抗氧化维生素在肝损伤中的应用研究进展

抗氧化维生素在肝损伤中的应用研究进展
柳进
【摘要】多种原因可导致肝损伤,其中氧化是一个重要因素,而抗氧化维生素对氧化损伤有很好的防护作用,本文综述了国内外近年抗氧化维生素在肝损伤中的应用基
础和临床研究进展.
【期刊名称】《吉林医药学院学报》
【年(卷),期】2016(037)002
【总页数】4页(P137-140)
【关键词】氧化损伤;抗氧化维生素;肝损伤
【作者】柳进
【作者单位】中南大学公共卫生学院,湖南长沙 410008
【正文语种】中文
【中图分类】R575.2
肝损伤是多种原因所导致的肝脏细胞凋亡坏死增加，从而出现以血清中转氨酶的活力、血清胆红素急剧升高为典型表现的体征，是多种肝脏疾病的发生、发展及最终走向肝功能衰竭的始动环节和共同途径，也是临床疾病诊疗过程中容易伴发的疾病，是严重威胁人类的健康重大公共卫生问题。

按其发生原因主要可分为化学性肝损伤、生物感染性肝损伤、酒精性肝损伤、免疫性肝损伤和机械性肝损伤。

肝损伤发生发展过程中具有机体氧化应激增强、脂质过氧化增加的特点，而抗氧化维生素具有清除自由基，防止脂质过氧化反应的良好作用且价格低廉的优势，在临床临床中具有
广泛的应用价值。

我国病毒性肝炎患病率较高，其中乙型肝炎患病率占比最高，感染者若不采取积极的保肝治疗容易转归为肝纤维化、肝癌，严重威胁生命健康。

研究发现,慢性乙型
肝炎病患者血清抗氧化维生素含量明显低于正常人群，并伴随机体抗氧化酶体系的活力降低，这种表现在病情进一步加深出现肝纤维化后更为显著，乙肝患者体内氧化与抗氧化平衡严重失调，氧自由基的积累引起脂质过氧化反应，是肝损伤及肝纤维化的重要机制之一[1]。

朱晓燕等[2]分析检测了不同类型乙肝感染者血清维生素
C(VC)含量，结果显示还乙型肝炎患者血清中VC水平与总抗氧化能力呈正相关，与脂质过氧化物丙二醛(MDA)呈负相关。

血清VC水平随病情严重程度增高而降低，提示乙型肝炎患者体内VC水平与肝病的不同临床表现类型及严重程度有一定联系，认为VC可作为乙型肝炎辅助治疗手段之一。

临床应用VC可明显改善肝炎症状，降低转氨酶，降低总胆红素，缩短肝炎治愈和恢复时间，对病毒性肝炎具有一定的治疗作用[3]。

在慢性乙型肝炎的治疗中抗氧化维生素联用效果较好，VC和VE还可发挥良好的协同治疗作用[4]。

工农业生产过程中经常使用到部分化工原料可能导致自然环境或职业环境的污染，如四氯化碳、二甲基亚硝胺等物质则可能导致严重的急性或慢性损害作用。

二甲基甲酰胺(DMF)是一种重要化工原料,广泛用于纤维、皮革、医药等行业，实验证明DMF具有肝脏毒性,可致急性和慢性肝脏损害,DMF可引起体内谷胱甘肽水平降低，机体抗氧化能力下降，VE具有抗氧化功能，动物实验和临床应用证明其具有较好
保护肝脏效果,VE可用于预防DMF引起的肝脏损害[5]。

研究认为VC对百草枯中毒大鼠肝脏损伤具有有益的干预作用，百草枯干预大鼠肝组织中肿瘤坏死因子
α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)β及MDA的表达增高，而VC干预组明显低于单
纯染毒组；染毒组超氧化物歧化酶(SOD)表达降低，而VC干预组明显高于单纯染毒组，认为VC可下调肝组织中促炎性细胞因子的表达、提高组织SOD活性，对
改善百草枯中毒大鼠肝细胞抗氧化能力有积极作用[6]。

孙设宗等[7]通过动物实验探讨VC和VE对四氯化碳(CCl4)引起化学性肝损伤的预防性保护作用，与CCl4引起化学性肝损伤组小鼠比较,VC和VE保护组能使血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)显著降低，肝细胞中脂质过氧化物MDA的含量显著升高，镜下观查肝损伤明显减轻，体外抗氧化实验能显著性的抑制脂质过化物MDA生成，联合应用有协同效应，研究认为VC和VE对化学性肝损伤有预防性保护作用。

酒精性损伤是指由于酒精摄入过量而导致的肝脏损害等一系列病变，是西方国家导致肝硬化的最主要病因，也是常见死因之一。

随着我国经济的发展，人们生活方式不断发生变化，长期饮酒和酗酒人群不断增加，我国由酒精所致肝损伤的发病率亦呈逐年上升趋势，酒精滥用和酒精依赖已成为当今世界日益严重的公共卫生问题，因此对酒精性肝损伤的预防和治疗的研究日益引起广泛的关注。

抗氧化维生素防治酒精性肝损伤方面亦取得了一定的效果。

孙丕健等[8]通过连续灌胃白酒建立慢性酒精性肝损伤模型，观察VC对酒精性肝损伤的保护作用及其可能机制，结果表明与模型组比较，VC组、VE组、VC+VE组ALT和AST活性、MDA含量、Ⅰ和Ⅲ型胶原表达均显著性降低，SOD活性显著性升高，肝脏炎症反应和纤维化明显减轻，研究认为VC和VE可能通过清除自由基和抑制脂质过氧化过程对慢性酒精性肝损伤模型大鼠发挥预防性保护作用。

研究认为抗氧化维生素对于慢性酒精性肝损伤也具有良好的预防性保护作用，VC和VE联用对慢性酒精性肝损伤模型大鼠的预防性保护作用要优于单用[9]。

因此急性酒精中毒或经常性饮酒人群可预防性服用VC和VE保健药品,以预防酒精性肝损伤。

研究表明氟可致实验小鼠染色体畸变、RNA/DNA结构改变[10],体外培养人淋巴细胞细胞凋亡、DNA损伤、端粒酶含量升高,具有明显的遗传损伤效应,可能与肿瘤发生有关。

氟中毒可导致大鼠肝、肾、脑出现明显的组织形态学改变，其中肝组
织的变化最为明显，表现为肝细胞水肿和点状坏死及汇管区炎性细胞浸润。

抗氧化维生素单独干预均可明显逆转氟中毒引起的肝损伤，减轻肝组织坏死，对有毒矿物质元素引发肝损伤的作用具有良好的保护作用[11]。

科学研究中通常采用内毒素、刀豆蛋白A等物质制备免疫性肝损伤模型。

刀豆蛋白A诱导肝脏发生免疫性肝损伤，可诱发血液、肝组织肿瘤坏死因子和细胞炎性因子表达增加，进而使肝组织出现严重的炎性病变，而预防使用一定剂量的VC能有效逆转这种变化，VC对于防止免疫性肝损伤的炎性病变和组织肝损伤炎性病变的发展具有良好效果[12]。

董旭婷[13]比较不同剂量VC对细菌内毒素(LPS)致小鼠急性肝损伤的影响，采用一次性腹腔注射LPS造成急性肝损伤模型,分别灌胃给予两种不同的VC剂量(100 mg/kg和500 mg/kg)，测定血清ALT、AST活性和肝脏还原型谷胱甘肽(GSH)、MDA含量，观察肝脏形态学变化，检测肝脏组织硝基酪氨酸(3-NT)蛋白表达水平。

结果LPS模型组小鼠血清ALT、AST活性均明显升高,肝脏MDA含量明显增加,GSH含量明显降低,3-NT蛋白水平明显升高,肝组织细胞肿胀明显,可见肝细胞点状坏死等病理学改变。

与LPS模型组相比，100 mg/kg VC预处理可部分逆转LPS引起的上述改变,而单纯500 mg/kg VC处理组小鼠肝脏GSH含量虽有一定程度的升高,但未达单纯100 mg/kg VC处理组小鼠水平,且其他指标与LPS模型组比较差异无统计学意义，研究认为VC对内毒素引起的免疫性肝损伤具有良好的抗氧化及肝损伤保护作用，其作用效果与剂量有着密切的关系，应合理正确地应用。

药物性肝损伤主要是指由治疗药物或者其代谢物所引起的肝脏损害，以及由于机体对药物的过敏反应所造成的肝脏损伤。

中草药、化学药物甚至保健食品均有导致肝损伤的可能，因此评价新药对肝功能的影响是新药研发过程中不可缺少的步骤。

据国外研究表明[14],近年来引起肝损伤最多的药物主要乙酰氨基酚、高效抗逆转病毒药物、抗结核药物，且对乙酰氨基酚是导致急性肝衰竭的首要原因。

经系统分析
认为,我国人群中的导致肝损伤的前三大药物为中草药与膳食补充剂、抗结核药、抗生素，中草药与膳食补充剂是导致肝损伤的重要原因，需引起人们的高度重视[15]。

VE、VC等抗氧化维生素具有可逆的还原性,在体内形成单独的还原系统，参与氧化还原反应，可减轻肝细胞的脂肪变性、促进肝细胞再生及肝糖原合成,防治药物性肝损伤[16]。

随着器官移植等相关学科的发展，如何防治缺血再灌注性肝损伤成为临床和基础研究的热点。

肝脏缺血再灌注损伤机制较为复杂，其中脂质过氧化的激活和抗氧化系统的消耗,是缺血再灌注性肝损伤加剧进而出现肝细胞凋亡坏死、血清转氨酶升高的重要因素[17]。

动物实验研究表明，抗氧化维生素如VE可有效的预防肝脏缺血再灌注损害[18]。

综上,抗氧化维生素对各种肝损伤及所导致的肝纤维化和肝癌都显示了一定的积极治疗作用，抗氧化维生素的联合应用效果优于单独用药。

但是对于抗氧化维生素治疗肝损伤疾病的研究报道研究质量不佳，缺乏完全随机对照研究，证据不够充分,同时有关药物的最佳有效剂量、作用机制的研究还有待深入。

【相关文献】
[1] 邱秀芹，郦芳华，张雅娟，等.慢性乙型肝炎致肝纤维化进程中血清抗氧化水平的变化[J].临床医学,2013,33(2):38-40.
[2] 朱晓燕，宋安林，赵英仁.乙型肝炎不同临床类型患者血清维生素C及氧化损伤指标的检测[J].临床肝胆病杂志,2011,27(5):503-507.
[3] 张建中，陈桂芬.不同剂量维生素C对肝炎病人治疗作用的比较[J].中原医刊，2007，34(4):84.
[4] 武连文，孙晶莹,张智峰，等.大剂量VC联合VE对慢性乙型肝炎的疗效观察[J].医学信息2013,26(2):327-328.
[5] 姜超.二甲基甲酰胺致工人肝脏损害及维生素E干预实验[D].济南:山东大学,2013.
[6] 陆国玉,吴晓飞,伍德生,等.维生素C防治百草枯中毒大鼠肝损伤的实验研究[J].安徽医
学,2011,32(8):1062-1064.
[7] 孙设宗,唐微,胡承江,等.维生素C和维生素E对小鼠化学性肝损伤的预防性保护作用[J].世界华
人消化杂志,2007,15(14):1646-1649.
[8] 孙丕健.维生素C对大鼠酒精性脑和肝损伤的保护作用研究[D].苏州:苏州大学,2011.
[9] 徐明,孙申,张洋.维生素C和维生素E单用及联用对慢性酒精性肝损伤模型大鼠的预防性保护作用[J].中国药房,2010,21(45):4240-4242.
[10] 阳益萍.氟的遗传毒性及维生素C、E的干预研究[D].南宁:广西医科大学,2013.
[11] 阿斯木古丽·克力木,尼加提·热合木,刘开泰,等.维生素C,E对氟中毒大鼠肝、肾、脑组织形态学变化的干预作用[J].地方病通报,2007,22(6):7-10.
[12] Bae S,Cho CH,Kim H,et al.In vivo consequence of vitamin C insufficiency in liver injury: vitamin C ameliorates T-cell-mediated acute liver injury in gulo(-/-) mice[J].Antioxid Redox Signal,2013,19(17):2040-53.
[13] 董旭婷,赵梅,周珺,等.不同剂量维生素C对细菌内毒素致急性肝损伤的影响[J].安徽医科大学学报,2012,47(12):1432-1435.
[14] Lewis JH，Ahmed M,Shobassy A，et al.Drug-induced liver disease[J].Curr Opin Gastroenterol,2006,22(3):223-233.
[15] 谢谓芬.中国人群药物性肝损害的流行病学：系统分析患者21789例[D].重庆:第三军医大学,2013.
[16] 汤静,朱玲,胡珊珊，等.药物性肝病的发病类型及保肝药物的作用机制[J].世界华人消化杂志,2015,23(19):3047-3052.
[17] Khodosovskiǐ MN,Zinchuk VV.Erythropoietin influence on the blood o xygen transport and prooxidant-antioxidant state during hepatic ischemia-reperfusion[J].Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova,2014,100(5):592-601.
[18] 乌云毕力格，乌云，图金山.肝脏缺血再灌注损伤的防治[J].肝脏,2013,18(6):420-423.。