洗，必要时到医院治疗。

13劳动组织与岗位定员
劳动组织与岗位定员
14 综合利用和环境保护工业废水达到排放标准。

生产过程无废气、废渣污染。

附件1常用理化常数、换算表
长度以m （米）表示，或以其分数单位表示：dm （分米）=0.1米；cm （厘米）=0.01 米；mm（毫米）=0.001 米；ym（微米）=0.000001 米；nm（纳米）=0.000000001 米。

容积以L（升）表示，或以其分数单位表示：ml（毫升）=0.001 升;卩1（微升）
=0.000001 升。

质（重）量以kg （公斤）表示，或以其分数单位表示：g （克）=0.001公斤；mg （毫克）=0.001 克；卩g （微克）=0.000001 克。

温度以°C （摄氏度）表示。

时间以h （小时）表示，或以其分数单位表示：min （分钟）=丄小时，s（秒）=丄分
60 60
滴定液的浓度以mol/L （摩尔/升）表示。

百分比用“%符号表示，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质若干g；此外，根据需要采用下列符号表示：
%（g/g）表示i00g中含有溶质若干g。

%（ml/ml）表示100ml中含有溶质若干ml。

%（ml/g）表示100g中含有溶质若干ml。

%（g/ml）表示100ml中含有溶质若干g。

100%^指99.5 〜100.4%, 100.0%系指99.95 〜100.04%,其余类推。

压力以Pa（帕）表示：kPa （千帕）=1000Pa 1atm（标准大气压）=760mmHg=101.3kRa 1mmHg=133.322Pa 1Pa=7.5X 10-3mmHg 1kPa=7.5mmHg
附件2附页（供登记批准日期、文号等内容用）。