衰老与肾纤维化之间相关机制的研究进展

第39卷第3期20 2 1年3月
中华中医药学刊
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D01：10. 13193/j. issn. 1673-7717.2021.03.031衰老与肾纤维化之间相关机制的研究进展
朱婧婧1，何伟明2，高坤，陶佳音，刘不悔，孙伟
(1.南京中医药大学，江苏南京210029;2.南京中医药大学附属医院，江苏南京210029)
摘要：衰老是生物体随时间推移、细胞功能逐渐丧失的必然规律，这一现象集中显现在某一组织器官中，则可引起衰老性疾病。

中医尤其强调肾脏在衰老中的重要性，中医理论认为“肾气”的盛衰是调控机体生长、发育、衰老的内在影响因素。

而肾纤维化是各种不同因素导致的慢性肾脏病终末期不可逆转的常见病理通路。

在肾脏中，衰老与结构和生理变化有关，肾脏衰老与肾功能下降之间存在线性关系。

近年来许多研究发现肾纤维化与衰老具有相关性，国内外研究发现衰老与肾纤维化相关的信号通路包括T G F-p/S m a d信号通路、W m信号通路及S〖R T通路等。

目前，衰老与疾病导致器官纤维化的关系受到高度关注，发现更多针对肾纤维化与衰老相关的治疗靶点，进一步促进对肾纤维化及衰老过程的相关药物的研发与筛选，可改变衰老细胞的微环境，优化干细胞的修复潜力、减少持续损伤、减轻肾脏纤维化，增加抗衰老和修复机制，为防治贤纤维化提供新的研究思路，对慢性肾脏病患者的治疗寻找新的切入点。

研究衰老相关的肾纤维化，对指导临床治疗衰老相关肾纤维化、减缓或逆转慢性肾脏病的进程、改善肾脏功能、提高慢性肾脏病患者特别是老年慢性肾脏病患者的生活质量具有重要意义。

关键词：肾纤维化；衰老；中医药
中图分类号：R269.92文献标志码:A文章编号=1673-7717(2021)034)1244)5
R e s e a r c h P r o g r e s s o n M e c h a n i s m s o f A g i n g a n d R e n a l F i b r o s i s
Z H U Jingjing' ,H E W e i m i n g2,G A O K u n.T A O Jiayin,LIU B u h u i,S U N W e i
(1. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029 ,Jiangsu,China；
2. Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029 ,Jiangsu,China)
Abstract ：Aging i s an inevitable law of the gradual loss of cell function over time and this ph e n o m e n o n can be concentrated in a certain tissue and organ,which can cause aging diseases. Traditional Chinese medicine emphasizes the importance of kidney in aging. According to the theory of traditional Chinese medicine,the deficiency and excess of kidney Qi i s an intrinsic influen­cing factor that regulates the growth,development and aging of the body. Renal fibrosis is a c o m m o n pathological pathway that i s irreversible in the end stage of chronic kidney disease caused by various factors. In the kidney,aging i s associated with structural and physiological changes,and there i s a linear relationship between renal aging and decreased renal function. In recent years, m a n y studies have found a correlation between renal fibrosis and aging. Studies at h o m e and abroad have found that the signaling pathways related to aging and renal fibrosis include T G F-p/S m a d signaling pat h w a y,W n t signaling pathway and S I R T pathway, etc. At present,the relationship between aging and disease leading to organ fibrosis is highly concerned. If more therapeutic tar­gets related to renal fibrosis and aging are found,it will further promote the development and screening of related drugs for renal fibrosis and aging. These breakthroughs will further change the micro -environment of aging cells,optimize the repair potential of stem cells,reduce persistent d a m a g e and renal fibrosis,and increase anti —aging and repair mechanisms. Moreover,these studies can provide n e w research ideas for the prevention and treatment of renal fibrosis and find out n e w entry points for the treatment of patients with chronic kidney disease. T h e study of aging related renal fibrosis is of great significance in guiding clinical treatment of aging related renal fibrosis,slowing or reversing the progress of chronic kidney disease,improving renal function and the quality of life of patients with chronic kidney disease,especially the elderly patients with chronic kidney disease.
Keywords：renal fibrosis；aging；traditional Chinese medicine
衰老是机体在生长发育达到成熟后对外界适应力逐渐减 弱，形态结构和生理功能出现一系列退行性改变的不可逆转的
基金项目：国家自然科学基金（8丨774269)
作者简介：朱婧婧（1994 -)，女，江苏宿迁人，硕士研究生，研究方向：中医内科学肾脏病临床。

通讯作者:何伟明（1972 -)，男，江苏宜兴人，副主任中医师，硕士研究生导师，博士，研究方向：中医内科学肾病。

E-mail:
m o u s e h w m@ 163. c o m。

动态过程"4。

中国一直以来就是世界的人口大国，20世纪 末就跨入了老龄化国家的行列。

衰老可以增加衰老相关疾病 的风险，包括癌症、糖尿病、心脑肾血管疾病和神经退行性疾病 等i4]。

衰老相关性疾病严重影响患者特别是老年患者的生活 质M,给家庭和社会都带来了沉重的经济负担。

因此，延缓衰 老具有很好的现实意义。

1病理性衰老概述
根据引起衰老的不同原因，可将其分为生理性衰老和病理
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性衰老，前者为生理现象，后者又称为异常衰老，主要是指因生 理性衰老进一步发展而引起的老年性疾病，有些慢性疾病也可 表现出明显的衰老表征，从而加速机体衰老的进程5]。

这里 要指出的是，在外界因素（药毒物、疾病等）刺激下短暂存在的 衰老细胞是机体应激反应的产物，是机体自我保护的一种形 式，是有益的；而长时间衰老细胞的异常积累损害机体功能，促 进了衰老相关性疾病的发展[6]，本文重点探讨的是病理性衰 老。

衰老在肿瘤、糖尿病及其并发症、心脑血管疾病以及组织 器官纤维化等疾病的发生发展中都发挥了非常关键作用|7]。

2衰老相关机制
一般认为，器官组织中的细胞衰老随机体衰老而相应地增 加，细胞总体水平的衰老通常被认为是机体衰老的基础[8]，所 以研究细胞衰老有助于进一步揭示衰老相关疾病发病机制。

衰老的机制主要包括氧化应激学说、D N A损伤学说、端粒学 说、细胞凋亡学说[9^]等。

目前的研究已经证实多种调节性 蛋白均参与细胞衰老的信号转导，包括P53 -P21经典信号通 路、P16-R b相关信号通路、S K P2-P27信号通路、雷帕霉素 靶蛋白（m T O R)信号通路["]等。

衰老细胞有活跃的分泌功能，这一现象被称为衰老相关的 分泌表型（senescence - associated secretory p h e n o t y p e，S A S P)，S A S P是细胞衰老最关键的特征之一，包括炎性因子、生长因 子、免疫调节因子等，促进细胞自身衰老并改变其周围环境，甚 至可以促进癌前细胞发生癌变[n]。

S A S P通常具有双重作用，一方面可以促进机体启动免疫系统清除衰老细胞，加快衰老细 胞的生长停滞,参与肿瘤抑制途径；另一方面，衰老细胞分泌的 S A S P参与破坏组织正常结构，诱导上皮-间质转化（ephhelial m e s e n c h y m a l transitions,E M T)13-141〇
3衰老与肾纤维化密切相关
3.1衰老与肾脏病
许多研究表明，细胞在受到外界病理因素的刺激下会产生 压力诱导型衰老，尤其在肾脏中，肾实质细胞暴露在急慢性损 伤环境中会呈现病理性衰老，肾脏疾病中与衰老密切相关的包 括糖尿病肾病、高血压肾病、缺血再灌注损伤、慢性移植性肾病 以及I g A肾病等[15]。

肾脏是衰老的靶器官，衰老的肾脏最显 著的病理特征包括肾小球硬化、肾小管萎缩和肾小管间质纤维 化[16]。

肾小球内不同细胞均受衰老影响，肾小球系膜细胞和 内皮细胞减少的趋势在70岁以后更加显著[17]。

在肾脏衰老 的进程中，肾脏小动脉中的纤维增生，导致肾小球硬化及随后 的局部肾小管萎缩及间质纤维化。

慢性肾脏病（chronic kidney diseaSe，C K D)是一组由炎症、代谢紊乱、毒物等因素所引起的、以肾脏结构损伤和功能下降为特征的常见慢性疾病％。

C K D 的最终归途是肾脏纤维化、疤痕组织形成和肾功能衰竭，大量 的临床实践和实验数据都表明肾脏纤维化是导致肾功能逐渐 丧失的主要决定因素，其病变程度与病情预后密切相关。

3.2衰老与肾纤维化
在衰老的肾脏中，肾脏结构和功能发生退行性改变。

肾脏 纤维化包括肾小球硬化以及肾间质纤维化。

该过程涉及肾间 质和肾实质的损伤，多种细胞因子和活性物质的产生，肌成纤 维细胞活化、炎性细胞浸润、上皮细胞向间充质细胞转分化、细 胞外基质(extracellular matrix，E C M)大量沉积等多方面，其中，由细胞因子介导的相关信号通路在肾纤维化进程中发挥重要 作用肾纤维化相关信号通路众多，包括T G F - p i/ S m a d信号通路、m- T O R信号通路、W n t/p- c a tenin信号通路、Sonic H e d g e h o g信号通路、E R K- 1/2丨目号通路、M A P K s彳目号通路、H G F/c-m e t信号通路等」临床及实验研究中发现哀 老往往伴随肾纤维化，其二者间可由相关的分子及信号通路调 控。

3.2.1 T G F- p/S m a d T G F - p/S m a d途径是肾纤维化过程 中的经典通路,肾纤维化的动态病理过程涉及肾小管损 伤、炎症细胞浸润、间质成纤维细胞活化和过量E C M合成及沉 积，致肾功能受损并最终导致终末期肾病(e n d-stage renal dis­u s e，E S R D)[26]。

近年来研究发现 T G F- p途径 同样参与衰老 过程[27]，Adis T a s a n a r o n g等研究发现转化生长因子P(transfor­m i n g growth factor，T G F- P)通过 p l6l、l'Jaf(]S m a d3 途径弓 |发应 力诱导衰老，S m a d3的损耗会减少衰老细胞的形成28]。

T G F- |3是有效的细胞周期抑制剂，S m a d3是T G F的关键调解途径，通过抑制细胞周期从G1期进展到S期来调节抗增殖反应[29_3°]。

P161NK4"是主要的细胞周期蛋白激酶（c y d i n d e p e n d­ent kinase,C D K)抑制剂，通过抑制 C D K4 和 C D K6 阻止细胞周 期通过G1期>32]。

有相关研究发现T G F - p、S m a d3与 p l6_a呈正相关性，而B M P_7、S m a d l/5/8和p l6I N K4a之间的 关系呈现负相关性[33]。

B r a u n H等观察到P161N K4a敲减的小鼠 肾间质纤维化和肾小管萎缩程度比野生型小鼠减轻，单侧缺血 再灌注损伤后衰老的肾小管细胞也相对减少34]。

还有研究表 明？16^~的敲减很大程度上改善B m i - 1缺陷导致的肾脏衰 老，？16™48的敲减抑制了 B m l-1缺陷型肾脏中T G F-p/S m a d 信号转导，包括活化的T G F- (31，T G F- (5R I I和S m a d2/3的下 调[35]。

因此,P16I N K4a的敲减可能通过下调肾脏压力诱导性衰老（stress -induced premature senescence，SIPS)中的 T G F—p/ S m a d信号传导来抑制E M T;36]。

因此，应激诱导的衰老和E M T 共同作用，限制细胞再生能力、协同促进肾纤维化，从而共同促 进慢性肾疾病的进一步发展。

因而有学者提出慢性肾损伤的纤维化发展可分不同阶段，在应激诱导的细胞衰老过程中，衰老细胞对细胞凋亡产生抵抗，衰老的小管上皮细胞随着时间 的推移而累积，并分泌多种刺激成纤维细胞的蛋白进人损伤的 肾脏。

在早期，应激诱导的细胞衰老是促进纤维化的重要机制。

3.2.2 W n t通路W n t信号通路在动物胚胎的早期发育、器 官形成、组织再生及癌症生物学等其他生理病理学过程中具有 重要的作用1371。

W n t信号通路能通过抑制糖原合成酶激酶3 p(glycogen synthase kinase- 3 p,G S K3 p)介导的憐酸化作用以 及抑制细胞质中的P-连环蛋白（P- catenin)降解等作用来诱 发E M T转换i38]。

有研究发现老龄鼠的W n t活性增加，导致祖 细胞增殖减少，纤维化增加[M]。

之前有研究表明在衰老过程 中，W m活化的作用通常会被抗衰老蛋白k l o t h o所抵消
K l o t h o缺陷小鼠表现出加速衰老的许多迹象，并且可能由于未 受阻的W n t信号导致干细胞衰老，因此循环干细胞和局部多能干细胞的局限性会导致衰老肾脏的纤维化~。

近期有研究 评估了 W n t9a在肾小管细胞衰老和肾纤维化中的潜在作用。

研究发现W n t9a与P16INK4A g达水平共定位，且与肾纤维化的 程度相关。

缺血再灌注损伤（Ischemia- reperfusion injury，I R I)后W m9a的异位表达诱导了 p -c a t e n i n的激活并加剧了肾纤 维化[42]。

相关研究表明W m9a促进成纤维细胞的活化并促进 小管细胞衰老，W n t9a/T G F-p途径可能在衰老的肾小管细胞 及活化的成纤维细胞间激活，显著上调衰老相关蛋白如P16mK4A,P53和P21的水平并降低成视网膜细胞瘤蛋白的磷
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酸化,W r i t通路可能减轻衰老蛋白klollu)的表达，促进并加速 肾纤维化的发生发展43:。

3.2.3 S I R T Sirtuins是Sir2(沉默信息调节者2)家族的成 员，是一组M l类去乙酰化酶.哺乳动物有七种不同的sirtuins,其中，S1K T1、S I R T3和S I R T6是由热t t限制条件诱导的一类抗 衰老分子,临床及研究发现慢性炎症往往导致肾纤维化,许多研究表明3丨1111丨1^在炎症中起着关键而重要的作 用47 .Sirtuins可通过调节炎症反应继而影响肾纤维化的进程48i ,如S I R T6可以通过干扰炎症中的关键转录因子或阻止 内皮细胞功能障碍来抑制炎症反应，而S I K T6的缺失会导致肾 肥大、蛋白尿、炎症和衰老过程中的纤维化~。

有研究表明 S m T l/Nrf2信号系统的激活可能通过下调氧化应激介导的衰 老细胞来改善衰老肾脏的功能>。

近年来对sirtuins的理解 已经不仅仅局限于是可以控制酵母寿命的单一 N A D+依赖1丨丨类组蛋白脱乙酰酶，还使许多转录调节因子脱乙酰化51,从而 调节多种生物学过程，包括适应性调节与衰老及肾纤维化相关 的肾脏内环境相关研究发现S I K T1在小鼠髓间质细胞中 大量表达，增强了细胞对氧化应激的抵抗反应l5_v。

在S I K T I 敲减的小鼠中，S1K T I浓度的下降与U U0后的肾小管细胞衰 老、凋亡及纤维化有关M。

总结来说S I R T通路通过增强细胞 应激的抗性,如缺氧，减少纤维化,抑制细胞凋亡和炎症，诱导 自噬和调节血压等来发挥广泛的肾脏保护作用1551。

4衰老与中医药
4.1衰老的中医研究
中医对衰老的认识分为多方面，认为衰老的原因包括先天 因素、后天因素、饮食、起居、情志、劳逸等。

如《素问•阴阳应 象大论》论述:“年四十，而阴气自半也，起居衰矣”，指出衰老 是阴阳亏虚的综合表现。

孙思邀在《千金翼方》中指出：“人年 五十以上，阳气日衰，损与日至”，提出衰老是由于阳气的虚衰 而导致的。

《素问•生气通天论》中有言：“阴平阳秘，精神乃 治；阴阳离决，精气乃绝”，强调阴阳平衡对人体的重要性，阴虚或者阳虚都会影响机体生理功能，从而导致哀老衰老的中医学机理主要包括肾虚、脾虚、肾脾两虚、五脏虚损、血瘀（包 括气虚血瘀、肾虚血瘀、肾脾两虚夹瘀、多脏器虚损与气滞血瘀 痰浊）等。

中医尤其强调肾脏在衰老中的重要性，早在《素 问•上古天真论》便有论述：“女子七岁，肾气盛，齿更发长……七七，形坏而无子。

丈夫八岁，肾气实……八八,则齿发 去”，认为“肾气”的盛衰是调控机体生长、发育、衰老的内在影 响因素。

4-2中药与衰老相关肾脏疾病
目前无论是单味中药及其活性成分还是复方制剂在延缓 衰老的研究中也已取得-•定疗效。

有研究发现高糖（30 m m〇l •I1)干预系膜细胞96 h后能明显抑制S I R T1活性，诱 导系膜细胞衰老，白藜芦醇1m g •L-1联合干预增强S I R T1活 性，延缓系膜细胞衰老 >黄可等发现，对于S T Z腹腔注射诱 导的D N大鼠模型，冬虫夏草5 g •k g」灌胃干预24周后，肾组 织K l o t h o核酸和蛋白表达水平明显上调，肾脏衰老得到延缓间彭沛等人观察人参皂苷R b l对小鼠脑组织自然衰老的 作用，发现与老年对照组比较，注射R b l的小鼠脑组织M A0活性,m T O R蛋白、p70S6K蛋白磷酸化水平均降低;此外，高剂 量R b l组M D A含M、P A I-I蛋白的表达降低，表明人参皂苷 R I>1可以减轻小鼠脑自然衰老，其作用可能与m T O R/p70S6K 通路密切相关158。

郭丽红等观察黄芪对丨）-半乳糖致衰老小鼠的影响，发现与空白对照组比较，衰老模型组皮肤组织中 S O I)活性降低，H Y P含t t减少;黄芪组皮肤组织中S O D活性明 显增强，H Y P含量增多，表明黄芪具有抗衰老作用59。

安方玉 等观察当归多糖对衰老模型小鼠脑的影响，发现当归多糖可以 降低衰老小鼠脑组织p l6蛋白的表达，降低脑及肾组织M A0的活性，增强肝组织和肾组织C A T的活性，其机制可能是通过 抑制衰老细胞的增殖而起到延缓衰老的作用'#。

中医药治疗肾纤维化具有多靶点、多途径的优势，是目前 治疗慢性肾脏病的研究热点。

中医学无肾纤维化之病名，现代 医学将其归于学“水肿”“癃闭”“腰痛”等病证范畴，一般认为 其病机是本虚标实，“正虚”以脾肾两虚为关键,是肾脏纤维化 的发病基础，治疗主要用补肾健脾、活血化瘀、化痰通络、调和 阴阳之法。

陈结慧等探讨虫草制剂对糖尿病小鼠肾小管上皮 细胞间充质转分化（E M T)的影响，发现搪尿病组肾组织免疫 组化及M a s s o n染色示E- C a d h e r i n的表达明显下降，a- S M A 的表达明显上升，虫草菌液治疗组E - C a d h e r i n下降幅度、a- S M A上升幅度、胶原成分均减少。

免疫印迹结果显示，与对照 组比较，搪味病组肾组织T G F-p l及S m i l l蛋白表达水平明 显上升；与糖尿病组比较，虫草菌液治疗组T G F- p i及Snail]蛋白表达水平下降。

提示虫草制剂可能通过下调T G F-p/ S n a i l信号通路表达抑制糖尿病小鼠肾小管上皮细胞E M T,减 轻肾组织纤维化611。

刘道刚等采用单侧输尿管梗阻模型(U U0)大鼠模型探讨肾间质纤维化机制，发现生地黄和熟地 黄均能缓解肾间质纤维化，以生地黄作用较强，其作用机制可 能与下调T G F- p i、a - S M A和Collagen - I的表达有关:62]。

吴金玉等观察三七注射液对阿霉素肾纤维化大鼠肾组织转化 生长因子-pl(T G F- p i)和P38 M A P K的影响，发现三七注射 液对肾脏具有保护作用，可能与下调T G F - (J1和P38 M A P K 水平，抑制T G F-p l/P38 M A P K信号通路活化有关:63、王松 等研究虎杖苷对大鼠肾纤维化的改善作用及其机制，发现虎杖 苷能够改善单侧输尿管结扎致大鼠肾纤维化，其机制可能与其 下调肾脏组织中T G F - p i、F N m R N A表达有关[64]。

蔡月琴 等研究土茯苓总黄酮对单侧输尿管梗阻大鼠肾功能的影响及 相关机制,将雄性S D大鼠分为对照组，肾间质纤维化模型组，厄贝沙坦组和中药组。

免疫组化结果显示T G F-p i蛋白表达 水平高于对照组，中药组、厄贝沙坦组肾脏在肾实质萎缩、肾小 管结构毁损、炎细胞浸润、纤维组织增生等方面较模型组均有 不同程度地改善，T G F-(31蛋白表达水平低于模型组，表明土 茯苓总黄酮能够改善U U0大鼠的肾功能，并能够减轻R I F,可 能与下调T G F-(J I蛋白的表达有关65。

孙禄等通过U U0模 型大鼠,发现行U U0术后第3、7、14天骨形态发生蛋白-7在 模型组的阳性表达明显减少，而大黄素治疗组则极大恢复到正 常水平，表明大黄素治疗可以显著改善肾纤维化水平:66:。

郑 海洲等通过缺血再灌注的小鼠实验研究发现，五味子乙素能够 减轻肾间质纤维化和小管萎缩，治疗组的E-c a d h e r i n表达增 高,〇(-3\^、(：〇1^职111、丁0^-|31、卩-3>1^3等表达量下降，表明五味子乙素具有抗纤维化的作用671。

高艳红等体外培养 系膜细胞发现P-S m a d2 /3蛋白在加味黄芪赤风汤组的表达 比模型组明显降低，S m a d7蛋白的表达高于模型组，提示加味 黄芪赤风汤抗纤维化主要是通过T G F- p/S m a d信号通路1681。

5结论与展望
总结来说，肾纤维化与衰老相关的信号通路包括T G F- p/S m a d信号通路、W n l信号通路及S I K T通路等。

衰老往往伴
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随肾纤维化，在慢性肾病进程中，肾纤维化和衰老相互影响 肾纤维化与衰老在生理病理过程及肾脏疾病中的相关性研究 仍需继续深人，以期找出二者之间更多的相互作用及共同信号 通路，以便更好地指导临床针对衰老相关的肾纤维化的治疗 之前有学者研究[~发现短期卡路里摄人限制和二甲双胍治疗 可以通过激活A M P K/m T O R信号来同时缓解细胞衰老和E M T。

还有研究者提出将内皮抑素作为与衰老相关的肾纤维 化的一种可能的中介体，研究发现内皮抑素水平升高与衰老和 平行微血管扩张和肾纤维化相关7°。

在未来的研究中，期望 能够发现更多针对肾纤维化与衰老相关的治疗靶点，进一步促 进对肾纤维化及衰老过程的相关药物的研发与筛选，为防治肾 纤维化提供新的研究思路及对慢性肾脏病患者的治疗寻找新 的切人点。

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第39卷第3期20 2 1年3月
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