重组人血管内皮抑制素联合白介素-Ⅱ胸腔内注射治疗癌性胸水的近期疗效观察

重组人血管内皮抑制素联合白介素-Ⅱ胸腔内注射治疗癌性胸
水的近期疗效观察
王芳;夏淮玲;高圣堂;夏大庆;纪子梅;操乐杰
【摘要】Objective To observe the clinical effect, life quality and side effects of human recombinant en-dostatin ( endostar) combined with interleukin-Ⅱ intrathoracic injection in the treatment of malignant thoracic effu-sion. Methods The malignant pleural effusion of 80 patients were drained with disposable single lumen central ve-nous catheter to daily drainage less then 100ml, and then all patients were randomly divided into the observation group (intrathoracic injection with 45mg endostar combined with 1 million units interleukin-Ⅱ) and the control group
( intrathoracic injection with 1 million units interleukin-Ⅱ) . The effective rate, quality of life ( QOL) , drug adverse reaction and clinical efficacy were evaluated after the intrathoracic injection by thoracic ultrasound. Results The to-tal effective rate in the treatment group was 70. 0%, which was significantly higher than that in the control group (47. 5%) (P<0. 05). The score of QOL was obviously higher in the observation group than in the control group (P<0. 05). There was no significant difference in drug adverse reaction between the two groups. Conclusion Thorac-ic injection of endostar with interleukin-Ⅱhas better short-term efficacy without obvious adverse reactions in the treat-ment of cancer with malignant thoracic effusion.%目的观察重组人血管内皮抑制素(恩度)联合白介素-Ⅱ胸腔内注射治疗癌性胸水的临床疗效、生活质量及副作用.方法将80例癌性胸水患者随
机分成恩度联合白介素-Ⅱ组(观察组)和单纯白介素-Ⅱ组(对照组)各40例,用一次性单腔中心静脉导管胸腔置管引流胸水至日胸水流出量小于100 ml后,观察组给予胸腔内先后注入白介素-Ⅱ(100万单位)联合恩度(45 mg)治疗.对照组仅给予胸腔内注入白介素-Ⅱ(100万单位)治疗.4周后根据胸腔超声结果观察癌性胸水控制情况,以及患者生活质量评分,同时观察两组用药期间的不良反应.结果观察组治疗癌性胸水总有效率为70.0%,明显高于对照组(47.5%),差异具有统计学意义(P<0.05),观察组生活质量评分高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05).观察组不良反应与对照组相似,并未明显增加.结论重组人血管内皮抑制素(恩度)联合白介素-Ⅱ胸腔内注射较单纯注入白介素-Ⅱ对控制癌性胸水能更有效,同时明显改善患者生活质量,临床不良反应较单纯注入白介素-Ⅱ相似,值得临床重视.
【期刊名称】《临床肺科杂志》
【年(卷),期】2016(021)005
【总页数】4页(P883-886)
【关键词】恶性胸水;胸腔内治疗;重组人血管内皮抑制素;白介素-Ⅱ
【作者】王芳;夏淮玲;高圣堂;夏大庆;纪子梅;操乐杰
【作者单位】239000 安徽滁州,滁州市第一人民医院呼吸内科;230001 安徽合肥,安徽省立医院呼吸内科;230001 安徽合肥,安徽省立医院呼吸内科;230001 安徽合肥,安徽省立医院呼吸内科;230001 安徽合肥,安徽省立医院呼吸内科;230001 安徽合肥,安徽省立医院呼吸内科
【正文语种】中文
癌性胸水是恶性肿瘤累及胸膜或胸膜原发肿瘤所致的胸腔积液，是晚期恶性肿瘤较常见的并发症，其中肺癌是最常见的导致癌性胸水的病因之一。

其增长迅速，不易控制，严重危及患者的生活质量甚至危及生命。

胸腔内注药是治疗癌性胸水较常用的手段，本研究通过恩度联合白介素-Ⅱ胸腔内注射治疗癌性胸水，与单纯注入白介素-Ⅱ组对照，观察恩度联合白介素-Ⅱ对癌性胸水的临床疗效。

一、一般资料
收集安徽省立医院呼吸科2013年1月至2015年9月确诊支气管肺癌合并胸水患者80例，胸水脱落细胞查到癌细胞证实为癌性胸水患者。

其中男41例，女39例，年龄37～81岁，其中腺癌70例，小细胞癌4例，鳞癌5例，腺鳞癌1例。

胸水量以B超测量结果为准，中量胸水42例(膈肌影消失，胸水位于第4前肋以下)，大量胸水33例(胸水超过锁骨中线第4前肋)。

患者KPS评分≥50分，既往未行胸腔注药，无药物、生物制剂过敏史。

治疗前常规检查血常规、肝肾功能、心电图、胸腔超声，排除重度低蛋白血症及严重心肝肾功能不全，无治疗禁忌者。

按照随机数字方法分为观察组和对照组，各40例。

两组患者的性别、年龄、肿瘤病理类型等一般情况经统计学分析，无统计学差异，具有可比性。

观察组以B超探得胸腔积液的最大深度为92.08±20.78 mm，对照组最大胸腔积液深度为
95.53±25.79 mm，两者无明显统计学差异(t=0.512)。

二、方法
经胸腔超声定位后，用一次性单腔中心静脉导管行胸腔穿刺置管引流，充分引流胸水(24 h引流量<100 ml)后，经所置引流管胸腔内注药。

观察组，胸腔内先注入白介素-Ⅱ 100万单位+NS 20 ml，24 h后打开引流管夹，隔日注入恩度45 mg(3支)，用5 ml NS封管，嘱患者每次注药后变换体位，达20 min以上，使药物在胸腔内均匀分布，24 h后打开引流管夹，放尽胸水，若胸水引流量仍较多(24 h引流量>200 ml)，必要时可重复恩度给药1次。

对照组，同上方法，胸腔
内注入白介素-Ⅱ 100万单位+NS 20 ml胸腔注入，医嘱注药后变换体位，达20 min以上，使药液与胸膜充分接触，24 h后打开管夹，放净胸水，若胸水引流量
仍较多(24 h引流量>200 ml)，重复上述操作。

两组胸腔内注入白介素-Ⅱ后同时
给予解热镇痛药应用，以缓解白介素-Ⅱ所导致的发热。

三、疗效评价
1. 胸腔内注药疗效评价
参照Millar制定的疗效评定标准：完全缓解(CR)：经治疗后症状消失，经X线胸
片或B超证实胸水吸收或胸膜增厚维持4周；部分缓解(PR)：症状改善，经胸片
或B超(以B超探得胸腔积液最大深度为准)证实胸水减少50%以上，并维持4周；无效(NC)：未达上述标准。

进展(PD)：症状加重，胸水较前无减少或增加。

以
CR+PR统计有效率。

2.治疗前后生活质量状况
按KPS评分方法统计。

改善：治疗后增加≥10分；降低：较治疗前减少≥10分；稳定：较治疗前增加或减少<10分。

四、统计学方法
计量资料以均数±标准差表示，数据应用SPSS 17.0进行统计学处理，两组间均数比较采用t检验，采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，以P<0.05为差异
有统计学意义。

一、近期疗效评价
观察组有效率达70.0%，明显高于对照组的47.5%，差异具有统计学意义，说明
恩度联合白介素-Ⅱ胸腔内注射治疗对癌性胸水的疗效优于单药白介素-Ⅱ组。

(见
表1)。

二、治疗4周后生活质量评定
治疗4周后观察生活质量评分改善明显高于对照组，差异具有统计学意义
(P<0.05)。

(见表2)。

三、不良反应
对照组：有5例患者出现发热，4例出现胸痛。

无恶心、呕吐等胃肠道不适反应。

观察组：有3例患者出现发热，3例出现胸痛，1例出现心慌、胸闷症状，心电图出现心律失常，对症治疗后恢复正常，后未再复发，无恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不适反应。

癌性胸水是晚期肿瘤的常见并发症。

最常见于肺癌(约占35%)，其次是乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胃肠道肿瘤等。

一旦出现癌性胸水，若不积极有效地控制，疾病往往进展很快，加速患者死亡。

有研究表明，合并癌性胸水的肿瘤患者平均生存期小于半年[1]，因此有效地控制癌性胸水，不仅能减轻症状，提高生活质量，而且有
利于延长生存期。

静脉化疗药物对化疗敏感的肿瘤胸水控制有一定疗效，对化疗不敏感的肿瘤疗效则较差，常常需配合局部胸腔灌注治疗，多见于胸腔内注入生物免疫调节剂、细胞毒类药物、硬化剂及基因载体等治疗[2]，单纯胸腔抽液1月内复
发率100%。

胸腔因其特殊的解剖学特点，对全身用药多不敏感，胸腔内不能达到有效的药物浓度，胸腔内注药直接作用于脏壁两层胸膜及转移的癌结节，局部药物浓度高，提升对肿瘤细胞杀伤作用，达到较好控制胸水的目的。

白介素-Ⅱ，又名T细胞生长因子，是一种生物免疫调节剂，具有诱导淋巴细胞增殖，增强杀伤活性，促进淋巴细胞分泌抗体、干扰素，具有显著免疫增强作用，可以抑制多种癌基因表达，抑制内皮细胞生长而发挥抗肿瘤作用。

辛庆红[3]等人的
研究中单药白介素-Ⅱ胸腔注药对癌性胸水控制有效率为41.6%，本研究结果显示，白介素-Ⅱ胸腔内注入控制癌性胸水有效率为47.5%，基本与文献相符。

白介素-
Ⅱ相对于其他胸腔内灌注的药物其副作用小、痛苦少，易为患者接受，临床上较广泛应用。

VEGF又称为血管通透因子[4]，是最强的血管渗透剂，其与受体结合后通过一系
列信号传导，加速细胞分裂增殖，增加血管通透性，使血管内蛋白、大分子物质渗出，为胸腔积液的形成提供了合适的微环境。

VEGF对血管通透性比组胺大50000倍[5]。

近年来的研究表明[6]，肿瘤浸润或转移至胸膜后VEGF水平明显升高，肿
瘤新生血管的生成以及血管通透性的增高，是导致癌性胸水形成的重要机制之一。

因次，有效地抵抗VEGF，能明显减少癌性胸水形成。

恩度是我国自行研制生产的新型重组人血管内皮抑制素，是目前公认的最有效的抗血管生成药物，其通过调节肿瘤细胞VEGF表达、抑制新生血管内皮迁移来抗肿
瘤新生血管生长，诱导细胞凋亡，发挥抗血管生成，降低瘤内压，使瘤体内血管正常化，促进药物渗透和分布[7]。

国外有用贝伐单抗(VEGF单抗)来治疗恶性浆膜腔积液，治疗后VEGF降低，其降低值与疗效成正比[8]。

血管内皮抑制素可以直接
对抗VEGF，调节VEGF表达，抑制新生血管内皮细胞分化、增殖、迁移，减少血管内皮通透性，可以调节蛋白水解酶的活性[9]。

恩度在体外和动物实验中已经显示出高效的抑制血管内皮增长和抗肿瘤作用，能有效防止胸腹腔积液的生成[10]，且未发现有严重的不良反应及耐药现象[11]。

因此恩度可以通过抑制血管内皮生长因子活性来抑制胸水形成，还可以抑制肿瘤细胞分泌血管内皮因子，降低血管通透性，减少胸水生成。

国内外目前已有恩度胸腔内注射控制癌性胸水的研究，但联合应用恩度及白介素-Ⅱ控制癌性胸水的研究目前尚少。

本研究发现，恩度联合白介素-Ⅱ胸腔内注药治疗，其有效率(70.0%)明显高于单纯注入白介素-Ⅱ(47.5%)，差异具有统计学意义(χ2=4.178，P<0.05)，说明联
合抗血管生成治疗，可以更加有效的控制癌性胸水，从而控制肿瘤的进展。

观察组生活质量评分高于对照组(P<0.05)，说明通过对癌性胸水的有效控制，可
以明显提高患者的生活质量。

恩度有文献报道主要是心脏毒副作用[12]，可出现心慌、胸闷、轻度疲乏等症状，可引起心律失常、心肌缺血改变，在本研究观察组中，出现了1例心律失常患者，后经对症治疗后恢复正常，后期随访中未复发，提示
胸腔注射治疗安全性高。

通过本研究发现，恩度联合白介素-Ⅱ胸腔内注射治疗癌性胸水有效率更高，可以
更好的控制胸水，减轻临床症状，提高患者的生活质量，为癌性胸水的治疗提供更加有效的手段，值得临床推广使用。

但同时需要注意，恩度具有心脏毒副作用，因此在临床应用过程中，需充分评估患者有无心脏病等基础病，严格把握用药适应症。