物理有机化学第6章羰基化合物反应

(2) 羧酸及酰卤 Hell-Volhard-Zelinski reaction (HVZ reaction)
五、Aldol加成和Aldol缩合
1. Aldol addition and aldol condensation
O
O
RCHCR
RCH2CR
a nucleophile an electrophile
HH H
t -Bu
OH 80%
2. 开链型醛和酮中若羰基与一个不对称碳原子相 连， 当羰基发生加成反应形成第二个不对称碳原子时，所 生成的两个非对映体产率不相同----Cram规则
Cram规则一：如果醛或酮的α-碳原子上连有三个大 小不同的基团（L、M、S分别代表大、中、小三个 基团）时，其优势构象为羰基键处在两个较小基团 之间的构象，试剂优先从空间阻碍较小的一边进攻 羰基。
——烯醇负离子作为亲核试剂，发生亲核加成的产
物可以脱水缩合形成a, -不饱和羰基化合物；烯醇 负离子还可以与a, -不饱和羰基化合物反应生成1,
5-二羰基化合物。 1, 5-二羰基化合物进一步发生分 子内缩合就形成环状结构。
OH O CCC
- H2O
O CCC
O CC
O
O
加成-缩合
-羟基酮
a, -不饱和酮
O
X-X
H3C C CH2X
-X
Ⅱ
比较I和II，由于卤素的吸电子作用，II中连卤素碳 上氢的酸性增强，更容易形成烯醇负离子，反应难以 停留在一卤代阶段，将进一步发生多卤代反应。
如果原料是甲基酮，则将发生进一步反应，并断键 生成卤仿。
OH
OH
H3C C CH2X Ⅱ
O H3C C CH2X
O
OH
H3C C CHX2 Ⅲ
——羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显的酸性，
在碱性条件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成 为亲核试剂，进攻羰基碳或卤代烃，发生亲核加成 反应、亲核取代反应。
O CC H
BH2
O
CC
O CC
烯醇负离子
烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定
——烯醇中的C-C双键接受亲电试剂进攻，发生a –卤代反应；
例如
酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子
O CH3
O
CH3
B
动力学控制产物
O CH3 H
O
OH
CH3
CH3
热力学控制产物
强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。 酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇 弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。
3、 Keto－Enol Tautomerism (互变异构)
共轭加成
O
1, 5-二羰基化合物
Aldol-缩合
Michael 加成
Robinson成环
羰基的亲核加成反应机理
碱性条件下
酸性条件下
O
O
OE
Nu
E Nu
慢
Nu
快
Nu
OH
OH
快
OH
OH
Nu H
OH
-H
慢
Nu H 快
Nu
羧酸及其衍生物的亲核取代（加成—消去）反应机理:
O R C Z + Nu
O RC Z
It is the addition of a a, -unsaturated carbonyl compound with an enolate as a nucleophile
——1, 4 – addition ——to form 1, 5-dicarbonyl compounds
O
RONa
O-Na+
(1) CH3CCH2CH3
CH2=CCH2CH3
O-Na+ CH3C=CHCH3
CH3
CH3
CH3
(2)
RONa O
O-Na+ RONa
O-Na+
2.预测下列每组化合物中，哪一个烯醇结构较稳定，即为
热力学控制烯醇？
O
OH
OH
(1) CH3CCH2CH3
CH2=CCH2CH3
CH3C=CHCH3
OHCHO
CHO
O CHO + H3CC
EtONa 200C
O H
CHO OH
CH CHCO
2. The mixed aldol addition
When one of the aldehyde or ketone has no a-H, and
with one excess starting material, one product could be cidity of a-Hydrogens of Carbonyl Compounds
醇ROH的pKa约为15~18，
的pKa 为25
醛酮RCH2COR’羰基a-H的RpCKaC约H为16~20
酯RCH2COOR’羰基a-H的pKa 为25
——可见在适当的碱作用下，醛酮羰基的a-H可以
LDA
O
OLi
OLi
LDA
THF -78oC
+
99:1
动力学控制产物 热力学控制产物
O
OLi
OLi
LDA
+
THF -78oC
—— low temperature, give kinetic enolate
80:20
—— high temperature, give thermodynamic enolate
第6章 羰基化合物反应
一 羰基化合物的结构与反应特征
羰基化合物的结构特征之一： ——羰基C=O，可以接受亲核试剂的进攻，发生亲核
加成反应、亲核取代反应。
CO
CO
CO
CO Y
Nu E H2NY
C OE Nu
Y CN
Ph3P CR1R2
R1 CC
R2
Nu
CO + Y
Nu
羰基化合物的结构特征之二：
Nu
O R C Nu + Z
Nu(亲核试剂) = H2O、ROH、NH3等 Zˉ(离去基团) =―X、―OR、―OCOR、 ―NH2等
羧酸衍生物的亲核取代(加成-消去)反应一般分为 两步，首先是亲核试剂进攻羰基碳原子,发生亲核加成 反应，形成一个带负电荷的四面体中间体。然后,中间 体消去一个负离子,恢复碳-氧双键,形成另一个羧酸衍生 物。
二、醛、酮亲核加成反应的立体化学
CO
1. 环状化合物羰基平面两边的空间条件不同时，亲核试剂 主要从空间位阻小的一边进攻。
小 o 几率大
取代基环己酮类的亲核加成反应，不是受立体接近 控制就是受产物进展控制。
CH3 LiBH(CHCH2CH3)3
H OH H
H
H
O
t -Bu
H 93%
t -Bu
NaBH4
四、a – 卤代反应
烯醇或烯醇负离子具有C-C双键，可以接受亲电试 剂进攻，发生亲电取代反应。酸碱催化机理有所同。
（1）Aldehyde and ketone
酸催化下 —— 得一卤代物。 —— 反应性：RCOCHR2 > RCOCH2R > RCOCH3
碱催化下 —— 得多卤代物 —— RCOCH3 and RCH(OH)CH3发生卤仿反应 —— 反应性： RCOCH3 > RCOCH2R > RCOCHR2
离解，而形成碳负离子
——常用碱有：
OH-，EtONa，t-BuOK，(i-Pro)2NHLi（LDA）， PhLi等（RNH2 的pKa 为35，PhH的pKa 为~44 ， 水的pKa 为~15 ）
2、Formation of Enolate
O CC
BH2
O
CC
O CC
H 烯醇负离子
——烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定
中性条件下，羰基化合物存在酮式和烯醇式互变
——体现了a-H的活性
酸和碱均可催化这一互变异构平衡的达到
——碱性条件下，碱夺取a -H形成烯醇负离子
酸催化条件下，羰基氧首先质子化，吸电子作用进一
步增强，然后脱去a –H形成烯醇
例题与习题
1. 预测下列每组化合物，哪一个烯醇负离子是主要的 （动力学控制产物）
-hydroxyaldehyde
Aldol addition -hydroxyketone
Aldol condensation
a, -unsaturated aldehyde a, -unsaturated ketone
例如:
Mechanism for the aldol addtion
例题与习题 请写出下列反应的产物
CH3CH2CHO + 3 HCHO
(2)
CHO
OH
2 (CH3)2CHCHO
O 2 H3C CH3
b.p. 56oC
Ba(OH)2 20oC
CH3 O
H3C OH CH3
b.p. 164oC
二丙酮醇：5％(不加索氏提取器) 70％(加索氏提取器)
Ba(OH)2
索氏提取器
丙酮
SOXHLET Franz Von 1848-1926
如果两个反应物都具
有a-H，则将
得到四个产物
How to get the desired product?
采用强碱LDA与一个醛或酮反应，使之定量地转化为 烯醇负离子，然后再向该体系中加入另一个醛或酮， 则可以得到单一产物。
3. Intramolecular aldol addition
—— to form cyclic -hydroxyketone or a, –unsaturatd ketone
O H3C C CX2
O
H3C C CH2
X-X
-X
O
H3C C CX2
X-X -X
O H3C C CX3
Ⅳ
O
OH
H3C C CX3 OH
O H3C C O + CHX3
O H3C C OH + CX3
如果是CHI3,则出现黄色沉淀
碘仿反应：用于鉴别甲基酮和能氧化为甲基酮的醇
思考题：举例说明能氧化为甲基酮的醇有哪些？
酸催化机理：
H
H
CC
H CC
CC
XX
O
OH
慢
OH
快
Ⅰ 质子化相对容易
X
H
CC
OH
X CC O
Ⅱ
比较I和II，由于卤素的吸电子作用，II中羰基氧上 的电子云密度降低，因此质子化能力降低，反应多停 留在一卤代阶段
例如:
碱催化机理：
OH
OH
H3C C CH2
慢
Ⅰ
O H3C C CH3
O H3C C CH2
——弱碱如NaOH，RONa作用下，反应只能达到一定的平衡 ——强碱如LDA作用下，可以定量地转化为烯醇负离子
O + OH
pKa=17
O + H2O
<0.1% pKa=15.7
O +
pKa=17
CH(CH3)2 LiN
CH(CH3)2
OLi +
~100%
CH(CH3)2 HN
CH(CH3)2
pKa=35
（德国化学家）
六、酮和酯的烷基化反应 1. 通过enolate
2. 通过enamine
两种方法比较
通过enolate的方法，还会得到二烷基化和氧烷基化的产物 通过enamine的方法，只得到单烷基化的产物，合成上更有用。
两种方法比较
七、a, - 不饱和羰基的亲核加成
1. Michael addition
LDA
—— lithium diisopropylamide —— a strong base but a poor nucleophile —— all carbonyl compound is converted to enolate —— prepared by BuLi with (CH3)2CHNHCH(CH3)2
次要产物 M
NuO S 主要产物
LR
Ph
H
C2H5
H
O
O H
PhH
C2H5 1 RMgX 2 H2O
R
H
C2H5
+
H
OH
Ph
OH
H
C2H5
H
R
Ph
Ph
H
C2H5
HO
H
R
主要产物
Ph
H
C2H5
H
OH
R
次要产物
35oC
R
主
次
CH3
2.5 : 1
C6H5
>4 : 1
(CH3)2CH 5 : 1
(CH3)3C
49 : 1
-70oC
R (CH3)3C CH3
主
次
499 : 1
5.6 : 1
Cram规则二：当醛或酮的α-碳原子上连有羟基或氨基等可以和羰 基氧原子形成氢键的基团时，试剂将从含氢键环的空间阻碍较小的
一边对羰基进行加成。
H O NCH3
H2
H C6H5CH3
H NCH3
H
OH
H C6H5CH3
三、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成
OO
OH O
(2) CH3CCH2COC2H5 OH O
CH2=CCH2COC2H5 O OH
CH3C=CHCOC2H5
CH3CCH=COC2H5
4、烯醇硅醚的形成
LDA作用下形成的负离子与三甲基氯硅烷反应生成 烯醇硅醚
HO
LDA
CC
H
O CC
O CC
烯醇负离子
(CH3)3SiCl
OSi(CH3)3 CC
例题与习题
完成下列反应
O O
CH3
K2CO3
COCH3
OH+ 4 HCHO
OH
H3C
O
O HOH2C HOH2C
CH2OH CH2OH
O
LDA
(CH3)2CHCHO
O OH CHCH(CH3)2
例题与习题 试用合适的原料合成下列化合物
HO (1)
OH OH
(2)
CHO
OH
HO (1)
OH OH
醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应
——烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳，则 发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应；
O CC
O CC
烯醇负离子
X-X
亲电取代
R-Cl 亲核取代 O C 亲核加成
O CC R OH O CCC
-羟基酮
烷基化反应
Aldol-反应 羟醛反应
O CC X
a卤代反应