药物的代谢

四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响 酶抑制剂(inhibitor)：使代谢减慢的物质。
酶诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质。
注意：重复给药和合并用药后，药物对代
谢酶的抑制和促进作用。
(一) 酶抑制作用
不可逆
抑制剂+P450活性部位结合阻止其与O结合而失活
药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等
3、维生素的影响
仅在严重缺乏时才表现出
第五节 药物代谢和制剂设计
一、前体药物类制剂的设计
前体药物 例： FT-207 (喃氟啶，脂溶性) 5-FU FD1 (双喃氟啶，脂溶性)
代谢
活性成分
产生疗效
二、药物代谢的饱和现象和制剂设计
原理：通过增大给药剂量或利用某种制剂 技术，造成代谢部位局部高浓度，
可逆
药物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯
注意：药物的毒副作用可能增加。
(二) 酶诱导作用
例1：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、 氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。 例2：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？ 注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低， 产生耐受性。
五、生理因素对药物代谢的影响
(一) 年龄
使药酶饱和来降低代谢速度，增加
药物的吸收量。
例：左旋多巴左旋多巴肠溶性泡腾片
左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的
药动学参数 (n=6)
剂 型 肠溶性泡腾片 普通胶囊 tmax (h) 2.7 0.2* 1.1 0.2 Cmax ( g/ml ) 2.97 0.28* 1.76 0.42 AUC (g h ml-1) 7.21 0.61* 3.89 0.99
脂溶性药物
生成极性基团
第二相反应 即结合反应 极性基团＋体内内源性物质 结合物
一、氧化
药物氧化的途径多种多样，包括：饱 和烃、芳香烃氧化；O，S，N-脱烃；醇、 醛类氧化等
CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-R
Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O R’ R’ R-CH2-OH RCHO RCOOH R-S-R’ R-SH
少。
(三) 种族和个体差异
例：异烟肼：白种人常出现多发性神经 炎，亚洲人少见。
原因：不同种族的人肝中N-乙酰转移
酶的活性存在差异
(四) 饮食
1、糖、蛋白质和脂肪的影响
磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。
蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性
2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少
“首过效应”是导致药物体内代谢差
异
的主要原因。
例：普萘洛尔
二、给药剂量和剂型对药物代谢的 影响
1、剂量对代谢的影响
机体对药物的代谢能力主要取决于体
内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存
在饱和现象。
注意：剂量过大时出现中毒反应
口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸 结合物的血浆浓度
服药天数 1 4 7 8 9 12 15 剂量 ( g/d ) 2.4 2.4 2.4 2.4 7.2 7.2 7.2 平均血浆浓度 ( g/ml ) 阿司匹林 水杨酰甘氨酸 6.0 0.163 12.1 0.189 11.2 0.228 38.8 0.160 41.8 0.188
RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O
(二) 非微粒体酶系
存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织。 通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、 水溶性较大的药物由这组酶系代谢。
二、药物代谢的部位
代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。有些
代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、
肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积 血浆中所含药物被肝脏清除掉。 单位：ml/min或L/h。
dX / dt Q (C A CV ) Q ER Clh C CA
Q：肝血流量
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类：
第一相反应 包括氧化、还原和水解反应
代谢
* p < 0.05
三、药酶抑制剂与制剂设计
例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂 脱羧酶抑制剂：
甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼
四、药物代谢和剂型改革
有明显首过效应的药物可考虑改变剂型 和给药途径来提高药物的生物利用度。 例： 硝酸甘油
舌下片 软膏剂、贴片
脑和其它组织进行。
常见的药物代谢酶系：
混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸转移酶、醇脱 氢酶、单胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各种 功能基的转移酶
三、首过效应与肝提取率
药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
C A CV ER CA
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：0~1 ER高的药物，受肝血流量影响大；ER 低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。
第五章
药物代谢
第一节 一、定义
概 述
代谢又称生物转化(biotransformation), 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体 液环境作用下，可发生一系列化学反应， 导致药物化学结构上的转变，这就是药物 的代谢。 代谢产物通常极性
二、代谢的临床意义
代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物
三、水解
类型
酯水解
反应式
R-COOR’ R-COOH + R’OH
例子
普鲁卡因 水杨酰胺 异烟肼
酰胺水解 R-CONH2 RCOOH + NH3 酰肼水解 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2
腈水解
R-CN RCOOH + NH3
四、结合反应
1、葡萄糖酸结合 哺乳类动物最重要的结合反应
胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏 (第I相的酶量仅为成人的20% ~40%，第II 相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。 老年人：血流量，肝肾功能，致使药物 代谢 。
(二) 性别
雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著
差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性
高。
其他动物代谢活性的性别差异报道很
代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪
代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚
代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分
代谢
药物代谢酶和代谢部位
一、药物代谢酶系统
微粒体酶系 药物代谢酶
非微粒体酶系
(一) 微粒体药物代谢酶系
存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、肾 上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂性膜上。 最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系。 特点：特异性不强，催化反应需O2和NADPH， 酶的活性可被诱导或抑制
2、剂型对代谢的影响
对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大
口服不同剂型水杨酰胺1 g 后硫酸结合物 的尿中排泄量 硫酸结合物 (剂量%) 剂 型
溶液剂
混悬剂 颗粒剂
29.7
31.8 73.0
三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响
原因：体内的酶及药物受体具有立体选择 性，导致不同异构体显示明显的代 谢差异。 例：美芬妥英 S型 R型 CNS消除t 1/2: 2.13 h 76 h 血中比例： 75% 25%
二、还原
类型
偶氮还原
反应式
R-N=N-R’ R-NH2 + R’-NH2
硝基还原
羰基还原
R-NO2 R-NO R-NH-OH R-NH2
R-CHO R-CH2-OH
双键还原
R-CH=CH-R’ R-CH2-CH2-R’
二硫化物还原 R-S-S-R’ R-SH ＋R’-SH
S-氧化物还原 R-SO-R’ R-S-R’
2、硫酸结合
形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。
3、甘氨酸结合
羧酸＋甘氨酸 结合物
4、乙酰化
凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均 可发生此反应。需乙酰化酶参与
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性
第四节 影响药物代谢的因素
一、给药途径对药物代谢的影响
原因：与药物代谢酶在体内的分布以及局 部器官和组织的血流量有关。其中