生物制品及其质量管理
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重组DNA产品质量控制要点
6．半成品及成品应按现行《中国生物制品规程》相 关标准进行检定； 7．工程菌株应进行菌落形态、革兰氏染色、抗生素 的抗性、电镜检查、生化反应、表达量、质粒酶切图谱 等检查； 8．工程细胞应进行外源因子（细菌、真菌、支原体、 病毒）检查、致病性实验、细胞鉴别试验、表达量测定 等； 9．重组DNA产品生产，必须按其生产所用工程菌株 或工程细胞株、将原核细胞系与真核细胞系彻底分离分 别进行生产。
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25
菌种
原核表达
接种＊
真核表达
细胞复苏 扩大培养 大罐培养 粗纯 原液 除菌过滤＊ 细胞 种子
内包材 粗 洗 精 洗 灭菌除热原
扩大培养 发 酵 粗 纯 除菌过滤
配制及除菌过滤＊
10 000 级 100 000 级
分装＊ 外包装 包装 入库
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22
细菌和病毒类疫苗质控要点
5．细菌类及病毒类的灭活疫苗，加入灭活剂后，必 须要做活菌或活毒试验，确保彻底灭活； 6．原材料、半成品及成品，应按现行《中国生物制 品规程》相关标准进行检定； 7．对制品的安全、效价或免疫力试验等项目检定所 用实验动物应符合清洁级； 8．从起始材料直至使用，全过程，必须无菌操作， 制品2—8℃保存； 9．生物制品生产用水均为注射用水。
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预防类生物制品
减毒活疫苗与灭活疫苗的比较 减毒活疫苗 1. 2. 3. 注射一次即可有效 接种后似自然感染， 形成完整免疫 在一定范围内疫苗病 毒可排斥野毒 1. 灭活疫苗 可多种抗原混合制成多价疫 苗 抗原性稳定 经过灭活处理不会污染其它 病原 可提纯抗原，加入佐剂增加 免疫效果 一般需注射2~3次才明显有效 一般仅产生体液免疫 抗原要求量大，制造工艺较 繁琐
2
一、生物制品定义
生物制品(Biological Products)是应用 普通的或以基因工程、细胞工程、 蛋白质工程、发酵工程等生物技术 获得的微生物、细胞及各种动物和 人源的组织和液体等生物材料制备， 用于疾病预防、治疗和诊断的药品。
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病毒类疫苗
由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制备 而成，包括： 减毒活疫苗：乙型脑炎减毒疫苗、麻疹疫苗、 风疹疫苗、OPV等 灭活疫苗：乙型脑炎灭活疫苗、出血热疫苗、 狂犬疫苗等 亚单位疫苗：重组乙肝疫苗等 重组DNA疫苗：重组乙肝疫苗等
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23
血浆
血浆合并
低温乙醇法
病毒灭活
超滤浓缩
内包材
粗 洗
精 洗
除菌过滤*
灭菌除热原
分 装*
10 000 级 100 000 级
包 装
外包材
入 库
图-３
血液制品工艺流程及环境区域划分示意图 本资源由药智网收集整理
21
细菌和病毒类疫苗质控要点
1．所有原辅材料符合《中国药典》或《中国生物制 品主要原辅料质量标准》； 2．采用强毒菌株（鼠疫、霍乱、炭疽等）、芽胞菌 和强毒病毒株，应有专用生产操作间，专用生产设备 及隔离实施，操作人员应有安全防护设施； 3．所用生产的菌株或病毒株，要建立原始种子批、 主代种子批、生产种子批三级种子批系统；病毒疫苗 生产用细胞也要建立上述三级细胞库系统； 4．菌苗及疫苗原液、中间品合并、分离、纯化等每 道加工工序后均要做无菌试验和鉴别试验；
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15
三、生物制品的基本属性和特点
（二）
其质量控制和质量检定是采用生物学分析方法， 其效价或生物活性检定有其变异性； 生物制品原材料、中间品、成品、运输、贮存、 甚至使用保持在“冷链”系统中； 特别是预防制品使用对象不是病人，而是健康 人群； 生物制品的质量控制实行生产全过程监控;
生产现场检查时要充分考虑这些特点
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四、生物制品的管理
生物制品国家管理6项基本职能 1．完整的疫苗和生物制品审批程序和审批标准的法规 文件； 2．审批结论要以实验和临床试验数据为依据； 3．国家质控当局对疫苗和生物制品出厂销售实行国家 批签发制度； 4．要有对疫苗和生物制品进行质量评价的法定的实验 检定机构和实验实施； 5．对生物制品生产企业实施GMP定期检查； 6．对生物制品有效性和不良反应进行上市后检测。
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菌种筛选#
种子批的# 建立及检定
菌种接种#
扩大培养
原液保存
原液合并
杀 菌
原液收获#
半成品* 配置
分 装*
包 装 检 定
10 000 级 100 000 级
图- １
细菌疫苗工艺流程及环境区域划分示意图 本资源由药智网收集整理
3
二、生物制品分类
按生物制品的组成和性质可分为: 疫苗（Vaccines） 抗毒素及免疫血清(Antitoxin and Antisera) 血液制品（Blood Products） 细胞因子和重组DNA产品（Cytokines and Recombinant DNA Products） 诊断制品(Diagnostic Reagents) 其他制品
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细菌类疫苗
由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成，包括： • 减毒活疫苗：卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫 疫苗等 • 灭活疫苗：霍乱菌体疫苗、钩端螺旋体疫苗 等 • 亚单位疫苗：脑膜炎球菌多糖疫苗、伤寒Vi 多糖疫苗等 • 重组DNA疫苗：重组疟疾疫苗、重组幽门螺 杆菌疫苗等
图-４
本资源由药智网收集整理 重组产品工艺流程及环境区域划分示意图
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重组DNA产品质量控制要点
1．生产用工程菌株或工程细胞株要建立原始种子批、主代 种子批、生产种子批系统，定期进行质粒稳定性检查； 2．发酵用培养基应不含抗生素，生产用细胞培养液应不含 血清和抗生素； 3．发酵培养过程中应根据工艺要求控制其培养温度、pH、 溶氧、辅料及培养时间； 4．根据其工艺要求，通过初步纯化和高度纯化达到规定质 量要求； 5．重组产品的原液，应做：蛋白质含量、比活性、纯度、 效价、SDS-PAGE法、高效液相色谱法、分子量、外源性DNA 残留含量、宿主蛋白残留含量、等电点、紫外光谱肽图（至 少每年1次），N末端氨基酸序列（至少每年测一次）；
24
血液制品质量控制要点
1．生产用具，经过严格清洗、去热原处理、灭菌处理； 2．原料血浆要经过乙肝、丙肝、艾滋、梅毒、ABO定型诊 断试剂检测合格，-20℃以下保存； 3．生产工艺采用低温乙醇法分部提取各组份；工艺中应有 去除/灭活病毒工艺步骤； 4．原液、半成品、成品符合现行《中国生物制品规程》相 应标准； 5．所用血源检测和成品检测的乙肝、丙肝、艾滋、梅毒等 检测的试剂均为国家批批检定试剂。
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原代细胞的 制备或传代 细胞复苏
毒种筛选#
种子批的# 建立及检定
毒种接种# 培养细胞 病毒的收 获过滤 #
扩大细胞培养
病毒原液 保存
病毒灭活
原液合并 减毒活疫苗 半成品* 配置
分 装*
包 装 检 定
10 000 级 100 000 级
图-２
病毒疫苗工艺流程及环境区域划分示意图 本资源由药智网收集整理
生物制品及其质量 管理
中国药品生物制品检定所
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主要内容
一、生物制品定义 二、生物制品种类 三、生物制品的基本属性和特点 四、生物制品的管理 五、生物制品GMP现场检查要点
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细胞因子和重组DNA产品
——由健康人血细胞增值、分离、提纯或 由重组技术制成的多肽类或蛋白类制 剂。 主要产品：干扰素(IFN) 白细胞介素(IL) 集落刺激因子(CSF) 红细胞生成素 (EPO)等
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诊断制品
体外诊断制品 ——由特定抗原、抗体或有关生 物物质制成的用于体外诊断疾病的试剂或试 剂盒，如伤寒、副伤寒等细菌的诊断菌液， 沙门氏菌属诊断血清，HBsAg诊断试剂盒等。
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生物制品实行国家批签发
《药品管理法实施办法》中规定，国家对 所规定的生物制品实行国家批签发制度。 国家批签发——国家药品监督管理部门授 权国家药品检定机构，对所规定的生物制品， 在出厂前或进口时，按批进行审查和签发， 凡审查或检定不合格的不允许销售或者进口。
体内诊断制品 ——由抗原制成的用于体内诊断 疾病的试剂，如卡介苗纯蛋白衍生物（BCGPPD）、锡克试剂毒素、标记的单克隆抗体等。
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其他制品
由有关生物材料或特定方法制成的， 上述5类产品以外的生物制品，如变态 反应原、微生态制剂、重组DNA产品、 基因治疗产品、单克隆抗体制剂、某 些细胞治疗制剂等。
主要产品： 白喉抗毒素 破伤风抗毒素 抗狂犬病血清等
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8
血液制品
——由健康人的血浆或特异免疫人血浆分 离、提纯或由重组技术制成的血浆蛋 白组分或血细胞组分制品 。 主要产品：人血白蛋白 人免疫球蛋白 人凝血因子等
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14
优 点
2. 3.
4.
缺 点
1. 2.
抗原不稳定，灭活即 失效 易污染其它病原
1. 2. 3.
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三、生物制品的基本属性和特点
（一）
其起始材料均为生物活性物质； 生物制品生产加工全过程是生物学过程，是无 菌操作过程； 有些生物制品的生产过程是有毒或有菌的过程; 生物制品多为蛋白质或多肽类物质，分子量较 大，并具有复杂的分子结构, 较不稳定，易失 活，易被微生物污染，易被酶解破坏。
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联合疫苗
由两种或两种以上疫苗抗原原液配制而成 的具有多种免疫原性的疫苗。 例如： 吸附百白破联合疫苗 麻风腮三联疫苗
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7
抗毒素及免疫血清
——由特定抗原免疫的动物血清而制备
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生物制品按用途分类
预防类生物制品 疫苗、类毒素、被动免疫制剂 诊断类生物制品 免疫学诊断试剂、基因诊断试剂、 生化试剂 治疗类生物制品 血液制剂、细胞因子制剂、酶和激素、 特异性抗体、非特异性免疫治疗制剂、 基因及细胞治疗制品等
1．所用抗原或抗体的纯度、带型、效价及稳定 性等符合现行国家标准，来源要固定； 2．辣根过氧化物酶R2不应低于3.0； 3．微孔板CV（%）不大于10%； 4．选择最佳浓度进行抗原或抗体包被，选择最 佳浓度进行酶标记 5．酶标记后抗体加入有关保护剂，低温保存； 6．应有阳性血清处理、分装的隔离操作间。
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生物制品国家批签发分为三种类型
一、仅对某种制品每批的批记录摘要进行审 查，符合要求发给批签发证；
二、审查批记录摘要 ＋ 对部分批次制品进 行抽检检定、审查和检定符合要求发给批签 发证；
三、审查批记录摘要 ＋ 批批检定，审查和 批批检定符合要求发给批签发证。
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28
抗原包被微孔板 酶标记抗体 组装
菌种筛选#
其它组分
阳性对照*
100 000 级
隔离区
图-5
酶联免疫诊断试剂工艺流程及环境区域划分示意图
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酶联免疫诊断试剂质控要点
重组DNA产品质量控制要点
6．半成品及成品应按现行《中国生物制品规程》相 关标准进行检定； 7．工程菌株应进行菌落形态、革兰氏染色、抗生素 的抗性、电镜检查、生化反应、表达量、质粒酶切图谱 等检查； 8．工程细胞应进行外源因子（细菌、真菌、支原体、 病毒）检查、致病性实验、细胞鉴别试验、表达量测定 等； 9．重组DNA产品生产，必须按其生产所用工程菌株 或工程细胞株、将原核细胞系与真核细胞系彻底分离分 别进行生产。
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菌种
原核表达
接种＊
真核表达
细胞复苏 扩大培养 大罐培养 粗纯 原液 除菌过滤＊ 细胞 种子
内包材 粗 洗 精 洗 灭菌除热原
扩大培养 发 酵 粗 纯 除菌过滤
配制及除菌过滤＊
10 000 级 100 000 级
分装＊ 外包装 包装 入库
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细菌和病毒类疫苗质控要点
5．细菌类及病毒类的灭活疫苗，加入灭活剂后，必 须要做活菌或活毒试验，确保彻底灭活； 6．原材料、半成品及成品，应按现行《中国生物制 品规程》相关标准进行检定； 7．对制品的安全、效价或免疫力试验等项目检定所 用实验动物应符合清洁级； 8．从起始材料直至使用，全过程，必须无菌操作， 制品2—8℃保存； 9．生物制品生产用水均为注射用水。
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预防类生物制品
减毒活疫苗与灭活疫苗的比较 减毒活疫苗 1. 2. 3. 注射一次即可有效 接种后似自然感染， 形成完整免疫 在一定范围内疫苗病 毒可排斥野毒 1. 灭活疫苗 可多种抗原混合制成多价疫 苗 抗原性稳定 经过灭活处理不会污染其它 病原 可提纯抗原，加入佐剂增加 免疫效果 一般需注射2~3次才明显有效 一般仅产生体液免疫 抗原要求量大，制造工艺较 繁琐
2
一、生物制品定义
生物制品(Biological Products)是应用 普通的或以基因工程、细胞工程、 蛋白质工程、发酵工程等生物技术 获得的微生物、细胞及各种动物和 人源的组织和液体等生物材料制备， 用于疾病预防、治疗和诊断的药品。
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病毒类疫苗
由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制备 而成，包括： 减毒活疫苗：乙型脑炎减毒疫苗、麻疹疫苗、 风疹疫苗、OPV等 灭活疫苗：乙型脑炎灭活疫苗、出血热疫苗、 狂犬疫苗等 亚单位疫苗：重组乙肝疫苗等 重组DNA疫苗：重组乙肝疫苗等
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血浆
血浆合并
低温乙醇法
病毒灭活
超滤浓缩
内包材
粗 洗
精 洗
除菌过滤*
灭菌除热原
分 装*
10 000 级 100 000 级
包 装
外包材
入 库
图-３
血液制品工艺流程及环境区域划分示意图 本资源由药智网收集整理
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细菌和病毒类疫苗质控要点
1．所有原辅材料符合《中国药典》或《中国生物制 品主要原辅料质量标准》； 2．采用强毒菌株（鼠疫、霍乱、炭疽等）、芽胞菌 和强毒病毒株，应有专用生产操作间，专用生产设备 及隔离实施，操作人员应有安全防护设施； 3．所用生产的菌株或病毒株，要建立原始种子批、 主代种子批、生产种子批三级种子批系统；病毒疫苗 生产用细胞也要建立上述三级细胞库系统； 4．菌苗及疫苗原液、中间品合并、分离、纯化等每 道加工工序后均要做无菌试验和鉴别试验；
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三、生物制品的基本属性和特点
（二）
其质量控制和质量检定是采用生物学分析方法， 其效价或生物活性检定有其变异性； 生物制品原材料、中间品、成品、运输、贮存、 甚至使用保持在“冷链”系统中； 特别是预防制品使用对象不是病人，而是健康 人群； 生物制品的质量控制实行生产全过程监控;
生产现场检查时要充分考虑这些特点
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四、生物制品的管理
生物制品国家管理6项基本职能 1．完整的疫苗和生物制品审批程序和审批标准的法规 文件； 2．审批结论要以实验和临床试验数据为依据； 3．国家质控当局对疫苗和生物制品出厂销售实行国家 批签发制度； 4．要有对疫苗和生物制品进行质量评价的法定的实验 检定机构和实验实施； 5．对生物制品生产企业实施GMP定期检查； 6．对生物制品有效性和不良反应进行上市后检测。
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菌种筛选#
种子批的# 建立及检定
菌种接种#
扩大培养
原液保存
原液合并
杀 菌
原液收获#
半成品* 配置
分 装*
包 装 检 定
10 000 级 100 000 级
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细菌疫苗工艺流程及环境区域划分示意图 本资源由药智网收集整理
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二、生物制品分类
按生物制品的组成和性质可分为: 疫苗（Vaccines） 抗毒素及免疫血清(Antitoxin and Antisera) 血液制品（Blood Products） 细胞因子和重组DNA产品（Cytokines and Recombinant DNA Products） 诊断制品(Diagnostic Reagents) 其他制品
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细菌类疫苗
由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成，包括： • 减毒活疫苗：卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫 疫苗等 • 灭活疫苗：霍乱菌体疫苗、钩端螺旋体疫苗 等 • 亚单位疫苗：脑膜炎球菌多糖疫苗、伤寒Vi 多糖疫苗等 • 重组DNA疫苗：重组疟疾疫苗、重组幽门螺 杆菌疫苗等
图-４
本资源由药智网收集整理 重组产品工艺流程及环境区域划分示意图
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重组DNA产品质量控制要点
1．生产用工程菌株或工程细胞株要建立原始种子批、主代 种子批、生产种子批系统，定期进行质粒稳定性检查； 2．发酵用培养基应不含抗生素，生产用细胞培养液应不含 血清和抗生素； 3．发酵培养过程中应根据工艺要求控制其培养温度、pH、 溶氧、辅料及培养时间； 4．根据其工艺要求，通过初步纯化和高度纯化达到规定质 量要求； 5．重组产品的原液，应做：蛋白质含量、比活性、纯度、 效价、SDS-PAGE法、高效液相色谱法、分子量、外源性DNA 残留含量、宿主蛋白残留含量、等电点、紫外光谱肽图（至 少每年1次），N末端氨基酸序列（至少每年测一次）；
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血液制品质量控制要点
1．生产用具，经过严格清洗、去热原处理、灭菌处理； 2．原料血浆要经过乙肝、丙肝、艾滋、梅毒、ABO定型诊 断试剂检测合格，-20℃以下保存； 3．生产工艺采用低温乙醇法分部提取各组份；工艺中应有 去除/灭活病毒工艺步骤； 4．原液、半成品、成品符合现行《中国生物制品规程》相 应标准； 5．所用血源检测和成品检测的乙肝、丙肝、艾滋、梅毒等 检测的试剂均为国家批批检定试剂。
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原代细胞的 制备或传代 细胞复苏
毒种筛选#
种子批的# 建立及检定
毒种接种# 培养细胞 病毒的收 获过滤 #
扩大细胞培养
病毒原液 保存
病毒灭活
原液合并 减毒活疫苗 半成品* 配置
分 装*
包 装 检 定
10 000 级 100 000 级
图-２
病毒疫苗工艺流程及环境区域划分示意图 本资源由药智网收集整理
生物制品及其质量 管理
中国药品生物制品检定所
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主要内容
一、生物制品定义 二、生物制品种类 三、生物制品的基本属性和特点 四、生物制品的管理 五、生物制品GMP现场检查要点
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细胞因子和重组DNA产品
——由健康人血细胞增值、分离、提纯或 由重组技术制成的多肽类或蛋白类制 剂。 主要产品：干扰素(IFN) 白细胞介素(IL) 集落刺激因子(CSF) 红细胞生成素 (EPO)等
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诊断制品
体外诊断制品 ——由特定抗原、抗体或有关生 物物质制成的用于体外诊断疾病的试剂或试 剂盒，如伤寒、副伤寒等细菌的诊断菌液， 沙门氏菌属诊断血清，HBsAg诊断试剂盒等。
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生物制品实行国家批签发
《药品管理法实施办法》中规定，国家对 所规定的生物制品实行国家批签发制度。 国家批签发——国家药品监督管理部门授 权国家药品检定机构，对所规定的生物制品， 在出厂前或进口时，按批进行审查和签发， 凡审查或检定不合格的不允许销售或者进口。
体内诊断制品 ——由抗原制成的用于体内诊断 疾病的试剂，如卡介苗纯蛋白衍生物（BCGPPD）、锡克试剂毒素、标记的单克隆抗体等。
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其他制品
由有关生物材料或特定方法制成的， 上述5类产品以外的生物制品，如变态 反应原、微生态制剂、重组DNA产品、 基因治疗产品、单克隆抗体制剂、某 些细胞治疗制剂等。
主要产品： 白喉抗毒素 破伤风抗毒素 抗狂犬病血清等
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血液制品
——由健康人的血浆或特异免疫人血浆分 离、提纯或由重组技术制成的血浆蛋 白组分或血细胞组分制品 。 主要产品：人血白蛋白 人免疫球蛋白 人凝血因子等
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优 点
2. 3.
4.
缺 点
1. 2.
抗原不稳定，灭活即 失效 易污染其它病原
1. 2. 3.
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三、生物制品的基本属性和特点
（一）
其起始材料均为生物活性物质； 生物制品生产加工全过程是生物学过程，是无 菌操作过程； 有些生物制品的生产过程是有毒或有菌的过程; 生物制品多为蛋白质或多肽类物质，分子量较 大，并具有复杂的分子结构, 较不稳定，易失 活，易被微生物污染，易被酶解破坏。
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联合疫苗
由两种或两种以上疫苗抗原原液配制而成 的具有多种免疫原性的疫苗。 例如： 吸附百白破联合疫苗 麻风腮三联疫苗
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抗毒素及免疫血清
——由特定抗原免疫的动物血清而制备
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生物制品按用途分类
预防类生物制品 疫苗、类毒素、被动免疫制剂 诊断类生物制品 免疫学诊断试剂、基因诊断试剂、 生化试剂 治疗类生物制品 血液制剂、细胞因子制剂、酶和激素、 特异性抗体、非特异性免疫治疗制剂、 基因及细胞治疗制品等
1．所用抗原或抗体的纯度、带型、效价及稳定 性等符合现行国家标准，来源要固定； 2．辣根过氧化物酶R2不应低于3.0； 3．微孔板CV（%）不大于10%； 4．选择最佳浓度进行抗原或抗体包被，选择最 佳浓度进行酶标记 5．酶标记后抗体加入有关保护剂，低温保存； 6．应有阳性血清处理、分装的隔离操作间。
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生物制品国家批签发分为三种类型
一、仅对某种制品每批的批记录摘要进行审 查，符合要求发给批签发证；
二、审查批记录摘要 ＋ 对部分批次制品进 行抽检检定、审查和检定符合要求发给批签 发证；
三、审查批记录摘要 ＋ 批批检定，审查和 批批检定符合要求发给批签发证。
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抗原包被微孔板 酶标记抗体 组装
菌种筛选#
其它组分
阳性对照*
100 000 级
隔离区
图-5
酶联免疫诊断试剂工艺流程及环境区域划分示意图
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酶联免疫诊断试剂质控要点