相转移催化2

相转移催化合成 dl- 扁桃酸（Mendilic Acid）
一、目的要求：
1.了解相转移催化反应的原理，常用的相转移催化剂以及在药物合成中的应用。

2．掌握相转移二氯卡宾法制备dl-扁桃酸的操作。

二、实验原理、基础理论及技能
实验原理：
在药物合成中常遇到有水相和有机相参与的非均相反应，这些反应速度慢、收率低、条件苛刻，有些甚至不发生反应。

1965年，Markasza 首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中的性质，从而加快了反应速度，提高了收率，简化了操作，并使一些难以进行的反应顺利完成，从而开辟了相转移催化这一新的合成方法。

近十几年来，相转移催化在药物合成中的应用日趋广泛。

常用的相转移催化剂主要有两类：
（1）季盐类：常用的季铵盐、季磷盐等，其中以三乙基苄基氯化铵（TEBA），四丁基硫酸氢铵（TBAB）最常用。

在这些化合物中，烃基是油溶性基团，若烃基太小，则油溶性差，一般要求烃基的总量大于150g/mol。

（2）冠醚类：常用的有18－冠－6，二环己基18－冠－6，二苯基18－冠－6等。

冠醚具有和某些金属离子络合的性能而溶于有机相中，例如：18－冠－6与KCN溶液中的K+络合，而与络合离子形成离子对的CN-也随之进入有机相。

18－冠－6 二环己基18－冠－6
本实验采用相转移方法以发生二氯卡宾（:CCl2），即在50％NaOH水溶液中加入少量相转移催化剂，由氯仿制得。

这种反应过程属α－消除反应。

首先季铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层，继而季铵碱夺去氯仿中的一个质子而形成离子对（R4N+.CCl3-）,然后消除生成二氯卡宾。

二氯卡宾（:CCl2）是非常活泼的反应中间体，能与烯烃、胺类、羟基、羰基以及羧基衍生物反应，生成各类化合物。

如苯甲醛与二氯卡宾加成生成环氧中间体，再经重排，水解得到dl-扁桃酸。

水相：
有机相：
dl-扁桃酸
dl-扁桃酸是重要的化工原料，亦是合成血管扩张药环扁桃酸酯及滴眼药羟苄唑等的中间体。

以往多由苯甲醛与氰化钠加成得腈醇（扁桃腈）再水解制得。

该法路线长，操作不便，劳动保护要求高。

采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得，既避免使用剧毒的氰化物，又简化了操作，收率亦提高。

基础理论：
1．相转移催化
2．消旋体的拆分
实验技能：
1．相转移催化操作技术
2．分离萃取技术
3．外消旋体的拆分技术
4．旋光性物质的旋光度测定技术
三、所需原料试剂与仪器设备
实验试剂与仪器：
试剂：
名称规格名称规格名称规格
苯甲醛 C.P 三乙胺 C.P 氯苄 C.P
丙酮 C.P 1.2-二氯乙烷 C.P 氯仿 C.P
NaOH C.P 乙醚 C.P 硫酸 C.P
仪器：
标口玻璃仪器：回流冷凝管、滴液漏斗、四口瓶、250ml分液漏斗及其他普通玻璃仪器；
旋光测定仪、磁力搅拌器等
四、课时数
8课时
五、实验方法：
1．实验步骤：
在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的150ml四颈瓶中，
投入10.6g（0.1mol）苯甲醛，1.2g三乙基苄基氯化铵（TEBA）和16ml 氯仿。

开动搅拌器并缓慢加热，待温度升到56℃时，缓慢地滴入
50%NaOH溶液25ml，控制滴加速度，维持反应温度在56±2℃，约一小时滴完，滴毕，再在此温度下继续搅拌1小时。

反应混和物冷至室温后，停止搅拌，倒入30~40ml水中，用乙醚提取三次，每次20ml，水层用50%H2SO4酸化至PH2-3，再用乙醚提取三次，每次20ml，合并提取液，用无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚，得粗品。

粗品再重结晶，1、2—二氯乙烷约4ml，m . p118-119℃。

（红外），测熔点。

3．附注：
（1）使用前需在氮气流下重新蒸馏
（2）三乙基苄基氯化铵（TEBA）的制备
方法一：将1mol三乙胺和1mol氯苄加入丙酮中，回流，即得TEBA沉淀，几乎定量收率。

方法二：将三乙胺25g和氯苄30g，二氯乙烷120g混合，回流2h,得TEBA52.6g。

（3）滴加50％NaOH溶液速度不宜过快，每分钟约4－5滴。

否则，苯甲醛在强碱条件下易发生歧化反应，使产品收率降低。

（4）用50％H2SO4酸化至溶液呈强酸性。

（5）乙醚是易燃低沸点溶剂，使用时务必注意周围应无火源。

（6）dl-扁桃酸的红外光谱图
4．思考题
（1）何谓相转移催化反应，常用的相转移催化剂有哪些？
（2）举例说明相转移反应在药物合成中的应用。

（3）50%NaOH溶液的滴加速度及反应温度对本实验的收率有何影响？（4）试述相转移二氯卡宾法制备dl-扁桃酸的反应过程。

（5）反应完毕后，二次用乙醚提取，酸化前、后各提取什么？
（6）指出dl-扁桃酸IR谱主要吸收带的归宿。

5．参考资料
（1）范如霜，徐传宁编译：有机合成中的相转移催化作用，上海科技出版社
（2）Merz A,Synthesis,1974,724
（3） Makosza M,Moden Synthetic Methods 1976,79
（4）Corson B.B.et al,Organic Syntheses call vol I 329
（5）有机合成（中译本）第一集，270页
外消旋体的拆分
一、目的要求：
1．学习外消旋体的拆分方法和旋光度的测定。

2．了解外消旋体拆分在药物合成中的应用。

二、实验原理、基础理论及技能
用合成方法制备具有光学活性有机化合物时，在一般条件（非手性条件）下得到的产物为外消旋体。

将外消旋体的两个对映体分离开来的过程称为外消旋体的拆分。

实验原理
1．诱导结晶法：
在外消旋体的饱和溶液中加入其中一对映体（左旋或右旋）的晶体，使该对映体成为过饱和，而先析出晶体，得到该对映体。

再往滤液中加入一定量的外消旋体，同样原理析出其对映体。

如此反复操作可交替得到纯的左旋体和右旋体。

此法已成功地用于氯霉素的中间体及dl-肾上腺素等的拆分。

优点：不需光学拆分剂，成本低，生产周期短，拆分收率高。

缺点：需纯的拆分剂。

2．形成非对映异构体法：
因对映异构体的物理性质一般相同，不能直接用一般的方法结晶、分馏、萃取等通常的物理方法给予分离；而非对映异构体的物理性质都
不同。

因而当要拆分某一外消旋体（dl-）时，可用一个旋光性物质（d’或l’）与其化合，生成非对映异构体，再利用它们的物理性质不同，用通常的物理方法分离开来，最后分别分解为左旋体和右旋体。

dAd’B dA +d’B
dl-A +d’B
lAd’B lA +d’B
该方法是目前应用最广泛的方法，外消旋体的三种类型（外消旋混合物、外消旋化合物和外消旋固体溶液）均可采用。

用以拆分外消旋体的光学活性试剂称为拆分剂或解析剂。

一个好的拆分剂应具有下列条件：
（1）必须易和原料作用生成非对映异构体，同时又易被除去。

（2）所生成的非对映异构体应是很好的结晶，两者在一定溶剂中的溶解度有较大的不同；
（3）价廉易得或拆分后回收率高；
（4）具有较高的光学纯度。

由此可见，外消旋体拆分并非简单，关键要选择一个合适的拆分剂。

常用的拆分剂
（1）拆分外消旋碱常用旋光性酸作为拆分剂与之反应，得到两个非对映异构体盐的混合物，然后用分步结晶法将其分离，再分别分解成纯的旋光碱。

D碱d’酸
d碱 +d’酸
dl-碱 +d’酸
l碱d’酸
l碱 +d’酸
常用作拆分剂的旋光性酸有：酒石酸、樟脑－10－磺酸、2－苯羟乙酸、苹果酸、二苯甲酰酒石酸、N－（1－苯乙基）酞氨酸及N-(1-苯乙基)－琥珀酰氨酸等。

N－（1－苯乙基）酞氨酸 N-(1-苯乙基)－琥珀酰氨酸（2）拆分外消旋酸主要用旋光性碱作为拆分剂，常用的旋光性碱大多是天然存在的生物碱，如喹宁碱、番木鳖碱、马前子碱、麻黄碱等以及人工合成的如光学活性的2－苯基乙胺等。

（3）拆分外消旋醇一般先与二元酸酐如邻苯二甲酸酐，丁二酸酐等作用生成二元酸单酯，然后用旋光性碱拆分。

（4）拆分外消旋醛、酮常用旋光性酰肼、肼、氨基脲等。

拆分剂先与醛或酮作用，生成非对映体的腙，缩氧脲等。

拆分后在酸性溶液中水解，即得旋光性的醛或酮。

重要的拆分剂如薄荷肼（A）、盂基氮基脲（B）、酒石酰胺酰肼（C）等。

CONHNH2
HO
H
H
OH
CONH2
O=
NHCNHNH2
NHNH2
（A）（B）（C）
3、酶拆分法
酶拆分是利用酶对旋光异构体有选择性的酶解作用，使外消旋体中
的一个旋光异构体优先酶解，另一个难以酶解被保留，从而达到分离。

此法用于DL－氨基酸的拆分时才能有用。

此外，色谱、离子交换树脂拆分等方法亦用于外消旋体的拆分。

（±）-扁桃酸的拆分
反应过程：
基础理论：
1．消旋体的拆分
实验技能：
1．分离萃取技术
2．外消旋体的拆分技术
3．旋光性物质的旋光度测定技术
三、所需原料与试剂
实验试剂：
名称规格名称规格名称规格
NaOH C.P 乙醚 C.P 硫酸 C.P
95%乙醇 C.P 盐酸麻黄素 C.P 盐酸 C.P
苯 C.P 无水硫酸钠 C.P
四、课时数
12课时
五、操作步骤：
1．实验步骤：
称取盐酸麻黄碱4g，用水20ml溶解，溶液若混浊应过滤，加
1gNaOH使溶液程碱性，用乙醚提取三次，每次20ml，合并乙醚提取液，用无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚得麻黄碱3.2g 。

麻黄碱用15ml 95%乙醇溶解后转入50ml圆底瓶中，加入（±）扁桃酸3g。

装上回流冷凝管，在70～75℃水浴上加热30min，趁热过滤，滤液慢慢冷却，析出（－）扁桃酸（－）麻黄碱结晶，抽滤，得白色结晶，母液保留。

晶体用16ml乙醇重结晶，干燥后测定熔点（文献值170，母液倒入回收瓶中）。

根据熔点确定晶体纯度后，称取1.5g晶体，加入水20ml，滴加浓盐酸约1ml，使固体溶解。

用乙醚提取三次，每次20ml。

和并醚液，用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸去乙醚。

用苯重结晶，得纯的（－）扁桃酸结晶。

母液（含有（＋）扁桃酸（－)麻黄碱）蒸去乙醇后加水20ml，滴入浓盐酸约1.5ml使溶液澄清。

用乙醚提取三次，每次20ml.。

乙醚提取液用无水NaSO4干燥，过滤，蒸出乙醚。

残留的黄色粘液放置后固化，苯重结晶，得（＋）—扁桃酸。

分别测定（－）（＋）扁桃酸的熔点,比旋度。

旋光度的测定
在10ml小烧杯中精确称取0.2g样品，用蒸馏水5ml溶解，倒入10ml容量瓶中，再用少量蒸馏水多次洗涤烧杯，每次洗涤液均倒入容量瓶，最后加水至刻度。

取1dm或2dm长的干净旋光管，细心旋紧细颈端，立于桌上。

用于净吸管从粗端注入溶剂至液面拱起，将玻璃盖板从管侧水平推进，注意
必须不留气泡以免观察时光界模糊，再旋紧螺帽，用擦镜纸擦干玻璃板上的液渍，把旋光管放入旋光仪中，测定零点。

倾出旋光管中溶剂，用少量待测溶液荡洗几次，最后将待测液装满旋光管，置于旋光仪中测定旋光度。

再按下式计算出比旋度。

a × 100
[a] ＝ ——————
LC
[a] = 比旋度 a ＝测得的旋光度
t = 测定时温度 D ＝钠光谱的D线
C ＝溶液浓度（100ml溶液中含有溶质的g数）
L＝旋光管长度（dm）
注：(1)待测溶液应不显浑浊或含有混悬的小颗粒。

如有上述情形，应予先虑过，并弃取初滤液。

(2)如果待测试样为液体，式中C为该液体的密度。

附注
（1）选用药用盐酸麻黄素即可。

（2）蒸馏后期用水泵减压蒸去残留的乙醚，但减压时间不宜过长。

（3）冷却速度宜缓慢，使析出的（－）扁桃酸（－）麻黄碱结晶较纯，过滤前在冰箱中放置过滤液，使结晶完全。

（4）溶液显酸性，此时若有油状粘稠物出现，可用滤纸滤掉。

（5）两个对映体的熔点和比旋度：
（－）扁桃酸：mp 132.8℃；[a] —154.5 o
D
20
（＋）扁桃酸：mp 132.8℃；[a] —155.5 o
20
D
四、思考题
1、 举例解释DL，RS，dl，（±），Thero-erythro等立体化学术语。

2、 若要拆分（±）－2－苯乙胺，该用何种拆分剂？
3、诱导结晶法和其它拆分方法比较有何优缺点？
4、何谓比旋度？哪些化合物需要测比旋度？举例说明。

5、试用手册或文献数据计算拆分所得的（＋）扁桃酸（－）扁桃
酸的光学纯度？
五、参考资料
1、E.L.Eliel,Stereochemistry of carbon Compounds.
2、Clark F,Most Jr,Experimental Organie Chenistry,441.。