Bax、Bcl-2在局部晚期宫颈癌新辅助化学治疗前后的表达与化学治疗敏感性关系的探讨
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Bax、Bcl-2在局部晚期宫颈癌新辅助化学治疗前后的表达与
化学治疗敏感性关系的探讨
夏红;何善阳;徐燕
【摘要】目的:探讨Bax、Bcl-2蛋白在局部晚期宫颈癌(LACC)新辅助化学治疗(NACT)前后的表达及与化学治疗敏感性的关系.方法:应用免疫组织化学染色法检测47例LACC化学治疗前后Bax、Bcl-2蛋白的表达情况.结果:47例LACC患者中,NACT有效率为72%,完全缓解率为15%.NACT前,化学治疗有效组及无效组的Bax表达阳性率分别为65%、31%,比较差异有统计学意义(P<0.05);Bcl-2蛋白表达阳性率分别为29%、54%,比较差异无统计学意义(P>0.05).NACT前后Bax 蛋白阳性率分别为55%、74%,Bcl-2分别为36%、30%,比较差异均无统计学意义(P>0.05).结论:紫杉醇联合顺铂全身化学治疗对LACC有效,Bax可作为预测和判定NACT疗效敏感性的指标.
【期刊名称】《新医学》
【年(卷),期】2012(043)011
【总页数】4页(P795-797,封3)
【关键词】宫颈肿瘤;化学治疗;细胞凋亡;Bcl-2蛋白;Bax蛋白
【作者】夏红;何善阳;徐燕
【作者单位】广州市番禺区中心医院妇科 511400;中山大学附属第一医院黄埔院区妇科 510700;广州市番禺区中心医院妇科 511400
【正文语种】中文
局部晚期宫颈癌(Locally advanced cervical cancer,LACC)容易出现肿瘤局部复发和远处转移,长期存活率不超过40%。
研究表明,细胞凋亡异常不仅与肿瘤的发生、发展有密切关系,而且与肿瘤治疗药物疗效有关[1]。
B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/Leukemia-2,Bcl-2)基因家族及其相关X基因(Bcl-2 assaciated X,Bax)是研究最早的与凋亡相关的基因,也是目前最受重视的调控细胞凋亡的基因家族,两者基因的异常表达与肿瘤的增殖、凋亡、转移及化学治疗药物敏感性有密切的关系。
本研究通过检测LACC新辅助化学治疗(Neoadjuvant chemotherapy,NACT)前后Bax、Bcl-2蛋白表达及变化情况,探讨两者表达与NACT敏感性的关系,为宫颈癌NACT寻找一种新的预测化学治疗敏感性和评价疗效的指标提供理论根据,现报道如下。
2.1 研究对象
2007年1 月-2011年12月在广州市番禺中心医院妇科住院治疗的47例LACC 患者,均经手术与病理检查证实。
全部患者均具备完整的临床病理资料。
患者年龄25~56岁,中位年龄40岁;肿块最大直径4~9 cm,平均5 cm;FIGO临床分期ⅠB2期26例,ⅡA期12例,ⅡB期9例;鳞癌37例,腺癌10例;高分化3例,中分化22例,低分化22例;有淋巴结转移16例,无淋巴结转移31例。
2.2 方法
所有患者术前均采用1~3个周期的紫杉醇(第1日予135 mg/m2)联合顺铂(第1日予75 mg/m2)的TP方案行静脉化学治疗,每3周为1周期。
化学治疗后2~3周行广泛性子宫切除联合盆腔淋巴结清扫术,取其手术存档蜡块研究。
在同一条件下采用免疫组织化学染色法SP法检测标本。
Bcl-2及Bax蛋白抗体试剂盒购自福州迈新有限公司,检测步骤按照说明书进行。
采用双盲法阅片。
Bax、Bcl-2阳性指在癌细胞的细胞膜和(或)胞浆中存在棕黄色颗粒。
按每张切片肿瘤细胞中阳性细胞的比例和着色深浅记分,行半定量分析。
染色强度:无着色0分,浅黄色1分,
棕黄色2分,棕褐色3分。
阳性细胞所占比例:小于或等于10%为0分、11%~30%为1分、31%~60%为2分、超过60%为3分。
以两项评分乘积为总分,并分为4个等级:0~1分为(-),2~4分为(+),5~8分为(++),9分以上为(+++)。
以(+)、(++)和(+++)为阳性结果。
2.3 疗效评定
按实体瘤疗效评价标准(RECIST1.0)进行评定。
完全缓解指肿瘤完全消退,部分缓
解指肿瘤体积缩小大于或等于50%,稳定指肿瘤体积缩小小于50%;进展指肿瘤增大或有新病灶出现。
完全缓解及部分缓解为化学治疗有效,稳定及进展为无效。
2.4 统计学处理
采用SPSS 13.0软件进行数据分析。
率的比较采用χ2检验,以P<0.05为比较差异有统计学意义。
3.1 NACT疗效观察
47例LACC中,完全缓解7例(15%),部分缓解27例(57%),稳定13例(28%),无进展病例,化学治疗有效率为72%(34/47),无效率为28%。
3.2 NACT前化学治疗有效与无效病例的Bax、Bcl-2蛋白阳性表达率比较
NACT前,化学治疗有效组的Bax蛋白阳性表达率与无效组比较差异有统计学意
义(P<0.05),两组Bcl-2蛋白阳性表达率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。
3.3 NACT前、后LACC患者的Bax、Bcl-2蛋白阳性表达率的比较
NACT后47例LACC的Bax蛋白阳性表达率比化学治疗前略有升高,Bcl-2蛋白表达阳性率则略有下降,但NACT前、后两种蛋白的阳性表达率比较差异均无统
计学意义(P>0.05),见表2、封3图1。
NACT是指先行化学治疗再行手术或放射治疗,此法可以缩小肿瘤体积,杀灭亚
临床病灶,减少转移和局部复发。
国内外已进行了大量关于NACT的研究,一致
认为对LACC患者先行NACT后再行根治性手术,己成为目前优先考虑的治疗模式[2]。
目前宫颈癌术前化学治疗的常用方案是TP静脉化学治疗,多位学者报道该化学治疗方案的有效率为54%~83%,完全缓解率为9%~18%,最高可达26.7%[3-4]。
本研究中,47例LACC患者NACT总有效率为72.3%(34/47),其中完全缓解率为15%(7/47),与既往报道一致。
然而,NACT并非对所有患者均起效,若对化学治疗无效的患者实施NACT,将会延误治疗时机。
所以,治疗前预测患者肿瘤细胞对NACT的敏感性至关重要。
研究发现肿瘤化学治疗实际上是一种细胞介导下的抗肿瘤效应,即不同作用机制的抗癌药物作用下引起的肿瘤细胞凋亡。
检测细胞凋亡和肿瘤耐药的表达水平,可能有助于预测NACT的疗效和判断患者的预后。
细胞凋亡受许多凋亡相关基因的调控,Bcl-2与Bax被认为是与细胞凋亡有密切关系的2个基因。
Bcl-2是主要的抗凋亡基因,Bcl-2过度表达是肿瘤产生耐药的机制之一。
Bax基因是近年来新发现的一种凋亡促进基因,与Bcl-2属同一家族,除具有拮抗Bcl-2的抑制凋亡作用外,还有直接促进细胞凋亡的功能[6]。
研究发现Bcl-2和Bax基因的异常表达不仅与肿瘤的增殖、凋亡、转移有关,而且与肿瘤细胞对化学治疗药物的敏感性也密切相关[2,5-6]。
杨宏英等[7]报道宫颈癌患者行动脉NACT后Bax基因表达水平明显增加,而静脉NACT前后Bax及Bcl-2基因表达水平比较差异却无统计学意义。
Ishiko等[8]报道子宫颈癌动脉灌注化学治疗前Bax高表达者的化学治疗效果优于低表达者,而Bcl-2在治疗前后比较差异无统计学意义。
本研究47例LACC患者中,术前静脉NACT前、后Bax蛋白阳性表达率分别为55%及74%,Bcl-2蛋白阳性表达率分别为36%、30%。
结果显示,静脉NACT 后LACC组织中Bax蛋白表达水平升高,Bcl-2表达水平下降,推测TP方案静脉化学治疗的抗癌效应与下调Bcl-2表达水平和上调Bax表达水平相关,但静脉化
学治疗前、后两种蛋白阳性表达率比较差异无统计学意义,提示LACC患者术前采用TP方案静脉化学治疗的抗癌效应和诱导细胞凋亡无关,该结果与杨宏英报道相似,分析可能与病例数不多,且患者均为静脉化学治疗有关。
在化学治疗有效组中Bax蛋白阳性表达率为65%,无效组为39%,两组比较差异有统计学意义,提示NACT前Bax蛋白可作为预测和判定化学治疗疗效敏感性的指标。
我们认为,Bax蛋白表达升高时,加速了肿瘤细胞凋亡,与化学治疗药物的诱导细胞凋亡发生协同作用,故对化学治疗敏感。
Bcl-2蛋白表达阳性率在化学治疗有效组及无效组分别为29%、54%,两组比较差异无统计学意义。
提示宫颈癌组织中Bcl-2蛋白表达水平不能预测患者对化学治疗的反应性,不宜作为预测NACT疗效敏感性的指标。
本研究化学治疗无效者Bcl-2蛋白存在高表达,意味着肿瘤细胞抗凋亡增加,进而推测临床疗效可能越差。
因本研究为回顾性分析,Bcl-2表达阳性者仅17例,日后将扩大样本量对Bax、Bcl-2蛋白与NACT疗效的关系作深入研究。
【相关文献】
[1]MARTIN A P,PARK M A,MITCHELL C,et al.BCL-2 family inhibitors enhance histone deacetylase inhibitor and sorafenib lethality via autophagy and overcome blockade of the extrinsic pathway to facilitate killing[J].Mol Phar-,2009,76(2):327-341.
[2]LEE J M,LEE K B,NALN J H,et al.Prognostic factors in FIGO stage IB-IIA small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix treated surgieally:results of a multicenter retrospective korean study[J].Ann Oncol,2008,19(2):321-326.
[3]赵虹,王晓燕,邵淑丽,等.Ⅰb2-Ⅱb期宫颈鳞癌新辅助化疗前后Bcl-2和Bax的表达差异[J].山西医科大学学报,2008,39(11):995-997.
[4]SIT A S,KELLEY J L,GALLION H H,etal.Paclitaxel and carboplatin for recurrent or persistent cancer of the cervix[J].Cancer Invest,2004,22(3):365-373.
[5]李佳平,周洪贵,唐良萏,等.Bcl-2基因家族相关蛋白在人卵巢癌耐药细胞凋亡中的作用[J].肿瘤学杂志,2008,14(2):118-120.
[6]何建苗,崔科英,吴有军,等.术前动脉灌注化疗联合热疗对晚期乳腺癌细胞凋亡及相关基因表达的影响[J].解放军医学杂志,2011,36(10):1095-1097.
[7]杨宏英,卢玉波,董菊颖,等.BCL-2和Bax表达在宫颈癌新辅助动脉化疗疗效评价中的作用探讨[J].中国妇幼保健,2008,23(31):4451-4452.
[8]ISHIKO O,SUMI T,YOSHIDA H,et al.Expression of apoptosis regulatory proteins in advanced cancer of the uterine cervix after cyclic ballon-occluded arterial infusion chemotherapy[J].Int J Oncol,2001,18(6):1151-1155.。