肠道微生物与认知、行为及阿尔茨海默病之间的相关性
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食物成分。相反，肠道微生物群的某些成分的抑制以及某些病原
体的过度生长导致通常被称为“生态失调”的病症。王等人（2015）
用氨苄西林治疗大鼠一个月，发现抗生素诱导的肠道微生物群失
调 导 致 血 清 皮 质 类 固 醇 水 平 升 高 ，炎 症 和 认 知 行 为 异 常（即 记 忆 障 碍 和 焦 虑）[18]；在 该 研 究 中，通 过 给 予 发 酵 乳 杆 菌（菌 株 NS9）
微生物群对大脑的影响通过迷走神经的激活，信号分子的分泌和 免疫系统的调节来传导 [10]。健康微生物组的代谢产物是 CNS 小 胶质细胞正常所必需的 [11]，表明微生物群的变化可能会扰乱炎症
物质的平衡，因此间接影响神经退行性疾病的发病机制。Erny 等
人（ 2 0 1 5 ）表 明 微 生 物 群 对 小 胶 质 细 胞 的 成 熟 和 活 化 非 常 重 要 ，
重新构成肠道微生物群来恢复生理和心理缺陷。柠檬酸杆菌在
动物模型中的过度生长也与认知障碍有关，即减少非空间识别和 工作记忆 [17]。研究者进一步表明，在感染柠檬酸杆菌前一周进行
益生菌治疗，可减少压力引起的认知和行为改变。在大鼠模型中
通过腹腔注射给予瑞士乳杆菌（NS8）4 周，改善慢性应激引起的 认知和行为障碍 [19]，同样地，给 BALB/c 小鼠施用两种双歧杆菌
（B.longum 和 B.breve）菌 株 11 周，促 进 了 认 知 过 程，如 学 习，记 忆和识别能力 [20]。在人类进行的神经影像学研究中，摄取发酵的
益生菌可改变了静息状态下大脑的内在活动，调节了控制情绪和 感觉的某些区域的活动 [21]。因此，肠道微生物群对认知行为的影 响解释了其在神经退行性疾病发病机制中的潜在作用。益生菌
这种激活在健康和病理状态中很重要。这些结果可能有助于更 好地了解小胶质细胞介导的 CNS 炎症 [11]，最近的研究表明，某些 肠道微生物群可能特异性地产生神经炎症信号（例如，拟杆菌 [11]， 拟杆菌，唾液乳杆菌，梭菌纲 [12]，长双歧杆菌 [13]）并影响大脑功能。 啮齿动物和人类（例如婴儿双歧杆菌 [14-15]），近年来，几项研究表
146
World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2019 Vo1.19 No.80
·综述·
肠道微生物与认知、行为及阿尔茨海默病之间的相关性
许奔奔，徐梦，孟新玲
（新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐）
摘要：在人体中大约 95% 的共生微生物位于肠道中，这种微生物群参与人体重要的自我平衡过程。不仅与胃肠功能有关，而且与一些复杂的 病理生理调节过程有关。如葡萄糖和骨代谢，炎症和免疫反应，外周（肠道）和中枢神经之间传递。因此，最近的研究提出了肠道微生物群的 异常可能在全身和中枢神经系统（CNS）疾病中发挥着作用。因此，肠道微生物群的完整性与糖尿病，炎症和自身免疫性疾病等一些疾病的病 理生理有关，甚至与神经精神疾病，如抑郁症，自闭症谱系障碍，帕金森氏症和阿尔茨海默病等有关。肠道微生物群通过微生物群 - 肠 - 脑轴 影响大脑的功能和行为。肠道微生物群影响神经递质（如 5- 羟色胺和 GABA）的产生和吸收，增加他们对 CNS 的生物利用度。进一步研究显 示肠道微生物群的一些成分－主要是细菌合成和释放淀粉样蛋白肽和脂多糖，继而激活炎症信号并释放炎症因子，对阿尔茨海默病的病理生理 过程具有潜在影响。 关键词：肠道微生物群；脑 - 肠轴；痴呆；阿尔茨海默病 中图分类号：R373.2 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.80.067 本 文 引 用 格 式： 许 奔 奔 , 徐 梦 , 孟 新 玲 . 肠 道 微 生 物 与 认 知、 行 为 及 阿 尔 茨 海 默 病 之 间 的 相 关 性 [J]. 世 界 最 新 医 学 信 息 文
明 ，肠 道 微 生 物 群 的 组 成 和 功 能 的 变 化 显 着 影 响 神 经 元 功 能 ，从 而影响宿主的行为 [ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ6]。Gareau 等。（2011）比较了无特定病原体 和无菌小鼠（即缺乏肠道微生物群）与其野生型相比较，并发现前 者具有多种认知缺陷，包括空间和工作记忆受损 [17]。益生菌对宿 主具有潜在的益处，是指有利于非病原微生物发展的营养因子和
和益生元已被用于研究以恢复微生物平衡，特别是在老年人中对 身体健康有整体益处 [22]；这些益处对大脑的健康程度仍然是研究
的重要问题。
2 肠道菌群与阿尔茨海默病
2.1 AD 是痴呆中最常见的类型，其病理特征是淀粉样蛋白 -β 的 过度产生和 / 或清除率降低，导致其聚集形成神经炎性斑块 ， [23-25] AD 的另一个关键特征是 Tau 蛋白过度磷酸化，最终导致细胞骨 架的变化导致神经元塌陷和神经原纤维缠结（NFT）的形成 。 [24-25] 肠道微生物群可以将大量的淀粉样蛋白、脂多糖和其他微生物代 谢产物释放到周围环境中，这些分子的吸收影响与促炎细胞因子 产生相关的信号通路有关，其中一些参与 AD 的发病机制。此外， 细菌淀粉样蛋白的增多可能会导致 Aβ 脑内积聚的进展 [26]。因此， 肠道微生物群的组成和活性改变可导致细菌淀粉样蛋白的产生可 能影响脑中 Aβ 的聚集。 2.2 动物研究表明，肠道微生物群破坏引起 5-HT 生物合成增加 也可能影响 AD 的病理过程 [27-28]，在一项随机，双盲，对照试验中， Akbari 等。（2016）证明 AD 患者的益生菌消耗与认知功能相关 。 [28] 在这项研究中，干预组每天接受 200 毫升益生菌奶，共 12 周，与 对照组相比，实验组的受试者在迷你精神状态检查评分中表现更 好，并且在炎症状态和胰岛素抵抗的标志物中有所减少 [28]。赵等人。 （2017）报道了来自阿尔茨海默病患者的死后脑中海马和新皮质 中细菌脂多糖的增加 。 [29] 2.3 许多人类研究表明 AD 的病因学中脑中存在微生物群 [30]。这 些病原体包括肺炎衣原体 ， [31] 伯氏疏螺旋体和其他螺旋体 [32] 或 单纯疱疹病毒 1 型。幽门螺杆菌感染也与 AD, 有关 。 [33] 幽门螺 杆菌感染的 AD 患者具有较低的 MMSE 评分，以及更严重的认知 功能障碍 [33]。最近发表的一项研究表明，APP 转基因小鼠中螺杆 菌和气味杆菌的丰度增加，普氏菌的水平下降 ， [34] 检测到 AD 患 者脑脊液和血清中幽门螺杆菌特异性 IgG 抗体水平显着升高 ， [35] 然而，该抗体的滴度与 AD 的严重程度相关 [33]，最近进行的一项 研究表明，引起炎症的埃希氏菌 / 志贺菌的丰度增加和直肠中抗 炎细菌的减少可能与认知功能障碍和脑淀粉样变性有关 。 [36] 在 另一项研究中，比较了 AD 患者和非 AD 患者的粪便微生物群组 成 [37]，AD 患者的粪便微生物群特征表现为微生物多样性降低， 厚壁菌和双歧杆菌丰度降低以及拟杆菌丰度增加。细菌丰度与 AD 病理学脑脊液标志物的增加有关 。 [37]
摘 ,2019,19(80):146-147.
0 引言
微生物群在人体健康和疾病中起到重要的调节功能，人体拥
有数万亿的微观生物，它们定植于皮肤表面，呼吸道，泌尿生殖器
官，最重要的是胃肠道。研究显示人体微生物群大约 95% 的共生 微生物定植于肠道中，在营养物质吸收方面有着重要作用 。 [1-3] 肠
道微生物某些成分的生理改变已被证实与人类几种疾病的发展有
关，如炎症性肠病，2 型糖尿病，代谢综合征，肥胖，过敏，结肠直肠 癌和阿尔茨海默病 [4-6]。最近研究显示，人类微生物群的组成对代
谢综合征具有重要意义，其中富含多酚和多糖的饮食可以调节和 刺激肠道微生物群及其对 2 型糖尿病的影响 [7]。
1 肠道微生物群，脑功能和行为
肠道微生物群与中枢神经系统相互作用的系统称为微生物 肠 - 脑轴 [8]，一个肠道和 CNS 之间复杂的双向通信网络 [9]。肠道
体的过度生长导致通常被称为“生态失调”的病症。王等人（2015）
用氨苄西林治疗大鼠一个月，发现抗生素诱导的肠道微生物群失
调 导 致 血 清 皮 质 类 固 醇 水 平 升 高 ，炎 症 和 认 知 行 为 异 常（即 记 忆 障 碍 和 焦 虑）[18]；在 该 研 究 中，通 过 给 予 发 酵 乳 杆 菌（菌 株 NS9）
微生物群对大脑的影响通过迷走神经的激活，信号分子的分泌和 免疫系统的调节来传导 [10]。健康微生物组的代谢产物是 CNS 小 胶质细胞正常所必需的 [11]，表明微生物群的变化可能会扰乱炎症
物质的平衡，因此间接影响神经退行性疾病的发病机制。Erny 等
人（ 2 0 1 5 ）表 明 微 生 物 群 对 小 胶 质 细 胞 的 成 熟 和 活 化 非 常 重 要 ，
重新构成肠道微生物群来恢复生理和心理缺陷。柠檬酸杆菌在
动物模型中的过度生长也与认知障碍有关，即减少非空间识别和 工作记忆 [17]。研究者进一步表明，在感染柠檬酸杆菌前一周进行
益生菌治疗，可减少压力引起的认知和行为改变。在大鼠模型中
通过腹腔注射给予瑞士乳杆菌（NS8）4 周，改善慢性应激引起的 认知和行为障碍 [19]，同样地，给 BALB/c 小鼠施用两种双歧杆菌
（B.longum 和 B.breve）菌 株 11 周，促 进 了 认 知 过 程，如 学 习，记 忆和识别能力 [20]。在人类进行的神经影像学研究中，摄取发酵的
益生菌可改变了静息状态下大脑的内在活动，调节了控制情绪和 感觉的某些区域的活动 [21]。因此，肠道微生物群对认知行为的影 响解释了其在神经退行性疾病发病机制中的潜在作用。益生菌
这种激活在健康和病理状态中很重要。这些结果可能有助于更 好地了解小胶质细胞介导的 CNS 炎症 [11]，最近的研究表明，某些 肠道微生物群可能特异性地产生神经炎症信号（例如，拟杆菌 [11]， 拟杆菌，唾液乳杆菌，梭菌纲 [12]，长双歧杆菌 [13]）并影响大脑功能。 啮齿动物和人类（例如婴儿双歧杆菌 [14-15]），近年来，几项研究表
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World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2019 Vo1.19 No.80
·综述·
肠道微生物与认知、行为及阿尔茨海默病之间的相关性
许奔奔，徐梦，孟新玲
（新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐）
摘要：在人体中大约 95% 的共生微生物位于肠道中，这种微生物群参与人体重要的自我平衡过程。不仅与胃肠功能有关，而且与一些复杂的 病理生理调节过程有关。如葡萄糖和骨代谢，炎症和免疫反应，外周（肠道）和中枢神经之间传递。因此，最近的研究提出了肠道微生物群的 异常可能在全身和中枢神经系统（CNS）疾病中发挥着作用。因此，肠道微生物群的完整性与糖尿病，炎症和自身免疫性疾病等一些疾病的病 理生理有关，甚至与神经精神疾病，如抑郁症，自闭症谱系障碍，帕金森氏症和阿尔茨海默病等有关。肠道微生物群通过微生物群 - 肠 - 脑轴 影响大脑的功能和行为。肠道微生物群影响神经递质（如 5- 羟色胺和 GABA）的产生和吸收，增加他们对 CNS 的生物利用度。进一步研究显 示肠道微生物群的一些成分－主要是细菌合成和释放淀粉样蛋白肽和脂多糖，继而激活炎症信号并释放炎症因子，对阿尔茨海默病的病理生理 过程具有潜在影响。 关键词：肠道微生物群；脑 - 肠轴；痴呆；阿尔茨海默病 中图分类号：R373.2 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.80.067 本 文 引 用 格 式： 许 奔 奔 , 徐 梦 , 孟 新 玲 . 肠 道 微 生 物 与 认 知、 行 为 及 阿 尔 茨 海 默 病 之 间 的 相 关 性 [J]. 世 界 最 新 医 学 信 息 文
明 ，肠 道 微 生 物 群 的 组 成 和 功 能 的 变 化 显 着 影 响 神 经 元 功 能 ，从 而影响宿主的行为 [ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ6]。Gareau 等。（2011）比较了无特定病原体 和无菌小鼠（即缺乏肠道微生物群）与其野生型相比较，并发现前 者具有多种认知缺陷，包括空间和工作记忆受损 [17]。益生菌对宿 主具有潜在的益处，是指有利于非病原微生物发展的营养因子和
和益生元已被用于研究以恢复微生物平衡，特别是在老年人中对 身体健康有整体益处 [22]；这些益处对大脑的健康程度仍然是研究
的重要问题。
2 肠道菌群与阿尔茨海默病
2.1 AD 是痴呆中最常见的类型，其病理特征是淀粉样蛋白 -β 的 过度产生和 / 或清除率降低，导致其聚集形成神经炎性斑块 ， [23-25] AD 的另一个关键特征是 Tau 蛋白过度磷酸化，最终导致细胞骨 架的变化导致神经元塌陷和神经原纤维缠结（NFT）的形成 。 [24-25] 肠道微生物群可以将大量的淀粉样蛋白、脂多糖和其他微生物代 谢产物释放到周围环境中，这些分子的吸收影响与促炎细胞因子 产生相关的信号通路有关，其中一些参与 AD 的发病机制。此外， 细菌淀粉样蛋白的增多可能会导致 Aβ 脑内积聚的进展 [26]。因此， 肠道微生物群的组成和活性改变可导致细菌淀粉样蛋白的产生可 能影响脑中 Aβ 的聚集。 2.2 动物研究表明，肠道微生物群破坏引起 5-HT 生物合成增加 也可能影响 AD 的病理过程 [27-28]，在一项随机，双盲，对照试验中， Akbari 等。（2016）证明 AD 患者的益生菌消耗与认知功能相关 。 [28] 在这项研究中，干预组每天接受 200 毫升益生菌奶，共 12 周，与 对照组相比，实验组的受试者在迷你精神状态检查评分中表现更 好，并且在炎症状态和胰岛素抵抗的标志物中有所减少 [28]。赵等人。 （2017）报道了来自阿尔茨海默病患者的死后脑中海马和新皮质 中细菌脂多糖的增加 。 [29] 2.3 许多人类研究表明 AD 的病因学中脑中存在微生物群 [30]。这 些病原体包括肺炎衣原体 ， [31] 伯氏疏螺旋体和其他螺旋体 [32] 或 单纯疱疹病毒 1 型。幽门螺杆菌感染也与 AD, 有关 。 [33] 幽门螺 杆菌感染的 AD 患者具有较低的 MMSE 评分，以及更严重的认知 功能障碍 [33]。最近发表的一项研究表明，APP 转基因小鼠中螺杆 菌和气味杆菌的丰度增加，普氏菌的水平下降 ， [34] 检测到 AD 患 者脑脊液和血清中幽门螺杆菌特异性 IgG 抗体水平显着升高 ， [35] 然而，该抗体的滴度与 AD 的严重程度相关 [33]，最近进行的一项 研究表明，引起炎症的埃希氏菌 / 志贺菌的丰度增加和直肠中抗 炎细菌的减少可能与认知功能障碍和脑淀粉样变性有关 。 [36] 在 另一项研究中，比较了 AD 患者和非 AD 患者的粪便微生物群组 成 [37]，AD 患者的粪便微生物群特征表现为微生物多样性降低， 厚壁菌和双歧杆菌丰度降低以及拟杆菌丰度增加。细菌丰度与 AD 病理学脑脊液标志物的增加有关 。 [37]
摘 ,2019,19(80):146-147.
0 引言
微生物群在人体健康和疾病中起到重要的调节功能，人体拥
有数万亿的微观生物，它们定植于皮肤表面，呼吸道，泌尿生殖器
官，最重要的是胃肠道。研究显示人体微生物群大约 95% 的共生 微生物定植于肠道中，在营养物质吸收方面有着重要作用 。 [1-3] 肠
道微生物某些成分的生理改变已被证实与人类几种疾病的发展有
关，如炎症性肠病，2 型糖尿病，代谢综合征，肥胖，过敏，结肠直肠 癌和阿尔茨海默病 [4-6]。最近研究显示，人类微生物群的组成对代
谢综合征具有重要意义，其中富含多酚和多糖的饮食可以调节和 刺激肠道微生物群及其对 2 型糖尿病的影响 [7]。
1 肠道微生物群，脑功能和行为
肠道微生物群与中枢神经系统相互作用的系统称为微生物 肠 - 脑轴 [8]，一个肠道和 CNS 之间复杂的双向通信网络 [9]。肠道