liguzinediol基于肌浆网钙泵促进钙释放发挥正性肌力作用

liguzinediol基于肌浆网钙泵促进钙释放发挥正性肌力作用王伟;李莎;张梦丹;高颖;薛书银;陈可塑;王中越;陈龙
【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》
【年(卷),期】2016(030)003
【摘要】OBJECTIVE To explore kinetic features and its underlying mechanism of the positive inotropic effect of liguzinediol(LZDO)in rats. METHODS ①An In vivo study was made to record the effect of LZDO 20 mg · kg-1 injected for 30 consecutive min from the left external jugular vein on pressure-volume relationships. ②Ex vivo study was used to record the antagonistic effect of LZDO on reduced contractility induced by caffeine. Caffeine and LZDO were perfused as follows:normal perfusion solution, caffeine 0.5 mmol · L-1,and then caffeine 0.5 mmol · L-1+LZDO 100 μmol · L-1. ③ Ca2+ transient from cardiomyocyte sarcoplasmic reticulum (SR) was measured to analyze the effect of LZDO on Ca2
+release blocked by thapsigargin. Thapsigargin and LZDO were perfused as follows:normal perfusion solution,thapsigargin 2 μmol · L-1,and then thapsigargin 2 μmol · L-1+LZDO 100 μmol · L-1.④The SR vesicles were prepared and the effect of LZDO(1,10 and 100μmol·L-1)on sarcoplasmic reticulum Ca2+ATPase(SERCA2a)activity was determined according to the ultramicro-Ca2+-ATP enzyme kit. RESULTS ① LZDO 20 mg · kg- 1 significantly reduced the end-systolic volume (Ves) and enhanced the end-systolic pressure (Pes),stroke volume (SV),ejection fraction (EF),cardiac
output(CO),peak rate of rise of left ventricular pressure(+dp/dtmax)and stroke work(SW)(P<0.05). However,LZDO 20 mg · kg-1 did not significantly change the heart rate(HR )or the end-diastolic volume (Ved). ② Caffeine 0.5 mmol · L- 1 significantly enhanced HR,left ventricular developed pressure (LVDP ),and+dp∶dtmax at 5 min after caffeine and decreased at 30 min. However,LZDO 100μmol·L-1 restored the reduced
HR,LVDP,and+dp/dtmax induced by caffeine at 30
min(P<0.05).③Thapsigargin 2μmol·L-1 significantly reduced the SR
Ca2+transient from perfusion solution group(100±5)%to(51± 5)%(P<0.05) and LZDO 100 μmol · L-1 failed to restore the decreased Ca2+ transient 〔(49 ± 4)%〕. Normalized Ca2+transients were reduced by thapsigargin
2μmol·L-1 and thapsigargin 2μmol·L-1+LZDO 100 μmol · L-1. ④ LZDO(10 and 100 μmol · L-1)significantly increased the activities of SERCA2a in perfusion solution group 0.98±0.10 to 1.17±0.20 and (1.43±0.09)μmol Pi·g-1·h-1,respectively(P<0.05). CONCLUSION LZDO can enhance SR Ca2+ gradient by activating the SERCA2a and might be developed to serve as a potential positive inotropic agent in clinical settings.%目的：研究liguzinediol（LZDO）正性肌力动力学特点及其作用机制。

方法①大鼠在体实验，经左侧颈外静脉缓慢推注LZDO 20 m g·kg-1，连续记录30 min左心室压力-容积环。

②采用大鼠离体心脏，分别灌流咖啡因0.5 mmol · L-1以及咖啡因0.5 mmol · L-1+LZDO 100μmol · L-1，记录其左心室收缩力。

③心肌细胞钙释放实验，分别灌流毒胡萝卜素2μmol·L-1以及毒胡萝卜素2μmol·L-1+LZDO
100μmol·L-1，记录其肌浆网钙释放。

④采用灌流后的心脏，分离肌浆网膜蛋白之后，测定LZDO（1，10和100μmol·L-1）对肌浆网钙转运ATP酶（SERCA2a）
活性作用。

结果①除心率及舒张末期容积外，LZDO 20 mg·kg-1显著减少收缩末期容积，显著增加收缩末期压力、每搏输出量、射血分数、心输出量、左室压力最大上升速率及搏出功（P<0.05）。

②咖啡因0.5 mmol·L-1灌流5 min，大鼠离
体心脏心率、左心室发展压及左心室内压最大上升速率增加，灌流30 min后各指标均降低。

而LZDO 100μmol · L-1则能对抗咖啡因0.5 mmol · L-130 min的这种降低作用（P<0.05）。

③毒胡萝卜素2μmol·L-1显著降低心肌细胞钙释放，从标准化的正常灌流液组（100±5）%降低到（51±5）%（P<0.05），而LZDO 100μmol·L-1未能对抗毒胡萝卜素的作用〔（49±4）%〕。

④LZDO（10和
100μmol·L-1）显著增加心肌肌浆网钙泵活性，从正常灌流液组0.98±0.10分别
增加到1.17±0.20及（1.43±0.09）μmol Pi·g-1·h-1，呈现浓度依赖性（r=0.85，P<0.05）。

结论 LZDO通过增加钙泵活性提高肌浆网钙浓度梯度，从而间接增加钙释放而发挥正性肌力作用。

基于其作用机制，LZDO有可能被开发为临床上使用的正性肌力药物。

【总页数】6页(P197-202)
【作者】王伟;李莎;张梦丹;高颖;薛书银;陈可塑;王中越;陈龙
【作者单位】南京中医药大学药学院国家科技部规范化中药药理实验室，江苏南京210046;南京中医药大学药学院国家科技部规范化中药药理实验室，江苏南京210046;南京中医药大学药学院国家科技部规范化中药药理实验室，江苏南京210046;南京中医药大学药学院国家科技部规范化中药药理实验室，江苏南京210046;南京中医药大学药学院国家科技部规范化中药药理实验室，江苏南京210046;南京军区总医院干部病房呼吸科，江苏南京 210002;泰州中国医药城中医药研究院，江苏泰州 225300;南京中医药大学药学院国家科技部规范化中药药理
实验室，江苏南京 210046; 泰州中国医药城中医药研究院，江苏泰州 225300
【正文语种】中文
【中图分类】R972;R285.5
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