GMP基础知识之水系统培训

GMP基础知识之水系统培训
目录
第一部分水系统概述
第二部分工艺用水的质量标准
1、纯化水
2、注射用水
3、纯蒸汽
第三部分水处理基本原理、方法和设计
1、水处理基本流程
2、水的纯化简介
3、预处理技术
4、反渗透技术
5、超滤技术
6、蒸馏技术
7、水系统其他组件
第四部分水系统理化指标考虑
第五部分水系统微生物指标考虑
第六部分工艺用水的质量监控
第七部分水系统的验证
第一部分水系统概述
1、水系统参考的指南、法规来源
《USP31/1231－Water for pharmaceutical purposes》《FDA检查指南－高纯水系统的检查》
《PDA/工业蒸汽灭菌－12.4章：洁净蒸汽》
《EP6.0》和《BP2007》：WFI、PW、PS个论
《药品生产验证指南》、《中国药典2010》
2、制药用水的种类
纯化水：反渗透、离子交换、超滤等技术制备
注射用水：蒸馏方法制备
纯蒸汽/洁净蒸汽：蒸馏方法制备
其他：饮用水、软化水（离子交换技术制备）、超纯水等
3、制药工艺用水的用途：清洁剂、生产辅料、灭菌剂
4、水系统的目的：
制药用水系统除控制化学指标及微粒污染外，必须有效地处理和控制微生物及细菌内毒素（热原）的污染
制水：去除水中的各种污染物；
分配与贮藏：防止水中的微生物形成菌落（生物膜）；
清洗和消毒：破坏微生物形成的菌落（生物膜）及内毒素。

5、水系统的关键：微生物和内毒素的控制。

第二部分工艺用水的质量标准
1、纯化水 Purified water
现行标准：《中国药典》2020版
2、注射用水 Water for Injection
现行标准：《中国药典》2020版
3、纯蒸汽Pure steam
（1）、冷凝水符合WFI标准，采用与WFI一样的检验。

（2）、非冷凝气体：≤3.5%(指100ml冷凝液中所含有的气体)。

（3）、干值分数： 0.95~1.05
纯蒸汽（Pure steam）与洁净蒸汽(clean steam)的区别：
A、质量标准与检验方法完全相同。

B、制备方法和用途完全相同。

C、细致区分：制备的源水不同
纯蒸汽：用注射用水制备
洁净蒸汽：用纯化水制备
合格的蒸汽到达用汽点应该具有以下品质：
质量：蒸汽其冷凝水经检测需符合注射用水质量标准。

正确的蒸汽量：对于任何一个加热制程必须提供正确的蒸汽量以确保能
提供足够的热量。

同样，正确的蒸汽量能避免产品损坏或生产率
的下降。

为了得到所需的蒸汽量，蒸汽负荷必须正确计算、蒸汽管道必须选型正确。

正确的压力和温度：
蒸汽到达用汽点压力应该达到需要的值，从而为制程提供合适的温度，否则制程的性能将受到影响。

因此需正确选择管道和附件口径方能确保做到这一点。

没有空气和其它不凝性气体。

饱和干燥
灭菌用蒸汽的主要关注点：
（1）、非凝性气体：
当蒸汽中存在空气或其它不凝性气体时，将造成管道和设备的腐蚀，但更重要的是将严重影响蒸汽的换热效率。

比如含有不凝性气体的蒸汽在122℃对多孔装载换热时，它的效果会迅速降低到1/846,以空气为例，其热阻约是铜的12000倍。

（2）干燥度：
干燥度为0即纯液态水，干燥度为1即为100%的干燥饱和蒸汽，不夹带任何液态水。

含水量过高会引起水汽共腾现象，更会影响到灭菌效果和灭菌不完全。

（3）过热：
当湿饱和蒸汽中的水全部汽化即成为干饱和蒸汽，此时蒸汽温度仍为沸点温度。

如果对于饱和蒸汽继续加热，使蒸汽温度升高并超过沸点温度，此时得到的蒸汽称为过热蒸汽。

过热的原因：
⑴压力过大。

⑵夹套内蒸汽压力过高于灭菌柜内压力。

⑶织物干燥的水化热过程会造成某些局部过热。

第三部分水处理基本原理、方法和设计
1、水处理基本流程图
2、水的纯化简介：
①预处理步骤：初滤和多介质过滤器（除去悬浮物）→凝聚或絮
凝（除去胶体）→活性炭过滤或亚硫酸氢盐处理（吸附杂质）→软化（去除离子）
②进一步水处理纯化步骤：过滤→消毒→反渗透或离子交换（去除离子、微生物）→蒸馏（制备注射用水、纯净蒸汽）
表1：杂质颗粒大小与水处理方法的关系
为什么要对原水进行处理？
①天然水中存在很多杂质:
悬浮物：（粒径10-4mm以上，包括泥沙、动植物残骸、微生物、有机物等）
胶体：（粒径10-5～10-4mm，主要是许多分子或离子的集合体，而且由于表面吸附离子，所以胶体微粒带有一定电荷）
溶解物：（粒径在10-6mm以下，包括盐类、气体、有机物等）
②必须除去水中的杂质以防止污染、控制微生物以避免污染产品。

注意：
①活性炭对有机物的吸附最为有效，而且活性炭表面活化形成含氧官能团，这些官能团的催化氧化和化学吸附使活性炭具备极强的脱氯能力，但会助长细菌滋生，有些时候可能要求进行消毒。

②亚硫酸氢盐会产生硫酸盐类残留物，但它具有抗菌性
③软化主要是通过离子交换过程去除原水中的钙、镁离子。

软化器内的RNa型树脂需要用食盐水还原。

3、预处理技术
（1）、预过滤
预过滤的目的是去除源水中7~10 µm的固形污染物，以保护下游的部件免受粒子影响其性能，缩短其使用寿命。

预过滤种类很多，从粒床过滤器，如多介质或用于较大水系统的沙床，到用于较小水系统的套筒深层过滤器。

这些常位于预处理系统的开始部分。

但是，这个位置也要定期的微生物控制，因为生物膜仍然能繁殖扩散，尽管有源水中的消毒剂存在。

设计和操作能影响到深层过滤的性能，包括过滤介质中形成通道、淤泥堵塞、微生物滋生、不正确的反冲造成过滤介质流失。

控制方法包括，使用和反冲期间监测压力和流速、消毒、更换过滤介质。

过滤器要有适当的尺寸，防止形成直通通道，或者由于反冲流速大导致介质流失。

（2）、活性炭
颗粒活性碳床能吸附低分子量的有机物和氧化添化剂，如氯和氯胺化合物。

从而使水达到一定的质量，保护下游的不锈钢表面、树脂和膜。

操作时需要考虑到，活性碳床能支持细菌的生长、水压下可能形成通道、有机物吸附能力、适当的流速和接触时间、原位再生能力、细菌的脱落、内毒素、有机化学物质、细碳末。

控制方法可能包括：监测水流速和压差、热水或蒸汽消毒、反冲、检测吸附能力、碳床的更换频率。

如果碳床主要用于减少有机物，监测碳床进水出水的TOC也是适当的。

应当注意到，碳床使用蒸汽消毒常常不是完全有效，这是由于形成蒸汽直通通道而不是穿透整个碳床。

这个现象使用热水消毒常可避免。

另外也应该注意到，在碳粒表面（以及其他颗粒）形成生物膜导致相邻的碳粒粘在一起。

当有大量的碳粒以这种方式形成团块时，正常的反冲和流速不能有效的分散他们，从而导致不能有效的去除载留破碎的、散落生物膜。

使用替代技术来避免这些微生物问题，如，消毒剂/抑制性化学添加剂、可再生的有机物清洗设备。

然而，这些替代技术运行机制与活性碳床不同，可能不能有效去除消毒剂和某些有机物。

（3）、添加剂
用于水系统的化学添加剂的目的：
A、使用消毒剂控制微生物，如氯化合物和臭氧。

B、使用絮凝剂增强去除悬浮固形物的能力。

C、去除氯化合物。

D、避免在RO膜上形成水垢。

E、调节pH值使RO膜更有效的去除碳酸盐和氨化合物。

这些添加剂并不构成“添加物质”，因为他们在后续的工艺步骤中会被去除，或者在最终的水中不存在。

添加剂的控制要确保连续有
效的浓度，后续的监测要确保他们的去除，这些要设计到水系统中，也要包括到监测程序中。

（4）、有机物净化
有机物净化设备使用大网状弱碱性阴离子交换树脂，能去除水中的有机物和内毒素，能用适当的盐溶液再生。

运行的关健点：有机物净化能力，活性树脂表面的粒子、化学和微生物污垢，流速，再生频率，树脂碎片的脱落。

控制方法包括：进水和出水的TOC检测，反冲，监测水压，下游使用过滤器去除树脂细末。

（5）、软水器
软水器可以位于消毒剂去除单元的上游或下游，使用钠基阳离子交换树脂来去除水中硬离子，如钙离子和镁离子，这些离子能污染或干扰下游工艺设备的性能，如RO膜、去离子设备和蒸馏设备。

软水器也用于去除低亲和力阳离子，如氨离子。

4、反渗透技术
美国是RO膜使用最早的国家，首先用于航天和国防。

为了解决宇航员在太空中长期生存问题，就采用了逆渗透膜技术，把宇航员的排泄液回收过滤，变成生活用水。

所以人们时常称呼它为太空膜。

用RO 膜生产出的水称太空水。

反渗透（RO）单元采用的是半透膜，RO膜的小孔实际是聚合物分子间节点间的空隙，这些小孔足够大到水分子能够通过，但也小到水合化学离子不能通过。

然而，有许多因素影响到通透选择性，包括pH、温度、膜前后压差等。

适当控制下，RO膜能改进化学、微生物、内毒素质量。

工艺流程包括供水、制水（渗透）和废水。

依赖于源水，预处理和系统配置有很大不同，并且可能需要化学添加剂以达以期望的性能和可靠性。

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以上装置达到平衡后,如果在盐水端液面上施加一定压力，此时，水分子就会由盐水端向纯水端迁移。

液剂分子在压力作用下由稀溶液向浓溶液迁移的过程这一现象被称为反渗透现象。

如果将盐水加入以
上设施的一端，并在该端施加超过该盐水渗透压的压力，我们就可以在另一端得到纯水。

这就是反渗透净水的原理。

反渗透设施生产纯水的关键有两个，一是一个有选择性的膜，我们称之为半透膜，二是一定的压力。

简单地说，反渗透半透膜上有众多的孔，这些孔的大小与水分子的大小相当，由于细菌、病毒、大部分有机污染物和水合离子均比水分子大得多，因此不能透过反渗透半透膜而与透过反渗透膜的水相分离。

在水中众多种杂质中,溶解性盐类是最难清除的.因此,经常根据除盐率的高低来确定反渗透的净水效果。

反渗透除盐率的高低主要决定于反渗透半透膜的选择性。

目前，较高选择性的反渗透膜元件除盐率可以高达99.8%。

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影响RO膜性能的主要因子是渗透回收率，即，透过膜的水量与排出水的水量相比较。

它被几个因素所影响，但最重要的是泵压力。

回收率通常是75%，并且对于大部分杂质能达到1~2个log值的净化。

对大部分的进水，通常不足以符合纯化水电导标准。

如果其他因素如pH、温度得到了适当调节，并且源水中的氨盐已预先去除，再通过第二个RO膜，膜后水能达到要求的纯度。

更高的压力提升回收率以减少废水量，将导致降低膜后水的纯度。

如果一段时间后必须提高压力才能达到同样的渗透率，这表明RO膜有部分堵塞，需要在其变为不可逆的淤塞之前采取纠正措施，否则更换昂贵的RO膜是唯一选择。

其他与RO单元有关的设计和操作包括膜材质（它对消毒剂、粒子极其敏感）、化学和微生物污垢、膜与密封的完整性、溶解气体的通过（如二氧化碳和氨）、废水体积（特别当排水被当地政府严格限制时）.膜或密封完整性故障将导致产出水污染。

控制方法包括进水的适当预处理、适择适宜的膜材质、完整性挑战、膜的设计和热耐受力、定期消毒、监测压差、电导、微生物水平和TOC。

开发能够承受消毒水温、能够连续有效的在提高温度下运行的RO 单元，极大的增加了微生物的控制并避免了生物污垢。

RO单元能单独使用或与DI和CEDI联合使用，以及与超滤联合使用以改进操作和质量。

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5、超滤技术
较少使用
6、蒸馏技术
蒸馏单元通过热蒸发、除雾沫、水蒸汽冷凝达到化学和微生物的纯化。

蒸馏技术有着不同的设计，包括单效、多效和蒸汽压缩，后两种通常用在较大的系统。

蒸馏水系统进水控制与膜系统要求不一样。

对于蒸馏，必须考虑预先去除水的硬度离子和硅类杂质，这些杂质可能结垢或腐蚀热交换器表面，同时也要去除那些能与水一起蒸发和冷凝的杂质。

通常的理解，既使最好的蒸馏工艺也不能提供污染离子和内毒素的绝对去除。

大部分的蒸馏被认为能达到至少3~4 log值的杂质浓度降低。

关注点包括挥发性有机杂质的遗留（如三卤甲烷）、气态杂质（如氨和二氧化碳）、不完全的雾沫消除、蒸发器溢流、不适当的排水、冷凝器和蒸发器中的滞水、泵和压缩机密封设计、蒸发器和冷凝器针孔泄露、以及起车和运行期间电导（质量）变化。

控制方法可以包括：初步的去除二氧化碳步骤（去除溶解的二氧化碳和其他挥发性或非冷凝杂质）、可靠的雾沫消除以最小化进水中的液滴夹带、目视或自动的高液位指示来检测沸腾器溢流或过沸、使用卫生型的泵和压缩机以最小化进水和冷凝水中的微生物和润滑油污染、停止期间适当的排水以最小化微生物的滋生和沸腾器水中的内毒素积累、在线电导检测以自动的排放合格水以防止蒸馏开始和发生故障时不合格水进入到成品水的分配系统中、定期完整性测试检测针孔泄露以确保冷凝水没有受到非蒸发源水的污染。

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7、水系统其他组件
（1）、微生物保留型过滤器
对于微生物保留气体过滤，同样的筛分和吸附载留现象与滤体过
滤一样，但是吸附现象被额外的粒子与过滤器之间的静电相互作用所增强。

这种额外的吸附相互作用使得0.2~ 0.22 µm的过滤器无疑适用于微生物保留型气体过滤器。

用于这种情况时应使用疏水型过滤器（不能被水润湿）。

要关注气体过滤器被贮罐水蒸汽的冷凝水所堵塞，这会造成贮罐的机械损伤。

控制方式包括呼吸器套筒自排水以防止冷凝水的积蓄。

然而，连续的过滤器高温将使得过滤器的聚丙烯部件产生氧化，因此，建议的控制方法有，最初使用之前灭菌和后来定期灭菌，以及定期的目视检查、完整性测试、更换。

在水系统应用中，微生物保留过滤器可用在有可能释放微生物的单元操作下游，或者用在对微生物敏感的单元操作的上游。

微生物保留过滤器也可用在分配系统的供水上。

应当注意到，管理当局允许如果有充分验证并有适当维护保养时，在分配系统内使用微生物保留过滤器，甚至于是用在使用点。

使用点的过滤器应当只是为了增强水系统的微生物质量，而不是作为主要的微生物控制设施。

系统微生物控制措施的有效性只能通过过滤器上游取样来评价。

作为额外的保护方式，具有适当流速的在线紫外灯可用在过滤器的上游，以便在过滤器截获微生物之前将其灭活。

这样前后的方法能极大的延缓可能的微生物穿透现象并充分延长过滤器的寿命。

（2）、紫外消毒
能发出254-nm波长的低压UV灯将在消毒中用于微生物控制，也用于化学纯化，用于臭氧的破坏。

185 nm附近波长的强烈UV线（也包括254-nm），中等压力UV灯，已用于源水中含氯消毒剂的破坏，以及水预处理中间阶段。

高强度的该波长UV线仅仅会与一些强氧化剂（如过氧化氢）结合使用在水系统的分配管路中，为了降低TOC。

有机物通常转换为二氧化碳，与碳酸氢盐和不完全的氧化羧酸形成平衡，二者都易于能过离子交换树脂去除。

关注区域包括，充分的UV强度和停留时间、灯泡使用老化和UV 照射强度的逐渐降低，与水接触表面UV吸附膜的逐渐形成，在未预见的原水过氯化时不完整的光降解，氯氨在光降解过程中释放氨，不明显的紫外灯泡损坏，在分配系统中由于使用185nm波长的紫外灯造成
电导率降格等。

控制方式包括定期检查或以强度警报检测灯泡故障还要检查是否形成吸附膜，定期UV灯套筒的清洁和擦拭，下游氯检测器，下游脱离子剂和定期灯泡更换。

影响紫外消毒的主要因素和注意事项：
决定紫外杀菌效果的因素：1.波长，253.7nm。

2.强度，即照射量>3000μW.s/cm2。

3.照射时间，时间越长杀菌效果越好。

a．紫外杀菌建议安装位置尽量靠近使用点，后面安装0.45μm或以下的过滤器，以防止被紫外杀死的细菌污染纯水。

b．水系统的设计和运行要控制好水的流量和流速以保证紫外照射时间，紫外的杀菌的透过性不好，水层越厚杀菌效果越差。

同理，要注意水的色度和浊度对紫外透过影响也很大，不过对于纯化水来说这个并不是问题。

c．灯管功率与工作温度，紫外灯的照射量随着灯泡寿命的降低衰减很大，一般功率降到70%时就应更换。

紫外灯的最佳工作为25～35℃，所以要注意灯管预热和控制水温。

d．紫外灯泡的保护措施：紫外灯适合长时间持续运行，每次开关会减少3小时的使用寿命，杀菌前最好提前打开30分钟预热。

另外需注意电压变化也会影响灯泡寿命。

（3）、贮罐
b. 贮罐的材料及制造要求
与制药用水接触的贮罐罐体材料应采用耐腐蚀、无污染、无毒、无味、易清洗、耐高温的材料制造。

通常，工艺用水贮罐采用316L不锈钢材料制造，而不直接与工艺用水接触的部品、零件则可以使用304L或1Cr18Ni9Ti不锈钢材料制造。

贮罐的罐盖、人孔和罐底阀门等零部件的设计应方便拆卸、方便清洗。

贮罐上凡是可拆卸的零部件都应设计为卫生连接的方式，以便于防止污染即可拆卸部位应不易贮存和滞留液体，不易造成死水段，以致使微生物容易滋生和繁殖。

罐体结构件不得有裂纹、开焊和变形，罐内表面和可拆卸的零部件的表面不得有毛刺、刻痕、尖锐突角等影响表面光滑的缺陷，应避
免死角、沙眼。

可拆卸零部件与罐体之间的密封材料应无毒、无析出物、耐高温、寿命长、绝无脱落物，各种物理化学性能指标符合注射级（注射用水）或卫生级（纯化水）工艺用水的质量要求。

贮罐的内部表面应使用机械抛光或机械抛光加电抛光，以致贮罐的内表面光洁度达到Ra=0.6μm的标准，罐体外部的表面也应抛光处理。

贮罐保温层的最外一层最好再使用0.5mm左右厚的材质（如304或304L的抛光不锈钢薄板）完全密封包住，以防潮湿空气进入。

保温后的贮罐表面必须光洁、平整，不会有颗粒性物质脱落。

对制药用贮罐的保温，不允许使用石棉、水泥抹面，要求至少应使用铝合金一类的金属薄板包裹贮罐的保温层，不允许有保温材料脱弱物暴露在贮罐外部。

单个贮罐的最大体积受厂房空间的限制不得不采用多个贮罐，这时，贮罐与贮罐之间连接管道必须进行精心设计、精心施工，注意避免贮罐之间连接管道上可能出现的死水管或盲管。

应特别注意采取预防措施，确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道，满足工艺用水系统对微生物控制的特殊要求。

.贮罐及其选用
大的贮罐，其内表面积大、水流动速度低，容易长菌。

在用水量不同时，贮罐需要以通气（充氮或以空气作动力学的补偿）来保持适当的压力平衡。

贮罐顶部通气区域存在低温点是水系统污染的风险因素。

贮罐内的水位均不得低于输送泵所要求的水位（通常为1.2m左右）。

此外，贮罐的容量还应保证有足够量的储备水，以便在进行维修和出现某一故障时，能有序的将系统关闭。

贮罐可分为立式贮罐与卧式贮罐两种类型。

按照贮罐能否进行在线灭菌来分，又可将贮罐分为受压贮罐（压力容器）和常压贮罐（非压力容器）。

在大多数情况下，当贮罐的容积不十分大时，采用立式贮罐是比较合理的，因为这种情况下，贮罐容积的利用率较高，比较容易满足输送泵对水位的要求。

在国外，不仅注射用水系统设置在线灭菌，不少纯化水系统也设置了在线灭菌设备，为确保对系统的安全运行创造必要的条件。

当制药用水系统拟采用纯蒸汽灭菌作在线灭菌时，必须使用耐压的贮罐。

在此情况下，贮罐应安装安全阀。

采用耐压贮罐的缺点是费用较高。

当使用常压的热水或流通蒸汽，或者是其他化学方法灭菌时，可以采用常压贮罐。

一般情况下，贮罐设有液位控制器，以保证有足够的水在使用回路中保持循环。

贮罐还应设有纯蒸汽灭菌装置，必要时可对整个工艺用水系统灭菌。

贮罐可以设置高纯氮充氮保护功能，充氮量可自动调节，氮气不断充入，使贮罐内部始终略为保持正压。

当用水量大时，充氮量加大；用水量小时，充氮减少。

或者在贮罐顶部安装0.22μm的除菌级疏水性过滤器，贮罐还应有防止蒸汽在系统中过滤器积存冷凝水后长菌的措施，应对过滤器定期进行检查。

贮罐顶部需设置喷淋装置，以便于在线清洁和防止微生物污染。

（4）、分配系统
A、配管的坡度
配管设计中应为管道的敷设考虑适当的坡度，以利于管道的排水。

制药用水系统管道的排水坡度一般取1%或1cm/m。

这个要求对纯化水和注射用水系统管道均适用。

水系统中不允许有死水段和积水存在，必要时在管路系统中设置排水点和阀门。

B、管道内部的设计流速
美国药典对水流状态提出了明确的要求，希望工艺用水处于“湍流状态”下流动。

工业上流体管道内部的流动速度，可供参考的有以下的经验数值：
a.普通液体在管道内部流动时大都选用小于3 m/s的流速，对于粘性液体选用0.5~1.0 m/s，在一般情况可选取的流速为1.5~3 m/s；
b.低压工业气体的流速一般为8~15m/s，较高压力的工业气体则为15~25 m/s，饱和蒸汽的流速可选择20~30 m/s，而过热蒸汽的流速可选择为30~50 m/s。

制药工艺管道内满足微生物控制的流速采用2~3m/s。

流速不必
进行在线监控，在设计达到要求，安装后进行流速确认即可。

如果只讲管道内部水的流动，尚不足以强调构成控制微生物污染的必要条件，只有当水流过程的雷诺数Re达到10000，真正形成了稳定的湍流时，才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境条件。

C、确定输水管径
在求得轴测图中各管段的设计秒流量后，根据下述水力学公式计算和控制流速，选择管径：
di=18.8(Qg/υ)1/2
式中di——管道的内径，m；
Qg——各管段的设计秒流量，m3/s；
υ——管内流速，m/s。

一般情况下，管道的直径是由系统内经济流速确定的。

由上式可见，一旦流速确定，自然就得到了对应流量的直径。

配管中流体的阻力，对于同一流量来说，管径越大，阻力损失越小。

这在动力方面是经济的，但设备的费用会增加，并且还可能不会满足工艺用水系统水流状态为湍流的要求。

D、管道与分配系统
①管道应倾斜设计，确保水不积聚并容易排尽；
②卫生设计的设备和连接。

③采用316L不锈钢管材，内壁抛光并钝化处理；氩弧焊接或卫生夹头连接；焊接质量检查（X光拍片）；
④分配系统循环，无死角、无滞留点和盲管；应有合理的取样口；
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E、阀门
禁止使用球阀，应使用隔膜阀和单向阀；
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T 形阀的堰尽可能地贴近主管的内部轮廓线，因而基本上不存在滞留区域。

T 形阀体可用于≥ DN50 的主环路和< DN15 的出口的取样。

该装置基本上由两个焊接在一起的阀组成以适合各自的应用，同。