【CN109970579A】一种制备盐酸氨溴索的方法【专利】
盐酸氨溴索生产工艺
盐酸氨溴索生产工艺盐酸氨溴索是一种抗胆碱药物，可用于治疗支气管痉挛、哮喘等呼吸系统疾病。
下面是盐酸氨溴索的生产工艺简介，包括原料准备、反应过程、产品提取和精制等环节。
1. 原料准备：盐酸氨溴索的合成原料主要包括溴化钠、氮化钡、盐酸和二异丙醇。
其中，溴化钠是溴的来源，氮化钡是氨的来源，盐酸用于调节反应中间体的酸碱度，二异丙醇用作溶剂。
2. 反应过程：(1) 将溴化钠和氮化钡按一定比例加入反应釜中，在加热的同时搅拌均匀。
(2) 将盐酸缓慢滴入反应釜中，控制反应液的酸碱度。
(3) 在反应过程中加入适量的二异丙醇作为溶剂，提高反应效率和产率。
(4) 反应温度逐渐升高，加大搅拌速度，促进反应进行。
(5) 反应完成后，将反应液进行冷却，产生盐酸氨溴索的结晶。
3. 产品提取：(1) 将反应釜中的反应液过滤，分离得到固体结晶物。
(2) 用少量的冷二异丙醇进行洗涤，去除杂质。
(3) 将洗涤后的固体结晶物过滤，得到湿固体产物。
4. 精制：(1) 将湿固体产物进行干燥，去除多余的溶剂，得到粗品。
(2) 对粗品进行再结晶，提高产品的纯度。
可以采用溶剂结晶法或溶剂共结晶法，通过溶剂的加入、搅拌、冷却等操作，得到纯净的盐酸氨溴索结晶。
(3) 进行烘干，除去结晶中的水分，得到干燥的纯净盐酸氨溴索产品。
盐酸氨溴索生产工艺中需要注意的是控制反应的温度、反应时间和反应液的酸碱度。
此外，产品的提取和精制过程也需要控制得当，采取合适的操作条件和方法，以确保产品的质量和纯度。
同时，要严格遵守安全生产规范，采取必要的安全防护措施，确保工人和环境的安全。
一种盐酸氨溴索的合成方法[发明专利]
![一种盐酸氨溴索的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/3e5d26b682d049649b6648d7c1c708a1284a0ad1.png)
(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201510241618.1(22)申请日 2015.05.13C07C 215/44(2006.01)C07C 213/02(2006.01)C07C 213/08(2006.01)(71)申请人济南康和医药科技有限公司地址250101 山东省济南市高新区颖秀路2766号科研楼8层(72)发明人张颖 刘元鑫 宋柱文 朱玉正高国锐(54)发明名称一种盐酸氨溴索的合成方法(57)摘要本发明属于药物合成领域，具体公开了一种盐酸氨溴索的合成方法。
本发明主要以邻硝基苯甲醛为起始原料，经溴化后得到2-硝基-3，5-二溴苯甲醛，所得2-硝基-3，5-二溴苯甲醛再与反式-4-氨基环己醇反应，再经还原、盐酸盐成盐最终制得盐酸氨溴索。
本发明所采用的合成方法原料成本低、操作简单、安全环保、简化了生产工序，且提高了产品收率及产品纯度，适合工业化生产。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书6页(10)申请公布号CN 104788326 A (43)申请公布日2015.07.22C N 104788326A1.一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于：以邻硝基苯甲醛为起始原料，经溴化后得到2-硝基-3，5-二溴苯甲醛，所得2-硝基-3，5-二溴苯甲醛再与反式-4-氨基环己醇反应生成化合物III，化合物III经还原、盐酸盐成盐最终制得盐酸氨溴索，反应路线如下：。
2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于：其具体步骤为：（1）将邻硝基苯甲醛，甲醇依次加入到反应瓶中，搅拌，保持温度在20～80℃下滴加溴素，滴加完毕后在此温度下继续反应3h，反应结束后过滤，滤饼用甲醇进行重结晶，烘干得到化合物IV；（2）将步骤（1）所得化合物IV、反式-4-氨基环己醇和甲苯依次加入到反应瓶中，搅拌，升温至回流，反应3-8h，反应结束后，降温，在0～5℃下析晶1h，过滤，甲苯洗涤，将固体50℃真空干燥得化合物III；（3）将步骤（2）所得化合物III、有机溶剂Ⅰ和催化剂Pd/C加入高压反应釜中，换气后，充氢气至25kg压力，升温至70℃，保持20～25kg压力搅拌反应10h；反应结束后，降至室温，过滤除去催化剂，减压浓缩得到化合物Ⅱ；（4）将步骤（3）所得化合物Ⅱ和有机溶剂Ⅱ加入反应瓶中，搅拌，温度控制在0～5℃下滴加盐酸，滴加完毕后，在0～5℃下继续反应1h，过滤，固体经纯化水结晶后得到盐酸氨溴索。
一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法[发明专利]
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专利名称：一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：李贞,黄红叶,姜锋,李玲玲,钱海峰,庄卫红
申请号：CN201911067960.9
申请日：20191104
公开号：CN110755413A
公开日：
20200207
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于医药技术领域，公开了一种吸入用盐酸氨溴索溶液，每2000ml注射用水中包括以下成分：12.0～18.0g的盐酸氨溴索，1.2～4.0g的磷酸氢二钠，1.0～3.6g的枸橼酸，10.2～16.5g氯化钠。
本发明提供的吸入用盐酸氨溴索溶液能通过肺部吸收，靶向作用强，局部具有较高浓度，用量小，治疗过程患者均能很好耐受，并且安全性高，未添加防腐剂、质量稳定、无副作用。
申请人：扬子江药业集团上海海尼药业有限公司
地址：201318 上海市浦东新区周浦镇沪南路3999号
国籍：CN
代理机构：广州科沃园专利代理有限公司
代理人：张帅
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新型盐酸氨溴索的制备与表征
新型盐酸氨溴索的制备与表征随着科技的进步，化学合成在药物研发中占据重要地位。
新药的研制需要从化学合成开始，成功的制备与表征可以为后续的临床研究打下基础。
盐酸氨溴索是一种止咳痰药，常用于治疗上呼吸道感染后引起的咳嗽症状。
本文将介绍盐酸氨溴索的制备过程及表征实验。
一、盐酸氨溴索的制备盐酸氨溴索的制备方法有多种，本文介绍一种较为常用的方法。
1.反应物准备：甲醛、醋酸乙酯、溴化氢、氨水、5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、苯、盐酸2.反应步骤如下：(1)在干净干燥的三口瓶中，将5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.1mol)加入苯(60mL)中，将反应瓶放入钨丝加热器中，加热至沸腾。
同时，在单独的干净干燥的三口瓶中将甲醛(0.15mol)和醋酸乙酯(0.15mol)混合，并将混合物加入第一个三口瓶中反应体系中。
(2)在另一个干净干燥的三口瓶中，将氨水(0.15mol)和溴化氢(0.15mol)混合，将混合物加入第一个三口瓶中反应体系中，并继续加热反应5个小时。
(3)反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入饱和盐酸溶液，搅拌5分钟。
此时会出现产物白色固体沉淀，用乙酸乙酯洗涤得到产物。
(4)产物干燥至恒定重量后，红外光谱和质谱分析表明目标化合物为盐酸氨溴索。
二、盐酸氨溴索的表征实验为了确认制备出的盐酸氨溴索的化学结构和纯度，需要进行一系列的表征实验。
1.红外光谱分析（IR）：将样品制成KBr片，用红外光谱仪进行测试。
盐酸氨溴索的主要吸收峰为1447、1372、1249、1187、1160、1078、1008、835 cm^-1。
结果表明制备出的产物的IR谱与文献报道吻合。
2.质谱分析（MS）：将样品稀释后通过质谱进行测试。
测试结果显示目标化合物分子离子峰为[m/z] 335，其分子式为C13H18Br2ClN3O。
该结果与结果吻合。
3.核磁共振（NMR）：将产物溶于CDCl3、CD3OD或DMSO-d6，用核磁共振仪进行测试。
一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法[发明专利]
![一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/dcbe5c91168884868662d695.png)
专利名称：一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：王瑞玲,李俊霞,周遂成,白艳鹤,田广林申请号：CN201710669673.X
申请日：20170808
公开号：CN107519127A
公开日：
20171229
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域，每支2mL注射液的组成成分为：盐酸氨溴索15‑20mg，枸橼酸5‑10mg，磷酸氢二钠7‑11mg，氯化钠9‑12mg。
其制备方法为：首先称取枸橼酸、磷酸氢二钠与氯化钠，加入适量新鲜注射用水，搅拌溶解后，缓缓加入盐酸氨溴索原料，搅拌至完全溶解后，加注射用水至全量，搅拌均匀，在40℃～50℃时加入一定量的药用炭，搅拌吸附15分钟，经0.8µm钛棒过滤器过滤除炭，必要时用枸橼酸溶液或磷酸氢二钠溶液调节pH值，控制在4.5‑5.5，过滤至可见异物合格后，充入氮气，灌封，最后灭菌。
申请人：遂成药业股份有限公司
地址：451150 河南省郑州市新郑市人民中路6号
国籍：CN
代理机构：郑州联科专利事务所(普通合伙)
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(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910322896.8
(22)申请日 2019.04.22
(71)申请人 浙江海洲制药有限公司
地址 317016 浙江省台州市临海市沿海工
业园区
(72)发明人 王俊华 陈昌略 怀哲明 虞选旺
刘乙平 冉波
(74)专利代理机构 杭州奥创知识产权代理有限
公司 33272
代理人 杨嘉芳
(51)Int.Cl.
C07C 213/08(2006.01)
C07C 215/44(2006.01)
C07C 249/02(2006.01)
C07C 251/24(2006.01)
(54)发明名称
一种制备盐酸氨溴索的方法
(57)摘要
本发明公开了一种制备盐酸氨溴索的方法，
包括(1)、以邻氨基二溴苯甲醛，反式对氨基环己
醇为原料，4-二甲氨基吡啶为催化剂，在反应溶
剂中进行缩合反应，反应结束后经后处理得化合
物(I)；(2)、以便宜易得的甲酸或甲酸盐为还原
剂，以钯碳、氯化钯、雷尼镍或铂碳为催化剂，化
合物(I )在反应溶剂中进行还原反应，反应结束
后经后处理得化合物(Ⅱ)；(3)、化合物(Ⅱ)与盐
酸在反应溶剂中进行反应，反应结束后经后处理
得化合物(Ⅲ)。
本发明以邻氨基二溴苯甲醛，反
式对氨基环己醇为原料，经过缩合，甲酸或甲酸
盐还原，再由盐酸成盐，制得盐酸氨溴索。
本发明
的合成方法安全环保，污染小，经济效益好，操作
简单，
适合工业化生产。
权利要求书1页 说明书7页CN 109970579 A 2019.07.05
C N 109970579
A
1.一种制备盐酸氨溴索的方法，其特征在于：该方法包括
(1)、以邻氨基二溴苯甲醛，反式对氨基环己醇为原料，4-二甲氨基吡啶为催化剂，在反应溶剂中进行缩合反应，反应结束后经后处理得化合物(I)；
(2)、以甲酸或甲酸盐为还原剂，以钯碳、氯化钯、雷尼镍或铂碳为催化剂，化合物(I)在反应溶剂中进行还原反应，反应结束后经后处理得化合物(Ⅱ)；
(3)、化合物(Ⅱ)与盐酸在反应溶剂中进行反应，反应结束后经后处理得化合物(Ⅲ)，
反应方程式为：
2.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(1)所述反应溶剂为甲苯。
3.根据权利要求1或2所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(1)的反应温度为80-120℃，反应时间为1-12小时。
4.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(2)的反应溶剂为丙酮、甲醇、乙醇或水。
5.根据权利要求1或4所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(2)的反应温度为0-50℃，反应时间为0.5-10小时。
6.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(3)所述反应溶剂为水、甲醇或乙醇。
7.根据权利要求1或6所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于步骤(3)的反应温度为0-50℃，反应时间为1-12小时。
8.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(1)中邻氨基二溴苯甲醛、反式对氨基环己醇与4-二甲氨基吡啶的摩尔用量比为1：0.95-1.1：0.001-0.05。
9.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(2)中化合物(I)、甲酸或甲酸盐与催化剂摩尔用量比为1：1-4：0.0001-0.05。
10.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(3)中化合物(Ⅱ)与盐酸中氯化氢的摩尔用量比是1：0.95-3。
权 利 要 求 书1/1页2CN 109970579 A。