石菖蒲抗血管性痴呆的药理机制研究进展

㊃综述㊃
基金项目:陕西省科学技术研究发展计划项目(2013K12⁃01⁃19);陕西省教育厅重点项目(20JS036)
作者单位:712000　咸阳,陕西中医药大学第一临床医学院[李玉芳(硕士研究生)㊁杨瑞林(硕士研究生)㊁高媛(硕士研究生)㊁徐冰];陕西中医药大学附属医院脑病医院康复功能病区(徐冰)
作者简介:李玉芳(1996-),2021级在读硕士研究生㊂研究方向:中西医结合治疗脑血管疾病㊂E⁃mail:157****5159@ 通信作者:徐冰(1974-),硕士,主任医师㊂研究方向:中西医结合治疗脑血管疾病㊂E⁃mail:Xu1623953898@
石菖蒲抗血管性痴呆的药理机制研究进展
李玉芳　杨瑞林　高媛　徐冰
【摘要】　血管性痴呆是我国乃至全世界最主要的痴呆类型之一,其发病机制复杂,临床治疗尚无特效药,严重影响人类生活及健康㊂研究发现石菖蒲是中医治疗血管性痴呆最高频的核心中药,具有开窍豁痰㊁醒神益智㊁化湿开胃的功效,防治血管性痴呆具有确切优势㊂石菖蒲的化学成分复杂,其主要有效成分α⁃细辛醚㊁β⁃细辛醚因其广泛的药理活性成为研究热点㊂石菖蒲及其活性成分可在调节血脑屏障通透性,促进药物通过血脑屏障;清除自由基与提高抗氧化物质以抗氧化应激;调节炎症因子以抗炎;清除β⁃淀粉样蛋白以调节神经可塑性;调节神经递质以保护胆碱能神经;减少细胞凋亡保护海马神经元等方面发挥抗血管性痴呆的作用㊂本文对石菖蒲抗血管性痴呆的药理机制进行综述,为石菖蒲的运用提供理论依据及循证支持㊂
【关键词】　石菖蒲;　血管性痴呆;　细辛醚;　药理机制;　血脑屏障;　氧化应激;　神经可塑性
【中图分类号】　R285　【文献标识码】　A　doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2024.03.032Review in pharmacological mechanism of Acorus tatarinowii the prevention and treatment vascular dementia
LI Yufang ,YANG Ruilin ,GAO Yuan ,XU Bing
The First Clinical Medical College ,Shaanxi University of Chinese Medicine ,Xianyang 712000,China Corresponding author :XU Bing ,E⁃mail :Xu1623953898@
【Abstract 】　Vascular dementia is one of the most prevalent types of dementia in China and even the
world.Its pathogenesis is complex and there is no specific drug for clinical treatment,which seriously
affects human life and health.Research has shown that Acorus tatarinowii is a core traditional Chinese
medicine in the treatment of vascular dementia,which has the effect of opening orifice and clearing
phlegm,awakening the mind and intelligence,turning dampness and appetizing,and has significant
advantages in the prevention and treatment of vascular dementia.Rhocalamus has a complex chemical com⁃
position,with its main active components α⁃asaryl etherr and β⁃asaryl ether ether ,becoming a research
hotspot because of their extensive pharmacological activities.The plant and its active components are known
to regulate the permeability of the blood⁃brain barrier to promote the blood⁃brain barrier;scavenge free
radicals and improve antioxidants to resist oxidative stress;regulate inflammatory factors to resist inflammation;regulate neuroplasticity by removing β⁃amyloid protein;regulate neurotransmitters to protect
cholinergic nerves;and protect the hippocampus neurons against vascular dementia.This paper reviews the
pharmacological mechanisms of resistance⁃vascular dementia to provide theoretical basis and evidence⁃based support for its application.
【Key words 】　Acorus tatarinowii;　vascular dementia;　thin ether;　pharmacological mechanism;
　blood⁃brain barrier;　oxidative stress;　neuroplasticity
血管性痴呆(vascular dementia,VaD)是一类脑血管疾病引起的获得性的痴呆综合征,临床表现除典型的神经系统损害外,还以记忆㊁认知缺损为主,兼或伴有语言㊁运动空间等方面异常[1]㊂VaD是老年人中常见的一种痴呆类型,仅次于阿尔茨海默病,约占所有痴呆病例的15%~20%[2],对个人㊁家庭及全社会有着深远影响,是一个严重的公共卫生问题[3]㊂石菖蒲在VaD的中药治疗中使用频率最高[4⁃6],具有不可小觑的作用㊂石菖蒲首载于‘神农本草经“,以根茎入药,为上品中药,归芳香开窍类㊂其性辛㊁苦㊁温,归心㊁胃经,具有开窍豁痰㊁醒神益智㊁化湿开胃的功效[7],自古被用于治疗癫痫㊁痰厥㊁热病神昏㊁健忘失眠㊁中风失语等症[8]㊂现代药理研究发现,石菖蒲化学成分复杂,主要包括挥发油成分以及生物碱类㊁黄酮类㊁有机酸等非挥发性成分,具有多种药理作用,如抗痴呆㊁抗帕金森㊁抗抑郁㊁抗癫痫㊁抗炎㊁抗菌㊁抗肿瘤等[8⁃9]㊂其中石菖蒲挥发油的α⁃细辛醚和β⁃细辛醚因其广泛的药理活性成为研究热点[10]㊂本文对石菖蒲抗血管性痴呆的药理机制进行综述,为石菖蒲的运用提供理论依据及循证支持㊂
1　石菖蒲对血脑屏障的调节作用
1.1　通过改变血脑屏障的结构增加其通透性
血脑屏障的完整性对于维持维持脑内稳态㊁保护神经元具有重要意义[11]㊂与正常老化的大脑相比,VaD患者的血脑屏障结构发生明显变化,通透性增加与VaD的发病和进展密切相关[12]㊂研究发现[13],石菖蒲挥发油能改变大鼠血脑屏障的超微结构,降低缺血再灌注损伤㊂具体而言,石菖蒲使内皮细胞膜变薄㊁局部出现缺损,基膜外星形胶质细胞及其足板水肿,结构模糊,内皮细胞之间的紧密连接松弛,从而导致血脑屏障通透性的增加,脑组织内药物的浓度和生物利用度得以提高,从而发挥醒脑开窍的治疗作用[14]㊂
血管内皮细胞因其无孔洞依靠紧密连接(tight junction,TJ)构成一个连续密封的网,控制药物入脑㊂黄丽平等[15]研究发现β⁃细辛醚显著减少紧密连接蛋白⁃1㊁Claudin⁃5㊁闭合蛋白(Occludin)和肌动蛋白的表达,增加血脑屏障通透性㊂紧密连接蛋白⁃1㊁Occludin和Claudin⁃5是TJ蛋白质,可见在调控血脑屏障通透性中发挥关键作用㊂P⁃糖蛋白(P⁃glycoprotein,P⁃gp)是一种跨膜转运蛋白,将物质外排出血脑屏障㊂多数研究证实,P⁃gp与血脑屏障的关系密不可分,抑制P⁃gp的外排能提高药物对血脑屏障的渗透性和在脑内的浓度[16⁃17]㊂杨洋等[18]发现石菖蒲等开窍药能显著提高Caco⁃2细胞对Rho⁃123的摄取,明显抑制P⁃gp的外排,从而提高血
脑屏障通透性,说明石菖蒲能通过抑制P⁃gp来调节血脑屏障通透性㊂研究证实α⁃细辛醚[19]下调TJ蛋白Claudine家族基因表达㊁内皮细胞的P⁃gp表达;而β⁃细辛醚[18]可调节血脑屏障P⁃gp和TJ,二者均可疏松TJ,抑制P⁃gp,使内皮细胞皱缩,来开启血脑屏障,增加其通透性㊂
1.2　通过调节多种因子来影响血脑屏障通透性
大脑低灌注后,血脑屏障损伤,与脑损伤和淀粉样蛋白β积聚或清除有关的分子基因表达增加,加重脑损伤,促进VaD的发生发展[20]㊂单胺类神经递质如5⁃羟色胺(5⁃hydroxytryptamine,5⁃HT)的变化能改变血脑屏障通透性[21]㊂谢婷婷等[22]在石菖蒲各提取部分对5⁃HT含量影响的实验中发现石菖蒲挥发油组㊁水煎液及全方组的5⁃HT含量均显著升高㊂这说明石菖蒲极可能是通过上调5⁃HT的含量,暂时性增加血脑屏障的通透性㊂此外石菖蒲还可通过调节炎症介质及氧化应激产物,抑制炎症㊁减少氧化应激以此降低血脑屏障通透性,从而保护脑内神经元免受损伤㊂
1.3　促进药物通过血脑屏障
石菖蒲的有效成分顺式甲基异丁香酚㊁榄香烯㊁α⁃细辛醚㊁β⁃细辛醚等因其高脂溶性可快速通过血脑屏障,进入脑组织㊂吴雪等[13]观察到石菖蒲水提液能明显提高葛根素㊁川芎嗪等在脑与血的药物浓度,由此说明石菖蒲提高血脑屏障的通透性,促进其他药物透过血脑屏障进入脑组织发挥作用㊂此外相关研究β⁃细辛醚可快速通过血脑屏障,减轻铅中毒程度,显著增加大鼠海马树突棘密度及齿状回等,一定程度保护铅致学习记忆障碍神经,并呈剂量依赖性[23]㊂提示使用石菖蒲需严格控制剂量和时间,避免对血脑屏障造成不可逆性的损伤㊂
综上,石菖蒲作为芳香开窍药,在防治VaD中,石菖蒲挥发油易于通过血脑屏障发挥益智作用,而且石菖蒲有效成分可能通过改变血脑屏障的结构,调节转运蛋白及各种因子,影响其通透性,促使药物通过血脑屏障到达脑内,增加脑组织内血药浓度及药物生物利用度,改善认知功能㊂
2　石菖蒲具有抗氧化应激作用
2.1　通过清除自由基减轻氧化损伤
慢性大脑低灌注引起的脑氧化应激是VaD发病机制中的主要危险因素[24]㊂大脑缺血缺氧时,星形胶质细胞㊁小胶质细胞可产生病理性一氧化氮(nitric oxide,NO);同时抗氧化防御系统中活性氧活性氧(reactive oxygen species,ROS)㊁氧自由基积聚,改变抗氧化的内源性酶,如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)㊁谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)㊁过氧化氢酶(catalase, CAT)等,导致氧化应激反应[25]㊂氧自由基性质活泼,可直接攻击磷脂内的不饱和脂肪酸,启动脂质过氧化作用从而诱发细胞水肿和兴奋递质的释放,同时裂解细胞内溶酶体使神经元自溶,继而产生连锁反应,进一步侵袭其他细胞内生物膜使细胞坏死数量剧增,脑梗死面积急剧扩大,最后诱发VaD㊂而NO是重要自由基之一,是诱导学习记忆及时程增强效应的重要物质;丙二醛(malondialdehyde, MDA)是氧自由基攻击脂质产生的重要代谢产物,具有细胞毒性㊂龚磊等[26]发现石菖蒲挥发油能减少NO含量,增加SOD的含量,以此清除氧自由基,减轻脑组织损伤,预防脑萎缩,提高学习记忆能力㊂蒋征奎等[27]在痴呆模型小鼠中发现石菖蒲挥发油和水提取物降低小鼠MDA含量,抑制氧自由基生成,提高SOD的活力㊂朱梅菊等[28]研究发现α⁃细辛醚能够调节海马脑组织中MDA含量,从而提高大鼠学习记忆功能㊂
2.2　通过提高抗氧化物质防止氧化损伤VaD患者血中氧化应激水平发生了变化,主要表现为抗氧化物质降低,如维生素C㊁维生素E;同时氧化损伤产物升高,如8⁃羟2⁃脱氧鸟苷及8⁃羟鸟苷[29]㊂α⁃细辛醚可调节抗氧化酶SOD㊁CAT以及抗氧化物维生素C㊁维生素E含量;β⁃细辛醚可调节抗氧化酶GPX㊁CAT含量;二者维持缺血损伤后的抗氧化系统稳态,利于脑缺血损伤的恢复㊂Daniel等人[30]研究发现α⁃细辛醚可以增强Aβ25⁃35大鼠脑ROS水平,提高SOD㊁GPX和CAT含量,降低NO水平,防止氧化损伤,改善记忆能力㊂
综上,石菖蒲可通过调节VaD患者血液中的氧化应激水平,提高抗氧化物质,清除自由基,提高SOD的活性,共同维持抗氧化系统稳态,减少脑氧化损伤,进一步防治VaD㊂3　石菖蒲通过调节炎症因子发挥抗炎作用
炎症是组织对内源性或外源性的侵害所产生
的修复过程㊂有研究表明,大脑血管发生损伤时,
激活免疫细胞,分泌炎症介质,使白细胞浸润,激活
细胞因子级联反应,促进中枢神经系统的炎症反
应,神经组织会出现初期的结构功能损伤和后期的
反复重构,加速神经细胞的死亡导致VaD症状[31]㊂卒中后,β⁃淀粉样蛋白(β⁃amyloid protein,Aβ)
沉积,被其包围的神经元释放促炎性细胞因子和趋
化因子,持续的炎症和免疫细胞的过度趋化加剧VaD的进展,故控制炎症是防治VaD的重要环节[32⁃33]㊂研究表明,石菖蒲的多种化合物具有抗炎活性,显著降低免疫细胞中白细胞介素⁃6 (interleukin⁃6,IL⁃6)㊁白细胞介素⁃1β(interleukin⁃1, IL1β)㊁肿瘤坏死因子⁃α(tumor necrosis factor⁃α, TNF⁃α)等炎性细胞因子分泌,发挥体外抗炎作用[34]㊂在体外Aβ1⁃42诱导星形胶质细胞和PC12细胞两种模型中,β⁃细辛醚抑制核因子κB(nuclear factor kappa⁃B,NF⁃κB)的活性,降低细胞外调节蛋白激酶㊁p38⁃丝裂原活化蛋白激酶(mitogen⁃activated protein kinase,MAPK)以及c⁃Jun氨基末端激酶(c⁃Jun N⁃terminal kinase,JNK)磷酸化水平和炎症因子IL1β㊁TNF⁃α的表达,促进脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的释放,抑制星形胶质细胞活化来保护细胞[35⁃36]㊂徐飞飞等[10]㊁Liu等[37]的体外/体内实验发现,α⁃细辛醚能够阻断NF⁃κB激酶的降解,调节NF⁃κB转录水平,抑制小胶质细胞介导的神经炎症;而β⁃细辛醚可抑制炎性细胞因子的产生,并保护细胞免受Aβ25⁃35诱导的炎性反应[38]㊂
综上,石菖蒲有效成分通过诱导抗炎症因子的
释放,抑制NF⁃κB㊁MAPK㊁JNK等信号通路发挥抗炎
作用,减缓VaD的发生发展㊂由此推测,细辛醚是
一种很有前途的神经保护剂㊂
4　石菖蒲对神经可塑性的调节作用
4.1　通过清除Aβ以促进突触可塑性
脑缺血缺氧后,神经系统损伤,正常神经环路
及突触联系遭到破坏,影响神经信息的正常处理造
成大脑的认知功能障碍㊂Aβ沉积能引发痴呆病病
理的潜在级联反应[39]㊂而突触可塑性是学习记忆的神经生物学基础㊂Aβ低聚物为具有神经毒性的
寡聚体,对神经元和神经突触超微结构具有极大的毒性损坏㊂卒中后大脑低灌注会加快Aβ的沉积,促进脑淀粉样血管病的进展导致脑小血管病;破坏线粒体蛋白的功能,导致线粒体功能障碍,神经突触功能异常,造成突触可塑性损伤;增强血管收缩来影响脑血流,直接加重脑损伤,从而导致或加重
VaD发生与发展[40⁃41]㊂张春霞等[42]发现石菖蒲有效成分β⁃细辛醚和丁香酚通过抑制双转基因小鼠Aβ前体蛋白的过度表达,降低Aβ产生量,减轻Aβ海马神经元以及与学习记忆关系密切的突触毒性损伤,对突触的结构㊁界面㊁数目等起到保护与修复作用,以提高学习记忆能力㊂荣华等人[43]研究发现β⁃细辛醚能上调小鼠海马区PSD⁃95蛋白及mRNA 的表达,改善小鼠海马神经突触可塑性功能,发挥益智作用㊂因此,石菖蒲挥发油可通过清除Aβ促进神经元的突触可塑性,提高突触传递效率,增强神经信息的传递㊂
4.2　调节各类细胞参与神经胶质元可塑性
研究表明石菖蒲水提物具有神经营养作用[44]㊂石菖蒲可上调海马神经元可塑性因子蛋白的表达,激活神经元信号保护通路,促进海马内自分泌,进而保护海马细胞,改善海马神经重塑[45]㊂YANG等人[46]研究发现β⁃细辛醚可上调NR2B㊁Wnt7a蛋白的表达,下调Wnt7a蛋白和mRNA表达,提示可能通过Wnt信号通路保护神经记忆细胞㊂除了对神经元的调节作用外,石菖蒲挥发油还可影响神经胶质的功能,可促进星形胶质细胞的增殖和活化,增加星形胶质细胞的支持和修复功能,从而促进神经元的再生和修复㊂
综上,神经可塑性是指神经系统对外部刺激或内部变化做出的可逆性结构和功能改变的能力,包括突触可塑性与神经胶质元可塑性㊂而石菖蒲通过清除有神经毒性的Aβ,减轻神经突触的毒性损伤,影响各类细胞等多种方面调节神经可塑性,增强神经元之间的联系和信息传递,促进神经元修复,完善海马神经重塑,减轻其病理改变,以此改善学习记忆能力㊂
5　石菖蒲通过调节神经递质保护胆碱能神经乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)是中枢神经系统兴奋性的神经递质,以胆碱㊁乙酰辅酶A等为原料,经乙酰胆碱转移酶(acetylcholinesterase,AChE)催化合成,一旦从囊泡释放就会很快被胆碱酯酶(cholin⁃esterase,ChAT)水解成胆碱㊁乙酸等物质㊂酶在胆碱能系统中的动态平衡对学习记忆等认知功能发挥重要作用㊂ACh缺乏和认知障碍存在显著正相关[47]㊂
卒中后,脑灌注不足和缺血缺氧可导致葡萄糖氧化障碍,乙酰辅酶A产生量降低,继而ACh合成量降低,从而导致海马区血流量持续降低,增加胆碱能系统损伤;且脑白质缺血损伤可阻断胆碱能皮质广泛投射并影响胆碱能通路网络连接[48]㊂而对于VaD,研究表明机体大脑和脑脊液存在明显的胆碱能系统紊乱,AChE和ChAT的活性降低,ACh合成减少,且血清素能和多巴胺能系统也可能受到影响,那么神经递质系统特别是中枢胆碱能系统可能是VaD的治疗靶点[49]㊂金虹等[50]研究石菖蒲根和叶的不同溶剂萃取部分对AchE活性的影响,实验发现石菖蒲根和叶的挥发油均能明显抑制AchE㊂而且α⁃细辛醚为强抑酶活性成分,说明石菖蒲挥发油能提高乙酰胆碱神经递质的水平㊂邓敏贞等人[51]通过紫外分光光度法检测石菖蒲挥发油联合人参总皂苷使小鼠脑组织AChE活性增强,ChAT含量显著降低,确保乙酰胆碱不丢失,促进神经信号高效传递,来增强学习与记忆㊂
综上,石菖蒲通过调节神经递质,保护胆碱能神经,促使胆碱能发挥作用,达到改善VaD的认知功能㊂由此推测,神经递质系统特别是中枢胆碱能系统可能是VaD的治疗靶点㊂
6　石菖蒲通过减少细胞凋亡保护海马神经元细胞凋亡受机体中各种基因调控,对维持内环境稳态具有重要作用[52]㊂细胞凋亡的发生机制复杂,具有多种途径调控,且与凋亡蛋白家族表达㊁Caspase家族的活化相关[53]㊂B淋巴细胞瘤⁃2基因相关启动子(Bcl⁃2associated death promoter,Bad)㊁B 淋巴细胞瘤⁃2相关X蛋白(Bcl⁃2associated X,Bax)等促凋亡蛋白与Bcl⁃2等抗凋亡蛋白是细胞的凋亡基因,而半胱天冬酶(Caspase⁃3)是信号通路中的关键枢纽[54]㊂凋亡酶的激活可引起海马区神经元变性,是脑血管病导致机体认知功能障碍的主要病理基础[55]㊂
研究表明,慢性脑低灌注㊁缺血缺氧可导致大鼠海马神经元凋亡和自噬,促进VaD的发生发展[56]㊂因此神经元凋亡是造成VaD的主要原因㊂王彦平等人[57]的实验表明,石菖蒲通过抑制糖原
合成酶激酶⁃3β/β⁃连环蛋白信号通路的激活,减少Bax㊁Caspase⁃3mRNA和蛋白的表达量,减少神经细胞凋亡,以此改善脑梗死大鼠认知功能障碍㊂欧阳恩鸿等[58]在Aβ25⁃35诱导的PC12细胞模型中发现,β⁃细辛醚减少PC12细胞Caspase⁃3㊁
Caspase⁃6及Caspase⁃9的表达,减少乳酸脱氢酶漏出,提高细胞存活率,提示β⁃细辛醚能抗凋亡,保护神经细胞㊂LIU L等人[59]实验得出β⁃细辛醚可降低缺血再灌注大鼠鼠JNK和p⁃JNK的水平,增加Bcl⁃2水平,降低Bec⁃1的功能,减轻自噬反应,减少神经元的凋亡,也提示JNK是自噬反应的重要通路㊂王晓丽等人[60]研究β⁃细辛醚在缺糖缺氧和再灌注损伤海马神经元保护方面作用的实验表明,β⁃细辛醚可通过抑制海马神经元c⁃Jun氨基末端激酶磷酸化,上调Bcl⁃2下游抑凋亡蛋白表达,再下调Caspase⁃3表达,来抗海马神经元凋亡,进而防治VaD㊂
综上,石菖蒲通过多途径调控凋亡因子,激活Caspase⁃3,降解重要蛋白酶,减弱自噬反应,抗神经细胞凋亡,保护神经元,来防治VaD㊂
7摇结语
石菖蒲的有效成分研究主要集中在石菖蒲挥发油(如细辛醚系列),通过调节血脑屏障通透性㊁保护胆碱能神经㊁清除Aβ㊁抗氧化应激㊁抗炎㊁抗凋亡等,多靶点㊁多通路㊁多途径参与VaD病理生理过程的多个环节,进而发挥益智㊁脑保护等作用,不仅为治疗VaD提供一定理论依据,更能为VaD新型药物开发提供方向㊂石菖蒲作为一味可长期使用且具有重要研究价值的芳香开窍类中药,不仅是治疗血管性痴呆的最高频中药,而且对卒中㊁抑郁㊁帕金森等神经系统疾病的血脑屏障㊁非神经元㊁神经元均具有重要作用㊂虽然石菖蒲在临床中应用广泛,但有研究表明α⁃细辛醚㊁β⁃细辛醚具有一定的毒副作用,临床应用时需注意用药剂量及与其他药物相配伍,还应探索对其化学结构修饰来提高药物稳定性,进而提高生物利用度和药物作用的安全性㊂笔者在整理文献发现缺少石菖蒲非挥发性成分如生物碱㊁黄酮㊁有机酸㊁氨基酸㊁多糖等治疗VaD的药理作用,故应从分子㊁细胞水平多角度对石菖蒲药效成分及药理机制深入研究,使石菖蒲成为临床常用防治VaD的更高效㊁更安全㊁更科学的药物,以提高临床应用价值㊂
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