非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展

• 1994 •陈文杰，等 非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展0综 述0
非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展
陈文杰，李高峰
Research progress on molecular targeted therapy of non - small cell lung cancer
Chen W enjie,Li Gaofeng
Department o f Thoracic Surgery, the Third Affiliated Hospital y Kunming Medical University/Tumor Hospital o f Yunnan Province y Yunnan Kunming650118, China.
[Abstract】N on- sm all cell lung cancer (NSCLC)is o n e of th e m o st com m on causes of death.In recent years,m o­
lecular targeted therapy represented by epiderm al gro w th factor receptor tyrosin e kinases in h ib itors (EGFR- TKIs)
has been successfully u tilized in th e treatm en t of NSCLC.However,the efficacy for m o st m olecular targeted therapy is
w eakened d ue to secondary resistance.This article m ainly su m m arized th e research progress of th e m olecular targeted
therapy aim ing at differen t target spots.
【Key words】non-small cell lun g cancer,m olecular targeted therapy,m ultitarget therapy
M odem O ncology2017,25(12) ：1994 - 1996
【指示性摘要】肺癌是全球最常见的几种恶性肿瘤之一。

近年来，EGFR、EML4 -ALK、K-Ras、BRAF、C -
MET、PIK3C A等越来越多的癌驱动基因被发现，以EGFR- TKI S为代表的靶向药为肺癌临床治疗带来新进
展，但是大部分患者经靶向治疗后都会产生耐药，疗效仍不能满意。

因此，基于肺癌基因驱动的机制探索及
多靶点联合治疗是未来研究的方向。

【关键词】非小细胞肺癌;分子靶向治疗;多靶点治疗
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A DOI：10. 3969/j.issn.1672 -4992. 2017.12.036
【文章编号】1672 -4992 - (2017)12 -1994 -03
近几年来，肺癌已经成为全球最常见的几种恶性肿瘤之 一，在许多国家肺癌的致死率是各个恶性肿瘤之首。

在我 国，每年约有30万人被诊断患有肺癌，约有25万人因肺癌 死亡[1]，肺癌早期一般没有明显临床症状，多数患者首诊时 病变已属晚期，难以手术切除，且术后易复发,而放疗、化疗 效果已进人一个平台期。

目前NCCN推荐的以铂类药物为 基础的一线化疗有效率仅有20%,总生存期仅8 ~ 10个月，而近年来研发和应用于临床的以酪氨酸激酶抑制剂（tyrosin e kinase inhibitor,TKI)为代表的分子耙向药物具有高效、毒畐l j 反应小的优点[2'3]，肺癌的治疗伴随着分子生物学的研究深 人，分子靶向抗肿瘤药物在NSCLC的治疗中也发挥了越来 越重要的作用。

【收稿日期】2〇16_12-27
【基金项目】国家自然科学基金地区科学基金项目（编号：
81460356)
【作者单位】昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院胸外 科，云南昆明650118
【作者简介】陈文杰（1989 -),男，云南大理人，硕士研究生在读，主要从事胸部肿瘤外科工作。

【通讯作者】李高峰（1965 -),男，云南昆明人，主任医师,博士生 导师，教授，主要从事胸部肿瘤外科工作。

E -
gaofenghl@ 126. com 1常见NSCLC驱动基因
EGFR是人表皮生长因子受体家族，该家族成员包含HER1(EGFR/eAB l)、HER2 (neu，eAB2)、HER3 (eAB3)和 HER4(eAB4)。

EGFR是参与细胞信号通路的重要成分，EGFR通过和配体在胞外结合后形成二聚体使胞内区磷酸 化，进而激活下游一系列信号通路。

研究表明EGFR高表达 可促进肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡，并使血管形成加速、细 胞黏附性增强,导致肿瘤发生、侵袭和转移[4'5]。

RAS/RAF/ MEK/ERKS信号通路和PI3K/AKT信号通路是EGFR突变 的2个主要的信号网络系统。

其中，PI3K/AKT作为主要的 信号通路可通过直接磷酸化多种转录因子促进肿瘤细胞的 增殖、抑制凋亡并增强细胞的侵袭和转移能力[6_9]。

EGFR 突变是于2004年首个被发现的驱动基因，现已知的85% ~ 90%EGFR突变位点位于开放阅读框的第19号外显子的 E746_A750位点和第21号外显子的L858R位点。

对携带敏 感突变的晚期NSCLC患者，应用以吉非替尼、厄洛替尼为代 表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epiderm al g ro w th factor receptor tyrosin e kinases inhibitors，EGFR- TKIs)的客观 缓解率及无进展生存期明显优于化疗[1°]。

EM14 -ALK是EM14基因的端与A LK基因的端易位融合形成,EML4 - ALK二聚体通过自身磷酸化激活下 游JAK/STAT3、MAPK及PI3K/AKT等信号通路导致肿瘤发 生发展[11]。

克唑替尼可同时抑制ALK和MET酪氨酸激酶，作用机制是通过竞争性结合ATP 而抑制激酶活化。

研究显
现代肿瘤医学2017 年 6 月第 25 卷第12 期MODERN ONCOLOGY，Jun. 2017, VOL. 25,NO. 12• 1995 •
示，在NSCLC患者中存在EMM- ALK融合基因的发生率约 为4% ~5%,这部分患者经克唑替尼治疗后,获得了良好的 无进展生存期和客观有效率，但与其他TKIS—样，在治疗一 段时间后也会产生获得性耐药[12]。

K- RaS:原癌基因Ras家族被认为像其他癌基因一样可 控制癌起始逆转录病毒,K- Ras属于该家族，长约35 kb位 于12号染色体,与肿瘤的生成、增殖、迁移、扩散以及血管生 成有关。

研允显7K，在腺癌患者中约30%存在K- Ras原癌 基因突变，而且突变频率在吸烟患者中更高,K- Ras突变与 随后的癌变进展有关，类似的突变鳞癌也有发生，目前还没 有较好的针对K- Ra s的靶向药物[13]。

BRAF是MAPK信号通路中的重要转导因子，属于丝氨 酸/苏氨酸蛋白激酶家族。

在NSCLC中约0.5% ~4.9%的病例为BRAF突变型，女性患者多见，其中50%为V600E突 变，这将导致其下游MAPK信号通路磷酸化而被激活，进而 使患者的疾病无进展生存期和总生存期缩短。

BRAF的抑制 剂维罗非尼和达拉非尼目前它们已经被列为BRAF- V600E 突变型的NSCLC新疗法[14]。

C- MET是跨膜受体，属于酪氨酸激酶家族成员（recep­to r tyrosin e kinase,RTK),C- MET基因通过诱导有丝分裂和 促进细胞增殖，从而促进细胞转化和肿瘤形成。

在肺腺癌中 约41%~ 72%的患者存在C - M ET的表达，且其25%~ 67%为过表达[15]。

PIK3CA:基因编码磷脂酰肌3激酶（ph osphatidylinositol 3 -km aSe，PIK3) ,PI3K信号通路调控多种细胞程序，如细胞 增殖、迁移、存活和凋亡。

仅2%的NSCLC发生PIK3C A突 变，在对TKIS获得性耐药中，约5%的患者存在此突变[15]。

HER2是EGFR家族的一种蛋白受体酪氨酸激酶（recep­to r tyrosin e kinase) ,有研究显示，部分 EGFR突变的肺腺癌中 发现有HER2突变。

ERRB2与EGFR同属HER受体家族，ERBB2可与EGFR、ERRB3及ERRB4形成二聚体激活下游 PI3K/AKT及 MAPK信号通路[15]。

2联合靶向治疗的应用与探索
2.1目前靶点应用与探索
以吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼为代表的一二代EG-FR-TKIs主要针对EGFR19夕卜M子突变和21夕卜M子突变，然而,起初对EGFR- TKI S治疗敏感的患者几乎最终都产生 耐药，使该类药物的临床疗效、应用受到限制。

目前发现的 耐药机制主要包括T790M突变、MET扩增、HER2扩增、RAS 突变、PTEN下调、CRKL扩增、HGF高表达、FAS - NFkappaB 路径激活、上皮间质转化、小细胞转化等[16]。

T790M突变是 产生耐药的主要突变,EGFR-T79M基因突变即EGFR20外 显子中第790个氨基酸由苏氨酸转变为甲硫氨酸。

苏氨酸 的空间占位比甲硫氨酸小,突变后形成空间位阻，导致EGFR -TKIS不能阻断EGFR活化，从而失去了作用，导致肿瘤出 现进展。

第三代EGFR - TKIS目前主要有AZD9291、C01686、WZ4002等，用于治疗T790M突变耐药，为不可逆突 变特异性药物，可有效阻断EGFR- T790M,同时对EGFR敏 感突变也具有抑制作用。

2015年世界肺癌大会公布的AU­RAS 临床研究结果显示 ，对接受过 EGFR- TKIS治疗并发生 进展的晚期NSCLC患者应用AZD9291客观应答率达71%,且相关不良事件发生率较低[17]。

但是,最新证据显示EG-FR20外显子突变会导致第三代EGFR- TKI获得性耐药，迫切需要新的治疗策略。

Eberiem等[18]在体外实验中发现，AZD9291联合司美替尼（高效选择性MEK1抑制剂）可以延 缓及阻止对AZD9291耐药的产生。

有报道称[19]，经EGFR -TKIS治疗获得进展的晚期NSCLC患者采用阿法替尼联合 西妥昔单抗疗法的部分缓解率为30%,肿瘤缩小比为76%。

Galvani等[20]发现核转录因子NF- K B1在对CNX2006(结构 类似于C01686的不可逆EGFR- TKIs)获得性耐药中起重 要作用，经有效阻断T790M以后，NF - k B激活并取代癌基 因EGFR信号通路，通过阻断NF- K B可以有效减少癌细胞 对EGFR- TKIs的耐药。

更多关于EGFR- TKIs获得性耐药 的研究仍在不断进行，更有效的新药与更合理的治疗策略也 在不断探索中。

2.2少见突变的探索
克挫替尼是针对EML4 - ALK融合基因的口服小分子抑 制剂，通过选择性抑制ALK基因易位，使酪氨酸激酶磷酸化 水平下降，阻断下游细胞增殖、迁移，临床上应用于存在EML4 - ALK融合基因的非小细胞肺癌患者获得良好的客观 有效率，但是与其他TKIS—样，在治疗一段时间后会产生获 得性耐药[21]。

克唑替尼耐药机制目前正在探索中，针对克 唑替尼耐药治疗新策略也在不断探索中：HS P90( HS p多以分 子伴侣的形式参与细胞的损失与修复,其高表达可增强肿瘤 细胞的抗凋亡能力，并能引起细胞对化疗药物的耐药）抑制 剂IPI-504是ALK抑制剂，有研究表明[22_24]，其在非小细 胞肺癌ALK重排的患者靶向药物耐药后仍具有良好的效果，在EML4 - ALK L1196M阳性非小细胞肺癌细胞系中，17 -AAG能够显著抑制亲本细胞H3122和耐药细胞H3122CR 的增殖,但是对其他非ALK细胞系无抗增殖作用，结果表明 HS P90抑制剂可能作为克服克唑替尼耐药的一种治疗策略。

R0S1受体与ALK受体结构域具有高度同源性，一项全球I 期研究证实,R0S1突变患者经克唑替尼治疗,客观缓解率达 到72%(95% CI:58%~ 84% ),中位缓解持续时间为17. 6 月，中位无进展生存期为19. 2月，基于该研究，FD A目前已 经批准克唑替尼适用于R0S1突变非小细胞肺癌患者[25]。

2.3多靶点药物的探索
多靶点靶向治疗，理论上就是同时抑制多个肿瘤靶点，破坏各靶点之间的协同作用从而达到抑制肿瘤生长的目的，目前一些多靶点靶向药已经用于其他肿瘤的治疗，在NSCLC 中多靶点靶向药的研究也一直在探索中:①索拉非尼是一种 口服小分子TKIs,可以阻断R AF激酶、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR- |3、c - KIT及 FLT3 等。

Blum enschein等[26]在一项 索拉非尼单药二线治疗晚期NSCLC的单臂、多中心n期临 床研究中指出,52例难治性非小细胞肺癌患者接受索拉非尼 治疗，其中51例疗效评价为SD，不良反应主要为手足皮肤 反应（10% )、高血压(4% )、腹泻（2%)及乏力（2%)，9例患者在停用索拉非尼30天内死亡,1例发生了药物相关性肺出 血。

该研究提示索拉非尼单药二线治疗晚期NSCLC可能使 病情稳定且不良反应可耐受。

②舒尼替尼是一种全新口服 小分子 TKIs,可阻断 VEGFR1、2、3 ,PDGFRa 和 p,Flt3、c - KIT和RT受体。

研究显示舒尼替尼可以抑制NSCLC细胞 的生长,Novell。

等[27]对47例既往曾化疗失败的晚期NSCLC 患者进行单药舒尼替尼治疗，结果显示11例患者病情稳定，无进展生存期为11.9周，中位生存期为37. 1周，舒尼替尼 目前用于一线肾癌治疗,未来更多应用于肺癌联合其他靶向
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药的研究值得关注。

③西地尼布能同时抑VEGFR1、2和3, PDGFR，c- KIT及FGFR1、4等靶点，通过口服可有效抑制肿 瘤生长,Gadgeel等[28]研究提示西地尼布联合培美曲塞二三 线治疗晚期NSCLC有一定疗效，毒副反应可耐受。

更多的 多靶点TKIS例如阿西替尼、尼达尼布、莫替沙尼等应用于 NSCLC的研究正在进行,这也为肺癌新的靶向治疗研究提供 新方向。

3结语
在NSCLC治疗中，分子靶向治疗提高了临床治疗效果，但是仍不能治愈并且还有很多需要探索，随着研究的不断深 人，肺癌发生、发展的调控机制也会越来越清晰，更多的靶点 会被发现，同时多靶点的联合靶向治疗必然是未来NSCLC 治疗的发展方向。

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(编校：蔺胡）。