组分结构理论指导下创新中药制剂的拓展与外延

组分结构理论指导下创新中药制剂的拓展与外延
中药制剂学是研究原料制成适宜剂型以供临床应用的科学，其研究范围与传统的化学制剂药物存在显著差别。

中药由于成分复杂多样，成分性质不明确不统一，其制剂前处理过程是影响中药制剂成药性及药物安全有效性的关键因素。

中药制剂的内涵是一个巨大的系统工程，不仅应包括传统上的剂型设计过程，还包含物质基础组分结构优化过程；组分提取分离、精制纯化过程；中药组分性质表征过程；以及为了选择适宜剂型以在最大程度上发挥药效和对制剂进行评价所进行的药物药理毒理等研究过程。

因此，该文根据现代创新中药制剂的要求，基于中药的整体和系统性，重点阐述现代中药制剂的拓展性和外延性特点，包括基于组分结构理论探究中药作用的物质基础、组分的分离精制纯化、组分结构优化与网络药理与调控、代表性组分生物药剂学性质，并以此为依据构建多单元释药系统以及中药多维结构过程动态质量控制技术体系。

该文科学阐述现代创新中药制剂的科学内涵和系统性，为研发现代创新中药制剂提供思路和方法。

标签：中药制剂；制剂前处理
中药是中华民族几千年来临床防病治病实践的产物，具有多成分多环节多靶点的整体作用特点。

其临床疗效经过长期验证，得到了广泛的认可。

然而，随着人类疾病谱的变化以及社会的发展，传统中医药的弊端日益显现，加快中药的创新与现代化刻不容缓。

制剂作为中药临床应用的最终形式，是中药现代化与创新的载体。

然而，中药制剂与西药制剂存在显著的差别，中药制剂的特殊性在于药物的前处理是其研究的重要内容。

中药制剂发展已经经历了3代的演变，第一代为传统的剂型如丸散膏丹等，其前处理过程以中药饮片直接粉碎或部分经初步的提取为特征；第二代为颗粒剂、片剂、注射剂以及缓控制剂等，其前处理以中药饮片经提取或初步除杂为特征；第三代中药制剂剂型则以中医方药经过精制纯化的组分为特征，其研究对象从中药粗提取物深化到了组分层面。

中医整体观与组分结构理论指导下的物质基础研究，分离纯化等前处理工艺技术的发展，网络药理学的兴起都为第三代创新中药制剂的发展奠定了坚实的基础，见图1。

本课题在此基础上，对组分生物药剂学性质进行研究，并建立起了多元释药系统和中药多维结构过程动态质量控制技术体系，以期为中药制剂的创新与发展提供思路。

1中医药整体观与组分结构理论指导下的中药物质基础研究
中药药效物质基础是指中药及其复方中发挥作用的化学成分（群），是中药质量控制的基础与核心，是中药材及其产品安全、有效和质量稳定、可控的保障。

由于中药作用的整体性，中药成分和作用机制的复杂性，导致组分整体性质难表征、作用机制不清楚、评价方法也存在局限性。

因此，寻找适合于中药复杂体系的药效物质基础研究方法，阐明中药药效物质基础及其作用的本质，是中药研究以及中药制剂现代化与国际化发展的关键所在。

目前多组分中药的研究是中药物质基础研究的主要思想。

其中，对中药有效部位（群）的开发研究是1985年以来中药制剂研究的主流思路。

这种研究思路
虽强调中药由某一个或某几个化学结构类似、作用效果相近的化学成分群协同作用，在一定程度上考虑了中药的整体作用特点，但其忽略了方药中虽无直接活性，但起到增溶等辅助作用的功能组分对药效发挥所起的作用。

其次，这种研究思路没有考虑中药组分之间以及组分内存在的量比关系，忽略了中药作为一个有序整体的特征。

在中医药理论的指导下，道地药材以及中药炮制增效减毒的研究都提示，不论是单药还是复方，中药都是以一定的合理的组织形式存在的。

“中医传药不传量”以及“中医不传之秘在于量”的思想可从2方面理解。

其一，中药用量的重要性；其二，中药各成分及组分间量比关系的重要性。

本课题组基于中医药整体观提出组分结构理论，见图2。

组分结构理论认为，中药物质基础是一个有序的整体，由功能组分和有效组分构成，具有稳定的三维结构。

第一维是性质成分明确的单体，第二维是同一化学类别的成分构成的组分，组分中各单体存在一定的配伍配比关系，第三维是多组分按照一定的量比关系构成的整体。

现代多种研究可以验证组分结构理论的合理性。

左金丸是黄连6倍于吴茱萸组成的复方。

而吴茱萸6倍于黄连组成的复方称为反左金丸。

左金丸与反左金丸虽然是由相同种类的单药组成，然而2味药的量比关系存在差异，导致药性及药效也存在差别。

研究显示，左金丸能明显减轻热模型中大鼠的急性胃黏膜损伤，而反左金丸则无此效。

反左金丸在寒模型中则体现出与左金丸相当的药效。

本实验室曾基于组分结构理论对夏枯草防治肿瘤作用机制及夏枯草肺癌化学预防物质基础进行分析。

研究发现，活性成分含量较高的江西和四川夏枯草对A549细胞的抑制活性较差，而江苏和安徽的药材虽然活性成分含量较低，但是两者酚酸、黄酮、三萜3组分的结构比相似，6种主要成分（咖啡酸、迷迭香酸、芦丁、槲皮素、熊果酸、齐墩果酸）的结构比也相似。

这说明，夏枯草防治肿瘤的活性是由主要活性成分的配比及组分之间的配比决定，而不是由活性成分的绝对含量决定。

2中药制剂前处理工艺技术的发展
中药剂型成型前物料的“粗大黑”是制约中药制剂发展的重要因素，中药化学成分复杂，物质基础不明确、理化性质多样，对中药物质基础进行深入研究是解决中药制剂成型前原料“粗大黑”的根本途径，分离精制是必要手段。

目前，中药制剂前处理工艺技术包括提取、分离、纯化、粉碎、干燥等工艺。

其中，提取、分离和纯化工艺由于改变了药物的物质基础，一般认为对药物造成质的改变；而粉碎、干燥等工艺虽被视为无质的改变，但也可能使制剂的内在质量发生改变，并进一步影响临床疗效。

粉碎技术、浸提技术、提取技术、分离技术以及浓缩干燥技术等的显著发展，为中药物质基础的阐明以及剂型的设计奠定了基础。

粉碎可增大中药的表面积，促进中药中有效成分的溶解与吸收，是中药前处理过程的必要环节。

如今，中药的粉碎已经不仅仅是传统意义上的粉碎。

近年来，超微细粉化技术在中药粉碎中的应用日趋增多，运用超声粉碎、超低温粉碎这种新技术，不仅适合于各种不同质地的药材，而且可使其中的有效成分直接暴露出
来，从而使药材成分的溶出和起效更加迅速完全。

目前比较公认的中药超微粉的粒径是0.1～75μm，粒度分布中心D50为10～15μm。

超微粉碎技术使中药粉碎产生了多种多样的新剂型，例如水针剂、片剂、贴剂、干粉喷雾剂等多种剂型。

该技术与传统提取技术相比具有成分浸出率高、生物利用度好、充分利用中药资源等优势，并具有大规模工业化生产的潜力。

中药传统提取方法有浸渍法，渗漉法，回流法等。

传统提取方法存在提取率低，耗时长等缺点。

近年来，出现了一些新的提取方法如超声提取法、酶提取技术、超临界流体萃取技术、微波提取技术、半仿生提取技术等。

与传统提取方法相比，超声法具有多种优势，如提取速度快、溶剂用量少、提取率高、避免高温对成分的影响等。

目前广泛应用于多糖、黄酮、生物碱以及苷类成分的提取。

中药的分离纯化是改善中药“粗大黑”外观和减少服用剂量的关键步骤。

从1907年陈克恢从中药中提取麻黄碱开始，中药对于物质基础的研究已持续1个世纪之多。

1985年有效部位概念提出之前，对于中药物质基础的研究主要集中在中药中单体的发现、分离以及结构解析与药理作用的研究上。

这种研究思路虽然不符合中医药整体观念，具有一定的局限性，但对于单体的研究一定程度上解析了中药的药效基础，同时也为中药组分的研究奠定了良好的基础。

而这些研究的开展得益于分离纯化技术的不断进步。

近年来，新的分离纯化技术得到了快速的发展，如大孔树脂吸附法絮沉淀法、超滤法、高速离心法等。

目前，大孔树脂吸附法是应用较为广泛的中药富集纯化技术。

干燥作为保证中药材品质的重要措施，是中药前处理过程中一个必不可少的工艺过程。

三七的干燥以传统热力法为主，这容易造成三七中生物活性物质的损失，使三七的药效下降。

江水泉等根据三七的特点，探讨了三七真空冷冻干燥的工艺流程及特点，从而保证了三七干燥后的药效和品质。

3组分结构优化与网络药理与调控
中医药是我国文化及医药界的瑰宝，几千年来，在中华民族种族的延续以及繁荣与发展上作出了重要的贡献。

中医药防治疾病的基础是复杂的活性成分从整体上发挥药效然而，中药具有多成分、多靶点、多途径的复杂作用特征，给科学阐释中药的药效特征与疾病防治过程带来了诸多困难。

网络药理学是建立在疾病-基因-药物的多层次网络基础上，用于从整体上预测药物靶点、提高药物发现效率的新兴学科，其概念由英国药理学家Hopkins于2007年率先提出。

网络药理学从药物、靶点与疾病间相互作用的整体性和系统性出发，采用复杂网络模型表达和分析研究对象的药理学性质，分析药物在此网络中与特定节点的相互作用关系，使得药物研究更具有整体性，特别适宜于反映及阐释中药的多成分-多靶点作用关系，有望为中药药效物质基础、多成分作用机制研究及现代中药创制等带来新突破。

中药药效物质基础是指中药发挥药效的活性成分体系中药及其复方的成分多而杂，很难将其活性成分归结为某一种特定物质，也并非只作用于某一特定靶点。

药效是多成分、多靶点、多生物调节功能协同作用的结果。

目前中药药效物
质基础的研究方法通常是对某一类化合物或者单体的研究，但对于基于协同作用而发挥药效的药物很难研究清楚。

运用网络药理学，根据药物之间的结构、功效来构建药物-药物网络，可有效地预测中药的有效成分。

组分结构理论指导下的中药制剂是在中医药整体观念和组分结构理论的指导下，既明确组分内组分间量比关系，又清晰揭示其药效作用机制的创新中药制剂，不仅明确中药防病治病所调控的靶点，对这种调控还具有量的范围要求。

对于中药（制剂），其防病治病的关键不仅在于有效成分及组分的组成，更在于成分与组分之间的量比关系。

这种量的特征恰恰就是调控生物系统网络范围的关键。

网络药理学的发展及应用为创新中药制剂研究提供了新思路和新手段。

在网络药理学的指导下，可根据中药化学成分与疾病关键靶点的相互关系网络，对可能的中药活性成分进行预测，分析其结构和理化性质，进而制定中药的分离纯化条件，设计中药活性成分或成分群的靶向分离工艺，达到快速、有效、科学的中药有效成分分离与获得目的。

其次，网络药理学与组分结构理论两者的紧密结合将形成量-比、量-时、量-效三者的有机统一整体，并可以系统解决是什么在起作用，通过哪些作用途径，继而明确在什么量比范围内的问题。

发展组分结构理论指导下的创新中药制剂，其实质就是运用网络药理学的研究方法，在机制研究的基础上进行量比关系优化研究，进而得到成分明确、药效可靠、机制清楚的组分结构中药。

4以药效专属性、贡献度为参考的中药组分筛选
中药的组成是一个有结构和层次的整体。

传统中药物质基础研究方法来源于西方天然药物化学方法，即对中药进行提取，分离，结构鉴定。

然而，中药（制剂）所含组分多样，所含成分更有上百种甚至上千种，成分复杂，其成分之间又存在相互影响和协同作用，因而传统物质基础研究方法不仅工作量大，耗费大量人力物力，而且也难以研究和解释成分之间的配伍作用。

因此，寻找能够代表中药组分的代表性成分以及代表中药整体的组分是中药制剂前研究的基础和关键。

一切药物研究的根本在于使其最大程度地发挥临床疗效，而临床疗效在药物的研究阶段则表现为药理作用，因此，在考虑组分内各成分含量和生物活性的前提下，当组分内有限个成分（用N代表）进行配伍配比后，其药理作用与组分整体的药理作用无统计学差异时，那么这些成分的综合性质就可以表征该组分整体的性质。

有限个代表性成分的选择通常是利用现代分析技术结合文献信息学，通过药理模型包括整体动物、器官组织、细胞和分子等多个药理水平，筛选出药理作用与组分整体的药理作用无统计学差异的N个成分，最终以这N个有限成分作为指标成分，代表组分整体。

组分的理化性质中溶解度与渗透性等是口服药物成药性的核心，根据中药组分生物药剂学分类系统，可根据溶解度与渗透性将中药成分分为4类：Ⅰ类高溶解度，高渗透性；Ⅱ类低溶解度，高渗透性；Ⅲ类高溶解度，低渗透性；Ⅳ类低溶解度，低渗透性。

Ⅰ类组分不存在成药性问题，Ⅱ～Ⅳ类组分皆存在性质缺陷，
可利用多种制剂新技术包括固体分散体技术，包合技术，微乳技术等以改善其溶解度与渗透性
本课题组基于向量夹角余弦和格鲁布斯法建立中药组分性质相似性分析方法，以定性和定量的评价组份内代表性成分性质的离散程度。

组分整体的综合性质与代表性成分的含量与活性相关，是二者综合作用的表达。

本课题组提出基于质量权重系数与药效贡献度整合组分整体性质的方法。

根据相似性分析结果，对于性质相似的组分可以基于质量权重系数和药效贡献度直接进行性质的拟合；对于性质差异较大的组分则应利用现代分离技术将其进一步划分为性质相似的亚组份之后再进行剂型的研究与设计，见图3。

5多元释药系统技术
5.1多单元释药系统的建立目前，中药制剂的发展已进入第三阶段，即以中医方药经过精制纯化的组分为特征，其研究对象从中药粗提取物深化到了组分层面上。

与之相应，单元型的制剂已经无法满足中药复方的特点，因此体现中药多组分特点的剂型____“中药多元释药系统”是科学合理的选择，见图4。

在组分结构理论的基础上，解析中药复方的结构及配比，构建组分药剂学的分离系统，对组分性质进行表征，并逐一改善物质基础组分性质的缺陷，实现药物的程序释放，改善各释药单元的生物利用度，从而达到强化组分药性、优化整体协同的作用，最终从整体上提高制剂的临床疗效，是中药制剂多单元释药系统构建的基本思想。

多单元释药系统作为中药新型创新制剂符合中医整体辩证施治的基本思想，同时能够适合中药多组分的需要、适合中药组分性质的需要，是中药制剂现代化、国际化的必由之路。

陈小云针对丹酚酸组分溶解度高而渗透性差的特点，构建了丹酚酸脂质体复合物释药系统。

刘丹等以微晶纤维素-壳聚糖为复合载体，采用溶剂法制备银杏内酯组分固体分散体，显著改善了银杏内酯的溶出。

郁丹红通过二磷酸腺苷（ADP）诱导的家兔体外血小板聚集以及凝血4项实验，和腹腔注射盐酸异丙肾上腺素（TSO）诱导大鼠心肌缺血的体内药效实验初步筛选出了丹参酮ⅡA丹参酮Ⅰ隐丹参酮和二氢丹参酮Ⅰ4个成分作为丹参二萜醌组分中的代表性成分，以代表丹参二萜醌组分的整体性质，并借助大鼠心肌缺血模型加以验证。

利用相似性分析和质量权重系数拟合组分的整体性质，最终根据组分水溶性差而渗透性较好的性质制备了丹参二萜醌组分固体分散体微丸。

大鼠药动学实验结果显示整合后组分整体的Cmax提高了1.66倍，生物利用度提高了1.62倍。

5.2多元释药系统评价体系多元释药系统的评价体系主要包括体外释药特性，生物利用度评价以及PK-PD模型3个方面。

体外释药特性评价一般借助于溶出度的测定，即通过模拟生理条件来评价释药系统的释放行为。

中药多元释药系统的生物利用度评价主要借助于体内血/尿药浓度法以及生物效应法等方法。

PK-PD作为研究和评价口服固体制剂的重要方法，贯穿于整个释药系统研究的始末，不仅用于指导各释药单元的剂型设计，还用于评价释药系统的生物利用度。

郁丹红通过HPLC建立起通脉微丸多元释药系统释药特性的评价体系。

紫外分光光度法和HPLC测定的葛根黄酮微丸、丹酚酸微丸、川芎酚酸微丸、丹参酮微丸4种释药单元的溶出度曲线具有相似性；HPLC测定多元释药系统的各释药特性表明各单元无相互影响。

张壮等采用反相高效液相色谱法紫外检测阿魏酸血清药物浓度，ZP87药代动力学软件拟合药代动力学模型以及t检验统计法探索中药配伍比例对中药复方中的药效成分药代动力学特征的影响结果表明川芎-赤芍1：2和2：1芎芍制剂2组间药动学参数Ka与t1/2Ka的差异具有显著统计学意义，川芎赤芍配伍比例对阿魏酸的药动学特征具有显著影响。

PK-PD模型指将药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效动力学（pharmacodynamics，PD）有机结合起来所形成的模型。

前者着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程，后者描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程。

通过PK-PD模型可以更全面和准确地了解药物的效应随剂量（或浓度）及时间而变化的规律，从而为临床用药的安全性和有效性提供更为科学的理论依据。

彭珑以清开灵注射液中黄芩苷和栀子苷在酵母致热大鼠体内的血药浓度为药动学指标，以发热大鼠体温下降值为药效指标，以WmNon-lin软件建立清开灵注射液的PK-PD结合模型，成功阐明了清开灵注射液解热作用滞后于药物血药浓度的现象，为建立清开灵注射液合理用药规范，并进一步优化个体化给药方案奠定了基础。

6中药多维结构过程动态质量控制技术体系的建立
中药由于成分复杂多样，缺乏明确的物质基础和指标性成分，其质量控制成为限制中药现代化和国际化的瓶颈。

目前《中国药典》对于中药的质量控制是基于对一个或多个含量较高的指标性成分的控制。

然而，这种质控方法存在着明显的局限。

首先，含量高的指标性成分不一定是药效成分；其次，中药多成分之间存在整体协同作用，其药效的发挥与有效成分和组分间的量比关系有密切关系，是其相对含量而不是绝对含量调控中药药效的发挥；最后，功能组分虽不能直接发挥药效，却可以影响有效成分和组分药效的发挥。

因此，现存的质量控制方法偏离了中药多成分多靶点协同作用的整体作用特点，无法从根本上控制中药及制剂的质量。

因此，建立符合中医药整体观念理论的中药制剂多维质量控制体系是中药质控必然的发展方向。

肖小河提出“大质量观”，认为中药质量控制不应拘泥于单一的“成分论”，应运用多种手段进行中药的质量控制；其次中药质（品质）-量（用量）的一体化也是中药质量控制的原则之一。

同时，为了解决中药质控量而不准的现象，建立了基于目标成分敲除敲入的中药谱效关系与量效关系研究模式。

李萍等认为，中药目前传统的质量控制方法，无论是基于单一指标成分含量测定的质控标准，还是基于指纹图谱对尽可能多的成分进行含量测定，都忽略了中药多成分多靶点协同作用的整体特征，及功能组份的药效并不是各成分的简单叠加，中药量与效之间并不是简单的线性关系。

另一方面，中药质量控制应考虑体内过程。

结合代谢组学及多种检测技术监测中药在体内的转化过程，以建立起科学的中药质量控制体系。

本课题组在中医药整体观念的指导下，将组分结构理论开创性的应用到中药质量控制系统中，建立了中药多维结构过程动态质量控制技术体系。

中药多维结构过程动态质量控制技术体系实行对中药制剂由原料到到产品的过程动态的质量控制，不仅从宏观上强调了对中药生产加工过程的规范；同时从微观上基于组分结构理论，指出应明确中药组分内及组分间各成份的量比关系，在此基础上确立中药组分间及组份内成分比例的范围窗。

中药制剂的质量受到多环节影响，因此从中药的种植，采摘，炮制加工，精致纯化等全部环节、辅料的选用、工艺关键点、中间体、成品进行多层次动态过程质量控制，以获得质量稳定均一的终成品，从而确保中药（制剂）临床的安全有效，更好的发挥其防治疾病的作用。

殷蓉等从胆木注射液中发现了25个化学成分，主要包括生物碱（苷）类酚酸及其苷类、环烯醚萜类。

通过对单体以及纯化富集后的组分进行体外抗炎药效筛选，初步确定了酚酸类以及生物碱类是胆木注射液的物质基础。

运用HPLC-DAD对该制剂中的12个活性成分进行了同时定量分析，结果所测成分覆盖了酚酸、环烯醚萜和生物碱3大类成分。

通过对多个批次胆木注射液进行测定，初步确定了各组分内以及组分间的结构配比关系，为胆木注射液的安全、有效、稳定、可控提供了可靠的标准。

7结语
中药多成分、多环节、多靶点的特点决定了中药的发展必须以整体观为基础，以组分结构理论的研究为切入点，原料的提取分离纯化，基于药理学技术与手段对组分的筛选，组份的获得与表征，剂型的选择与制剂的最终制备都是影响创新中药制剂发展的关键环节，因而都应从属于中药制剂的研究范围，而不应有所偏废。

基于组分结构理论探究中药作用的物质基础、组分的分离精制纯化以及组分结构优化与网络药理与调控的研究，代表性组分的筛选与生物药剂学性质的表征，多元释药系统和多维动态质量控制体系的建立是本课题组重新定义中药制剂内涵与外延，并构建中药制剂研究系统合理框架的一次尝试。

通过进一步完善和发展相关理论思想，以期为创新中药制剂的发展做出贡献。