药剂学：第十八章 微粒分散系的制备技术

两亲性共聚物。合成时可控制亲水段和疏水段的长度和摩尔比， 制得不同分子量和不同亲水-疏水平衡的共聚物。要制得稳定的 聚合物胶束，PEG分子量一般要求在1000～15000之间，疏水 段与此相当或稍小。
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二、常用载体材料
（二）纳米乳和亚微乳的制备材料
乳化剂
助乳化剂
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三、纳米乳的形成与制备
普通乳与纳米乳的不同点 一般情况，制备W/O型纳米乳，要求乳化剂的HLB值为3～6，
制备O/W型乳化剂时HLB值为8～18。
考虑到胶束和纳米乳的关系，普通乳化剂与纳米乳完全不同。
HLB值较小的乳化剂疏水链较长（更亲油），一般用于制备 W/O型普通乳，但它在水中可形成胶束，油相易进入其疏水 核芯，形成稳定的O/W型纳米乳。
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助乳化剂
可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴／助乳化
剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂 ／常用有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油等
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
（一）聚合物胶束形成机理
表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度称为临界胶束
浓度（CMC）。以两亲性嵌段聚合物为材料制得的聚合物胶 束形成的机理与此相似，但由于其溶解度小，故CMC很低， 且其疏水核芯更稳定，故聚合物胶束可经稀释而不易解聚合。
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
低分子表面活性剂对难溶药物增溶效果较好，但其CMC值
较高，经稀释后胶束不稳定（如在静注后受血容量影响会解 缔合），故不能用作药物载体。
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三、纳米乳的形成与制备
2、纳米乳的制备
（1）确定处方：必需成分通常是油、水、乳化剂和助乳化剂／
当油、乳化剂和助乳化剂确定后，可通过三元相图找出纳米乳 区域，从而确定它们的用量。
（2）配制纳米乳：相图确定了处方后，将各组分按比例混合
即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O 型纳米乳比O/W型纳米乳容易。
环孢素是一种免疫抑制剂，是由11种氨基酸组成的环状多
肽化合物，不溶于水，也几乎不溶于油（如橄榄油），但 可溶于无水乙醇。用于器官移植后的免疫抑制治疗，可大 幅度提高病人的成活率。
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三、纳米乳的形成与制备
举 例
环孢素纳米乳浓液软胶囊的制备
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三、纳米乳的形成与制备
（二）自乳化(self-emulsification) 20 世 纪 80 年 代 出 现 自 乳 化 药 物 传 递 系 统 （ self-
emulsifying drug delivery systems,SEDDSs）现已有 商品上市／如环孢菌素纳米乳浓液胶囊剂口服后在消化道 内与体液相遇，自动形成O/W型纳米乳，生物利用度在74 ％～139％。
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纳米乳与亚微乳
纳米乳与亚微乳以往称为微乳（microemulsion）。聚合物胶束
的疏水核芯可包载疏水性药物，包载液体药物则成纳米乳或亚微 乳，如包载固体药物则成为纳米球或亚微乳。
在普通乳中增加乳化剂并加入助乳化剂可得到纳米乳，其每个
小的乳滴都有乳化剂及助乳化剂形成的膜，故增大了乳化剂的用 量，而助乳化剂则增大膜的柔顺性，促进曲率半径很小的膜的形 成；而在浓的胶束溶液中加入一定量的油及助乳化剂也可得到纳 米乳，即油被胶束增溶，同时胶束粒径变大。
多用两亲性嵌段共聚物作材料，有些聚合物胶束由于制备
条件温和，特别适用于包载生物技术药物，如多肽、蛋白质 类、酶和基因等。
聚合物胶束的结构和载药机制如后图。
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聚合物胶束的结构和载药机制示意图
1为亲水性药物；2,3,4为两亲性药物；5为疏水性药物
二、微囊与微球
概述、药物微囊化目的、囊心、囊材 微囊制备（单凝聚法、复凝聚法等） 微球制备（明胶、白蛋白、淀粉、磁性） 影响粒径的因素 影响微囊药物释放速率的因素 质量评价
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一、概述
聚合物胶束（polymeric micelles）系由合成的两亲性嵌段共
聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。
举例 化学结合法制备阿霉素聚合物胶束
将阿霉素（DOX）中的伯氨基同PEG-PAsp中（聚天冬氨酸）段
的羧基经共价结合，制成PEG-PAsp（DOX）嵌段聚合物。PAsp 中的羧基大约50％同DOX结合，使PAsp的疏水性增强，使疏水 核芯的聚集力明显加强形成稳定的聚合物胶束，还可通过物理 包载作用进一步增加对DOX的载药量。PEG具有长循环效果， PEG-PAsp（DOX）的PEG段分子量为12000时，在小鼠体内循 环t1/2可达7h。
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一、概述
聚合物胶束、纳米乳与亚微乳均可作为药物载体，但目前
处于实验阶段。已进入实际应用的实例是广泛用于抗排斥 反应的环孢素浓乳，它可在体内自发形成纳米乳，以及临 床应用的静注用脂肪亚微乳。
存在的问题：由于纳米乳所需的乳化剂用量较大，如何
降低乳化剂的用量，从而降低纳米乳的毒性
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四、纳米乳的形成与制备
（一）纳米乳的形成
1、形成条件
（1）大量乳化剂：用量一般为油量的20％～30％，而一般
乳剂中乳化剂多低于油量的10％／因为纳米乳乳滴较小，界 面积大，需要更多的乳化剂才能乳化
（2）加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，
形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性（compliance）, 又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳 米乳的稳定
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聚合物胶束
聚合物胶束水中自组装的过程，就是共聚物的疏水段
因受水分子的排挤，而自动缔合聚集成胶束的疏水核芯， 而共聚物的亲水段则形成胶束的亲水外层使胶束在水中 稳定。聚合物胶束形成过程如后图所示
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聚合物胶束
－－聚合物胶束形成示意图
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乳化剂
1、天然乳化剂 如阿拉伯胶（acacia）、西黄蓍胶(tragacanth)、明胶
(gelatin) 、 白 蛋 白 （ albumin ） 、 豆 磷 脂 、 卵 磷 脂 （lecithin）、胆固醇(cholesterin)等 天然乳化剂降低界面张力能力不强／通过形成高分子膜而使 乳滴稳定 优点：无毒、价廉 缺点：存在批间差异，对大量生产不利
砜（DMSO）或N.N-二甲基乙酰胺（DMAC）中，溶解后加入难 溶性的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋。用水透 析5～9h，最后冷冻干燥即得。
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
（3）乳化－溶剂挥发法 乳化－溶剂挥发法是将难溶性药物溶于有机溶剂，同时将材料
以适合方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将 有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成O/W型乳液，继续搅拌 去除溶剂，过滤，冷冻干燥即得。
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
2、化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物
共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束，可有效避免肾 排泄及网状内皮系统得吸收，提高生物利用度。
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
2、化学结合法
三、聚合物胶束的形成机理与制备
－－聚合物自组装形成胶束过程示意图
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
中科院生物物理所研究员梁伟、杭海英领导的课题组，采用粉
末状聚合物乙二醇衍生化磷脂（PEG-PE，PE为磷脂酰乙醇胺） 溶入水中后，可与传统抗肿瘤化疗药物阿霉素自组装形成新型 输送载体——粒径10nm-20nm的聚合物胶束，包载阿霉素的聚 乙二醇衍生化磷脂纳米胶束可以选择性地在肿瘤组织蓄积并渗 透到深层肿瘤组织提高肿瘤细胞内药物浓度，从而显著增强阿 霉素的细胞毒性、抑制肿瘤的生长、延长小鼠的生存时间和降 低药物的毒性。
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二、常用载体材料
（一）聚合物胶束的载体材料
通常采用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材料一般用
聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）、聚维酮（PVP）或天然 材料壳聚糖；疏水段材料主要有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、 聚乳酸、精胺或短链磷脂等。
这两类材料可组成各种二嵌段（AB）或三嵌段（ABA或BAB）
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乳化剂
2、合成乳化剂（synthetic emulsifiers）
分为离子型(ionic)和非离子型(nonionic) 纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性、
司盘spans）、聚山梨酯（亲水性、吐温Tweens）、聚氧乙烯 脂肪酸酯类（亲水性、卖泽Myrj）、聚氧乙烯脂肪醇醚类（亲 水 性 、 苄 泽 Brij ） 、 聚 氧 乙 烯 聚 氧 丙 烯 共 聚 物 类 （ 如 poloxamer或pluronic）等 非离子型乳化剂毒性较小，有溶血作用，其溶血顺序见教科书
第十八章 微粒分散系的制备技术
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第十八章 微粒分散系制备技术（I）
key points
一、聚合物胶束、纳米乳与亚纳米乳
概述 乳化剂与助乳化剂 聚合物胶束、纳米乳制备、亚纳米乳制备 质量评价
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第十八章 微粒分散系制备技术（I）
key points
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
（二）聚合物胶束的制备方法
1、物理包裹法 （1）自组装溶剂蒸发法
自组装溶剂蒸发法是将两亲性聚合物材料与药物溶于有机
溶剂，再缓慢加入搅拌中的水中，形成聚合物胶束后，加热 去除有机溶剂即得。自组装过程如后图所示。
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
－－阿霉素纳米胶束自组装过程示意图
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
阿霉素纳米胶束（M-DOX）抑制小鼠肺转移瘤结果示意图
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
（2）透析法 透析法是将材料溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
（3）乳化－溶剂挥发法
举例 乳化-溶剂挥发法制备阿霉素聚合物胶束
用有机溶剂溶解阿霉素，在剧烈搅拌下倒入嵌段共聚物PEG-
PBLA（聚β-苄基-L-天冬氨酸）的乙醇/水溶液中，形成O/W型 乳液，继续搅拌去除溶剂，滤去游离药物及其它小分子即得到 阿霉素聚合物胶束，载药量5％～18％。
纳米乳中的油、水仅在一定比例范围内 混溶，在水较多的某一范围内形成 O/W型纳米乳，在油较多的某一范围 内形成W/O型纳米乳。
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三、纳米乳的形成与制备
配制O/W型纳米乳的基本步骤：
1、选择油相及亲油性乳化剂，将该乳化剂溶于油相中； 2、在搅拌下将溶有乳化剂的油相加入水相中，如已知助乳 化剂的用量，则可将其加入水相中； 3、如不知助乳化剂的用量，可用助乳化剂滴定油水混合 液，至形成透明的O/W型纳米乳为止
纳米乳（nano-emulsion）/是粒径为10～100nm的乳滴
分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，乳滴多为球形， 大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使 之分层，属热力学稳定系统／曾被称为微乳
亚纳米乳（subnano-emulsion）／粒径在100～500nm，
外观不透明，呈混浊或乳状／会分层／曾被称为亚微乳
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三、纳米乳的形成与制备
普通乳与纳米乳的不同点 同样亲水性乳化剂通常形成O/W型普通乳，但它在油相中形成
疏水基向外的反胶束，加入水相易进入其亲水核芯，形成稳定 的W/O型纳米乳。
纳米乳中由于加入了助乳化剂，不仅改变了乳化剂的HLB值，
且在两相中分配（通常在连续相中浓度较大），并进入液滴膜 的组成中，使纳米乳的两相和膜的组成均不同于普通乳。