培门冬酶与门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗中凝血功能的影响

培门冬酶与门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治
疗中凝血功能的影响
王西阁;郭怡丹;赵雪莲;任瑞芳
【摘要】目的比较培门冬酶(pegaspargase,PEG-Asp)和左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase,L-Asp)对急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)儿童患者凝血功能的影响,为ALL儿童患者化疗方案的选择提供依据,同时对应用二者过程中及时监测凝血功能及采取适当措施提供指导.方法回顾性收集2014年1月-2016年12月小儿血液科收治的分别采用PEG-Asp或L-Asp行诱导缓解方案的81例ALL儿童患者(PEG-Asp组和L-Asp组)的临床资料并进行分析.诱导缓解治疗第33天骨髓象检查结果显示两组儿童患者均处于完全缓解状态.结果 PEG-Asp组纤维蛋白原(FIB)降低50例次,活化的部分凝血活酶时间(APTT)延长19例次,凝血酶原时间(Pr)延长5例次,凝血酶时间(TT)延长4例次,国际标准化比值(INR)升高者为0例次,L-Asp组纤维蛋白原(FIB)降低25例次,活化的部分凝血活酶时间(APIT)延长2例次,凝血酶原时间(PT)延长0例次,凝血酶时间(TT)延长0例次,国际标准化比值(INR)升高者为0例次.结论培门冬酶与左旋门冬酰胺酶对ALL儿童患者凝血功能影响主要表现为不同程度的FIB下降及APTT延长,且二者对凝血功能的影响有统计学差异.
【期刊名称】《实用医药杂志》
【年(卷),期】2018(035)001
【总页数】4页(P18-20,23)
【关键词】急性淋巴细胞白血病;培门冬酶;门冬酰胺酶;凝血功能;儿童
【作者】王西阁;郭怡丹;赵雪莲;任瑞芳
【作者单位】450052 河南郑州,郑州大学第三附属医院儿内科;450052 河南郑州,郑州大学第三附属医院儿内科;450052 河南郑州,郑州大学第三附属医院儿内科;450052 河南郑州,郑州大学第三附属医院儿内科
【正文语种】中文
【中图分类】R725.5;R733.7
门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）在治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）诱导缓解过程中起着重要作用，对儿童患者缓解及改善远期预后起着至关重要的作用，但因其在临床使用过程中易出现过敏、淀粉酶及脂肪酶升高、凝血功能异常及肝功能损害等不良反应［1，2］，且其需反复注射，近年来使其在临床应用受到限制。

培门冬酶（pegaspargase，PEG-Asp）是化学偶联修饰后的新型门冬酰胺酶制剂，该制剂在保持了L-Asp活性的同时又降低了免疫源性，半衰期大约为6 d，相当于L-Asp的2倍，不良反应与L-Asp差别无显著性［3］，使其在临床中得到广泛应用。

该文回顾性的分析PEG-Asp及L-Asp对ALL儿童患者凝血功能的影响及二者对凝血功能影响的差别，结果如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料 2014年1月—2016年12月于郑州大学第三附属医院小儿血液科确诊的急性淋巴细胞白血病儿童患者81例，分别采用PEG-ASP（PEG-ASP组）和 L-ASP（L-ASP组）进行诱导缓解化疗方案。

接受PEG-ASP或L-ASP治疗的两组儿童患者在年龄、性别、原发疾病类型、初发时白细胞总数、危险因素分层方面差别无统计学意义（P≥0.05）。

1.1.1 分组 PEG-Asp组31例，男20例，女11例；标危5例，中高危26例；年龄6个月至10岁，中位年龄 5.3岁。

L-Asp组50例，男30例，女20例；年龄2～12岁；标危11例，中高危39例，中位年龄5.9岁。

1.1.2 入选标准根据《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第 3 次修订草案）》（2006）［4］确诊为 ALL的儿童患者，并除外心脏、肝、胰腺功能异常患者。

诱导缓解治疗第33天骨髓象检查结果显示两组儿童患者均完全缓解［MRD（骨髓微小残留）＜10-4］。

1.1.3 不良反应分级标准 2003年美国国立癌症研究所制定的不良事件通用术语标准（3.0）［5］。

诱导缓解治疗期间，PEG-Asp组和L-Asp组分别有1例和3例出现过敏反应，主要表现为口唇发绀、全身皮疹及呼吸困难。

PEG-ASP组1例过敏者表现为皮试后立即出现上述过敏症状，更换为注射用门冬酰胺酶（欧文），未再出现过敏。

L-ASP组3例过敏者在静脉滴注过程中出现，更换为PEG-ASP，未再出现过敏。

PEG-ASP组有1例出现惊厥。

PEG-ASP组有2例合并急性坏死性胰腺炎。

PEG-Asp组31例，共应用PEG-Asp 62例次，L-Asp组50例，根据不良反应情况，每例儿童患者诱导缓解总疗程中共应用门冬酰胺酶8～10次。

上述不良反应均不同程度延长儿童患者化疗疗程。

1.2 治疗方案 2组儿童患者诱导缓解治疗方案均采用上海儿童医学中心ALL-2006方案［6］。

如下：VDLP（即长春新碱、柔红霉素、培门冬酶或门冬酰胺酶、泼尼松）、三联鞘注、骨髓涂片、MRD。

1.3 PEG-ASP和L-ASP使用方法培门冬酶注射液（江苏恒瑞），规格 5
ml∶3750 U，使用时总量≤2 ml于一个部位肌内注射，总量＞2 ml均分为两个部位肌肉注射。

注射用门冬酰胺酶（埃希），规格1万U，使用前行皮试提示无过敏症状，隔日1次，静脉滴注。

1.4 观察指标凝血功能检测项目：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、
凝血酶时间（thrombin time，TT）、活化的部分凝血活酶时间（active partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen FIB）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）。

1.5 统计学方法采用统计学软件SPSS 21.0进行数据处理，两组凝血项目指标异常发生采用率表示，两组各项血凝指标差异比较采用独立的两组二分类资料的χ2检验，凝血功能障碍分级比较采用多组有序多分类资料的χ2检验，计量资料采用独立样本t检验。

P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 2组急性淋巴细胞白血病儿童患者凝血功能比较见表1、表2。

2.2 两组儿童患者凝血功能改变情况比较从表1、2中分析可见，两种不同类型门冬酰胺酶对凝血功能影响主要表现在不同程度APTT延长和FIB下降，尤其以FIB 下降最为显著，且两种门冬酰胺酶对APTT和FIB影响差别有统计学意义，PEG-ASP组APTT延长及FIB下降发生率更高。

从表2分析可见，两种门冬酰胺酶对FIB影响的分级程度差异有统计学意义，PEG-ASP组引起FIB下降更为显著。

表1 2组急性淋巴细胞白血病儿童患者凝血功能改变情况比较组别例次 APTT延长 PT延长 FIB降低 TT延长 INR升高例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例
数 %PEG-ASP组 62 19 30.6 5 8 50 80.6 4 6.4 0 0 L-ASP组 50 2 4.0 0 0 25 50.0 0 0 0 0 P值0.000 0.112 0.001 0.067 0.000 χ2值 12.899 6.000 11.750 3.345 0.000
表2 2组急性淋巴细胞白血病患儿凝血功能障碍分级比较（例次）组别例次APTT延长 PT延长 FIB降低0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 PEG-ASP组 62 42 20 0 0 0 57 2 2 1 0 12 16 22 12 0 L-ASP组 50 40 10 0 0 0 50 0 0 0 0 25 20 5 0 0 P值 0.145 0.004 0.000
3 讨论
门冬酰胺是体内合成多种蛋白质所必需氨基酸，人体正常细胞可以摄取血液中的门冬酰胺，也可通过细胞内的门冬酰胺合成酶合成门冬酰胺，肿瘤细胞内缺乏门冬酰胺合成酶，只能通过摄取外源性的门冬酰胺合成所需蛋白质，门冬酰胺酶制剂通过水解门冬酰胺，阻断肿瘤细胞门冬酰胺的来源，进而达到抑制肿瘤细胞蛋白质合成、杀死肿瘤细胞的目的，正常细胞因自身可合成门冬酰胺，蛋白合成受抑制影响不大，但在肝及胰腺等代谢旺盛的器官，蛋白合成受到影响程度较大，产生的不良反应较多。

目前大部分凝血因子均为蛋白质类分子，且在肝内合成，门冬酰胺酶可使肝合成蛋白质的原料缺乏、功能下降，导致凝血因子合成减少，从而导致凝血功能障碍，表现为各种凝血因子浓度及FIB下降。

同时ALL儿童患者应用门冬酰胺酶制剂又有
高血栓形成风险［6］，这与门冬酰胺酶具有水解谷氨酰胺的作用密切相关，PEG-ASP可抑制蛋白质C及S的合成，导致动静脉血栓形成［7］，该研究中PEGASP组有1例儿童患者应用PEG-ASP后出现头痛、眼球震颤、惊厥及失语等症状，考虑该儿童患者可能系凝血功能异常所致中枢系统血栓或出血，在输注凝血因子、抗凝药物、降颅压等积极治疗后上述症状消失。

该文研究得出，ALL儿童患者使用PEG-ASP后凝血功能异常情况：FIB降低发生
率80.6%，PT延长发生率4.8%，APTT延长发生率30.6%；使用L-ASP后凝血
功能异常情况：FIB降低发生率50%，PT延长发生率6%，APTT延长发生率20%。

结果显示ALL儿童患者应用门冬酰胺酶制剂后致凝血功能障碍主要表现为APTT延长及FIB下降，王岳等［8］报道了一组急性淋巴细胞白血病儿童患者使
用PEG-ASP后凝血功能异常情况与该文研究结论基本一致。

该文研究中PEG-ASP组儿童患者APTT延长及FIB下降发生率比L-ASP组更高，且PEG-ASP组
对儿童患者FIB下降影响程度更大，两组门冬酰胺酶制剂对凝血功能影响的差别有统计学意义，这与既往研究［3，9］有显著差异。

研究认为［10］，凝血共同途径FIB的降低可能是导致APTT、PT延长的原因，同时该研究中儿童患者凝血功能异常数据显示APTT、PT延长儿童患者几乎均有FIB下降，预测ALL儿童患者应用门冬酰胺酶制剂后引起的APTT、PT延长，联合输注FIB可能效果会更佳。

既往文献报道PEG-ASP有比L-ASP不良反应少的优点，但该研究结果显示PEG-ASP除无须反复注射外，并未显示出显著的优势，相反从数据分析及该研究中的临床应用过程均显示PEG-ASP对凝血功能的影响远大于L-ASP，与既往研究结果相反。

该文仅研究了两种门冬酰胺酶制剂对凝血功能的影响，并未随访儿童患者的其他并发症及儿童患者远期预后，因此有局限性，就结果而言，PEGASP并未显示出明显的优势，该文研究中两种门冬酰胺酶制剂对凝血功能影响的结果对临床应用及选择合适的门冬酰胺酶制剂仍有指导意义。

综上所述，PEG-ASP与L-ASP对ALL儿童患者凝血功能的影响主要表现在APTT 延长及FIB不同程度下降，且二者对凝血功能影响差别有统计学意义，PEG-ASP 对FIB的影响尤为显著，这与该文研究范围内临床应用过程中二者对凝血功能影响的结果是一致的，且严重的凝血功能异常会明显延长儿童患者化疗疗程，临床上在使用这两种门冬酰胺酶制剂时应定期监测儿童患者凝血功能，及时恰当使用相应血液制品应对不良反应，同时根据儿童患者凝血功能异常的程度及儿童患者个体情况选择或及时更换合适的门冬酰胺酶制剂。

参考文献
【相关文献】
［1］ HENRIKSEN LT，HARILA-SAARI A，RUUD E，et al．PEG-asparaginase allergy in children with acute lymphoblastic leukemia in the NOPHO ALL 2008 protocol
［J］．Pediatr Blood Cancer，2015，62（3）：427-433．
［2］ BLEYER A，ASSELIN BL，KOONTZ SE，et al．Clinical application of asparaginase activity levels following treatment with pegaspargase［J］．Pediatr Blood Cancer，2015，62（6）：1102-1105．
［3］ PIATKOWSKA-JAKUBAS B，KRAWCZYK KULIS M，GIEBEL S，et al．Use of L-asparaginase in acute lymphoblastic leukemia：recommendations of the Polish Adult Leukemia Group［J］．Pol Arch Med Wewn，2008，118（11）：664-669.
［4］中华医学会儿科学分会血液学组，中华儿科杂志编辑委员会.儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）［J］.中华儿科杂志，2006，44（5）：392-395.
［5］殷蔚伯，谷铣之，余子豪．肿瘤放射治疗学［M］．第4版.北京：中国协和医科学出版社，2008：1354-1369．
［6］ COUTURIER MA，HUGUET F．Cerebral venous thrombosis in adult patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma during induction chemotherapy with l-asparaginase：The GRAALL experience［J］.Am J Hematol，2015，90（11）：986-91.
［7］ MURAKAWA M，OKAMURA T，SHIBUYA T，et al．Use of a syn-thetic protease inhibitor for the treatment of L-asparaginase induced acute pancreatitis complicated by disseminated intravascular coagulation［J］．Ann Hematol，1992，64（5）：249-252．［8］王岳，李学荣，仲任，等.培门冬酶和左旋门冬酰胺酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效及安全性［J］.药物不良反应杂志，2011，13（5）：278-282.
［9］邹尧，竺晓凡.培门冬酶与左旋门冬酰胺酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病的随机对照研究［J］.中华血液学杂志，2008，29（1）：29-33.
［10］ NOWAK-GOTTL U，RATH B，BINDER M，et al．Inefficacy of fresh frozen plasma
in the treatment of L-asparaginase induced coagulation factor deficiencies during ALL induction therapy［J］．Haematologica，1995，80（5）：451-453．。