氟桂利嗪的合成工艺研究
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4, 4′-二氟二苯基溴甲烷( 4) 48% 氢溴酸( 30 ml) 加至 3( 11. 0 g, 0. 05 mo l) 中, 于 90～95℃反应 2 h。静置分去水 层, 有机层用无水硫酸钠干燥, 过滤得粗品 4 ( 13. 3 g, 94. 0% ) 。 氟桂利嗪( 1) 依 次加入 5( 10. 1 g, 0. 05 m ol) 、粗品 4 ( 18. 4 g , 0. 065 m ol) 、氢氧化钾( 3. 7 g , 0. 066 mo l) 及聚乙二醇( PEG-400) ( 1. 0 g ) 于甲苯 ( 60 m l) 中, 回流 4 h。滤除固体, 甲苯层加入 水( 15 ml) 和浓盐酸( 15 ml ) , 搅拌, 析出浅黄 色固 体, 以乙 醇重结晶, 得白 色针状 固体 1
大环内酯类 抗生素是一类重要的 抗生 素[ 1] , 除了少数仅含中性糖的抗生素以外, 几 乎皆因含有氨基糖而呈碱性。目前市售的主 要有红霉素及其系列衍生物、乙酰螺旋霉素、 吉它霉素和麦迪霉素( 国内为麦白霉素) 等。 因其共同的结构特性, 故主要萃取步骤之一 均为溶剂萃取过程, 且多采用醋酸丁酯作为 萃取溶剂。醋酸丁酯有其可取之处, 但因水溶 性 大, 而 损耗 大( 一 般达 6 ～ 8 kg / 10 亿 单 位) , 并且为了从萃取残液中回收溶剂而能耗
[ 1996 年 7 月 1 日收稿]
氟桂利嗪的合成工艺研究
王立升△ 李敬芬 周天明 刘百里a
( 佳木斯医学院药学系, 黑龙江 154002; a 沈阳药科大学, 辽宁 110015)
摘要 以氟苯为原料经 4 步反应合成钙拮抗剂氟桂利 嗪, 总收率 39. 7% 。 关键词 氟桂利嗪 钙拮抗剂 合成
370
SYN T HE SIS O F FLU NA RIZIN E
WANG Li-Sheng , LI Jing-Fen, ZHOU T ian-Ming, LIU Bai-L ia
( D ep t . of Phar macy , Ji amusi M edi cal Col le ge, H e ilongj iang 154002; a S henyang P harmaceut ical U ni ve rsity, L i aoning 110015)
·440·
中国医药工业杂志 Ch ines e Journal of Pharmaceut icals 1997, 28( 10)
( 20. 5 g , 86. 0% ) , m p250～ 251℃( 文献[ 3] : 250～251℃) , 总收率 39. 7% 。
产品结构经 IR 、1HN M R 和元素分析确 证。
参考文献
1 项曼文, 莫芬珠, 张世春 等. 南京 药学院 学报, 1984; 15
( 2) ∶50 2 迟传金, 孙庆 , 刘懋勤. 上海医科大学学报, 1987; 14∶
314 3 王立升, 王鹤东, 刘百 里. 沈阳 药科大 学学报, 1996; 13
( 1) ∶45 4 江毓瑞, 张明强, 高咏新. 中国医药工业杂志, 1985; 16∶
ABSTRACT T w o adso rpt ion met hods w it h Mg ( OH) 2 or barium citr at e t o prepare
cr ude prot hrombin f ro m pig blo od w ere com pared, adsorption. It was show ed t hat the yield
△ 现在广西大学工业测试实验中心, 南宁 530004
中国医药工业杂志 Chinese J ournal of Pharmaceut ical s 1997, 28( 10)
·439·
用硼氢化钾为还原剂, 低温( < 10℃) 反应 6 采用氢氧化钾为去酸剂的相转移催化反应, h, 放置过夜, 用冰乙酸调 pH 微酸性, 回收甲 效果较好( 见表 1) 。并以六水哌嗪代无水哌 醇, 然后倾入冰水中得产物 3。本文改在 40～ 嗪[ 3] 制备肉桂基哌嗪( 5) , 收率为 72. 3% ( 文 50℃反应, 时间缩短, 后处理容易。1 的制备 献[ 3] 75. 2% ) 。
高。为此, 我们研究开发若干新的萃取体系,
研究其萃取机理, 导出了萃取分配模型, 进而
确定相应的工艺和操作条件。
1 反应萃取机理
反应萃 取是选择新的 萃取体系的 立足
点, 它较之现在常用的物理萃取一般具有更
大的萃取容量和萃取选择性。有关反应萃取
的定义在文献[ 2] 中业已述及。
分别以 M
和
M
H
n+ n
[ 1996 年 5 月 21 日收稿]
大环内酯类抗生素的中性络合萃取研究
李 洲 王 进
( 清华大学化工系, 北京 100084)
摘要 从反应萃取的机理 出发, 以麦白 霉素的萃取为例讨 论了中性络合萃取 体系。文中给出了萃 取平衡方程式, 并导出了萃取分配系数的半经验数学模型, 进而确定了萃取过程的工艺参数。研究 结果表明, 采用适宜的新萃取体系具有明显的技术经济优越性。 关键词 大环内酯类抗生素 反应萃取 中 性络合萃取
8324 8 上代 淑人, 德重正信, 八 木达彦等. 酵素
! ∀ #.
日本东京: 朝仓书店, 1985∶546
PRE PARA T ION OF PIG PRO T HROM BIN
OU L ing , SON G Yu-Wen, L IU Yonga , YANG Yao-Zhong , YUAN Qin-Sheng
40℃, 加入 2( 21. 8 g , 0. 1 m ol ) 和硼氢 化钾 ( 1. 9 g , 0. 035 m ol) , 于 40～50℃反应 1. 5 h。 静置分去水层, 醇层倾入 5 倍体积的水中, 析 出白色固体 3( 21. 0 g , 95. 5% ) , mp44～47℃ ( 文献[ 3] : mp46～47℃, 收率 85. 5% ) 。
表 1 2 的还原剂以及 4+ 5 的去酸剂
还原剂
收率( % )
优缺点
去酸剂
收率( % )
优缺点
文献[1]
锌粉 氢氧化钠
60
价廉, 但收率低
碳酸钠
碘化钾
62 ( 未成盐前)
价廉, 但去酸效 果差, 收率低
文献[2]
硼氢化钾
94. 6 价廉, 收率高,
三乙胺
71. 25
价较高, 但去酸
氢氧化钾
但反应过程繁琐
·438·
中国医药工业杂志 Ch ines e Journal of Pharmaceut icals 1997, 28( 10)
3 小结 猪凝血酶原粗品的钡法制备工艺优于镁
法工艺。凝血酶原于 4℃、70% 饱和度的硫酸 铵溶液中有良好的稳定性, 于 pH8. 0 的 0. 1 mol / L T r is-HCl 缓冲液中稳定性较差。凝血 酶 原吸附 于柠 檬酸 钡后 有较 好的稳 定性。 pH 6. 5 的 0. 05 m ol/ L KH 2PO 4 溶 液和 pH 7. 0的 0. 025 mol/ L 柠檬酸钠溶液对凝血酶 原有活化作用。猪凝血酶的分子量是 4 万。
thro mbin w as also discussed. T he m olecular w eig ht of pig t hr ombin w as estim at ed t hrough
chro mato graphy w it h Sephadex G-75. Key Words pr ot hro mbin, pig blo od, preparat ion, pr opert y
( I nstit ute of B ioche misty East China U niv ersity of Sci ence and Te chnol ogy, S hang hai 200237;
aX uz hou M edi cal I nst itut e, J iangsu 221002)
氟 桂 利嗪 ( flunar izine, 1) 的 化学 名 为 ( E) -1-[ 双( 对氟苯基) 甲基] -4-( 3-苯基-2-丙 烯基) 哌嗪二盐酸盐, 系钙拮抗剂。临床上用 于偏头痛的预防性治疗和由前庭功能紊乱引 起的眩晕的对症治疗。文献[ 1～4] 采用氟苯为
原料经烃化、水解、还原、氯化得 4, 4′-二氟二 苯 基氯甲烷, 再缩合、成盐得1。本文改用活 性高的 4, 4′-二氟二苯基溴甲烷( 4) , 并对反 应条件、还原剂和去酸剂作了改进。文献[ 2] 采
表示某一大环内酯
类抗生素在水相中的分子和离子存在形式,
参考文献
1 王月兰, 倪鎏达. 中华消化杂志, 1991; 11( 5) ∶257
2 郑培奋. 现代应用药学, 1994; 11( 1) ∶46
3 钟 峻, 印文考, 林 缨. 中国医学科学院学报, 1995; 17 ( 1) ∶36
4 Q uick A J . A m J C lin Pat hol , 1945; 15∶560 5 Bajaj SP, M ann K G . J Biol Ch em, 1973; 248∶7729 6 A nt onio R, G iglio JR . Can J Biochem, 1974; 52∶336 7 R onal d B, Y ale N , W illian K . J Biol Ch em , 1981; 256∶
ABSTRACT Flunar izine w as synt hesized f rom f luorobenzen via 4 st eps. T he overall yield w as 39. 7% .
Key Words flunarizine, calcium ant ag onist , synthesis
and purit y of the barium cit rat e process w ere hig her. T he eff ect of t he usual purif ying
reagent s o f barium cit rat e, ( N H4) 2SO 4, K H2PO 4 and T ris-HCl o n st abilit y and act ivit y o f pro-
( 粗品)
效果较好
文献[3]
硼氢化钠
85. 5 价高, 收率较高
三乙胺
80. 9
价较高, 但去酸
聚乙二醇-400
碘化钾
效果较好
本文
硼氢化钾
95. 5 价பைடு நூலகம், 收率高,
氢氧化钾
86. 0
价较廉, 去酸效
氢氧化钾
时间短, 后处理易 聚乙二醇-400
果好
实验部分
肉桂基哌嗪( 5) 依 次加入六水哌嗪( 19. 4 g , 0. 1 mol ) 、 甲苯( 30 ml ) 和氢氧化钾( 5. 6 g , 0. 1 mol ) , 于 80～ 90℃滴 加 肉桂 基 氯 ( 6. 9 ml, 0. 05 mol ) , 0. 5 h 加毕。同温反应 3 h, 水( 30 m l) 洗, 以 9% 盐酸( 30 ml ×3) 提取。酸层以 50% 氢氧 化钠调 至 pH13, 以 甲苯( 20 m l ×3) 提 取, 水 ( 30 m l ) 洗, 减 压 蒸 馏, 收 集 155 ～ 170℃/ 930 Pa 馏分, 得淡黄色液体 5( 7. 3 g , 72. 3% ) 。 4, 4′-二氟二苯甲酮( 2) 按文献[ 3] 制取。收率 51. 4% 4, 4′-二氟二苯甲醇( 3) 依 次 加 入 95% 乙 醇( 44 ml ) 、水( 16. 5 ml ) 及氢氧化钠( 0. 6 g , 0. 015 mol ) , 搅拌, 于
大环内酯类 抗生素是一类重要的 抗生 素[ 1] , 除了少数仅含中性糖的抗生素以外, 几 乎皆因含有氨基糖而呈碱性。目前市售的主 要有红霉素及其系列衍生物、乙酰螺旋霉素、 吉它霉素和麦迪霉素( 国内为麦白霉素) 等。 因其共同的结构特性, 故主要萃取步骤之一 均为溶剂萃取过程, 且多采用醋酸丁酯作为 萃取溶剂。醋酸丁酯有其可取之处, 但因水溶 性 大, 而 损耗 大( 一 般达 6 ～ 8 kg / 10 亿 单 位) , 并且为了从萃取残液中回收溶剂而能耗
[ 1996 年 7 月 1 日收稿]
氟桂利嗪的合成工艺研究
王立升△ 李敬芬 周天明 刘百里a
( 佳木斯医学院药学系, 黑龙江 154002; a 沈阳药科大学, 辽宁 110015)
摘要 以氟苯为原料经 4 步反应合成钙拮抗剂氟桂利 嗪, 总收率 39. 7% 。 关键词 氟桂利嗪 钙拮抗剂 合成
370
SYN T HE SIS O F FLU NA RIZIN E
WANG Li-Sheng , LI Jing-Fen, ZHOU T ian-Ming, LIU Bai-L ia
( D ep t . of Phar macy , Ji amusi M edi cal Col le ge, H e ilongj iang 154002; a S henyang P harmaceut ical U ni ve rsity, L i aoning 110015)
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中国医药工业杂志 Ch ines e Journal of Pharmaceut icals 1997, 28( 10)
( 20. 5 g , 86. 0% ) , m p250～ 251℃( 文献[ 3] : 250～251℃) , 总收率 39. 7% 。
产品结构经 IR 、1HN M R 和元素分析确 证。
参考文献
1 项曼文, 莫芬珠, 张世春 等. 南京 药学院 学报, 1984; 15
( 2) ∶50 2 迟传金, 孙庆 , 刘懋勤. 上海医科大学学报, 1987; 14∶
314 3 王立升, 王鹤东, 刘百 里. 沈阳 药科大 学学报, 1996; 13
( 1) ∶45 4 江毓瑞, 张明强, 高咏新. 中国医药工业杂志, 1985; 16∶
ABSTRACT T w o adso rpt ion met hods w it h Mg ( OH) 2 or barium citr at e t o prepare
cr ude prot hrombin f ro m pig blo od w ere com pared, adsorption. It was show ed t hat the yield
△ 现在广西大学工业测试实验中心, 南宁 530004
中国医药工业杂志 Chinese J ournal of Pharmaceut ical s 1997, 28( 10)
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用硼氢化钾为还原剂, 低温( < 10℃) 反应 6 采用氢氧化钾为去酸剂的相转移催化反应, h, 放置过夜, 用冰乙酸调 pH 微酸性, 回收甲 效果较好( 见表 1) 。并以六水哌嗪代无水哌 醇, 然后倾入冰水中得产物 3。本文改在 40～ 嗪[ 3] 制备肉桂基哌嗪( 5) , 收率为 72. 3% ( 文 50℃反应, 时间缩短, 后处理容易。1 的制备 献[ 3] 75. 2% ) 。
高。为此, 我们研究开发若干新的萃取体系,
研究其萃取机理, 导出了萃取分配模型, 进而
确定相应的工艺和操作条件。
1 反应萃取机理
反应萃 取是选择新的 萃取体系的 立足
点, 它较之现在常用的物理萃取一般具有更
大的萃取容量和萃取选择性。有关反应萃取
的定义在文献[ 2] 中业已述及。
分别以 M
和
M
H
n+ n
[ 1996 年 5 月 21 日收稿]
大环内酯类抗生素的中性络合萃取研究
李 洲 王 进
( 清华大学化工系, 北京 100084)
摘要 从反应萃取的机理 出发, 以麦白 霉素的萃取为例讨 论了中性络合萃取 体系。文中给出了萃 取平衡方程式, 并导出了萃取分配系数的半经验数学模型, 进而确定了萃取过程的工艺参数。研究 结果表明, 采用适宜的新萃取体系具有明显的技术经济优越性。 关键词 大环内酯类抗生素 反应萃取 中 性络合萃取
8324 8 上代 淑人, 德重正信, 八 木达彦等. 酵素
! ∀ #.
日本东京: 朝仓书店, 1985∶546
PRE PARA T ION OF PIG PRO T HROM BIN
OU L ing , SON G Yu-Wen, L IU Yonga , YANG Yao-Zhong , YUAN Qin-Sheng
40℃, 加入 2( 21. 8 g , 0. 1 m ol ) 和硼氢 化钾 ( 1. 9 g , 0. 035 m ol) , 于 40～50℃反应 1. 5 h。 静置分去水层, 醇层倾入 5 倍体积的水中, 析 出白色固体 3( 21. 0 g , 95. 5% ) , mp44～47℃ ( 文献[ 3] : mp46～47℃, 收率 85. 5% ) 。
表 1 2 的还原剂以及 4+ 5 的去酸剂
还原剂
收率( % )
优缺点
去酸剂
收率( % )
优缺点
文献[1]
锌粉 氢氧化钠
60
价廉, 但收率低
碳酸钠
碘化钾
62 ( 未成盐前)
价廉, 但去酸效 果差, 收率低
文献[2]
硼氢化钾
94. 6 价廉, 收率高,
三乙胺
71. 25
价较高, 但去酸
氢氧化钾
但反应过程繁琐
·438·
中国医药工业杂志 Ch ines e Journal of Pharmaceut icals 1997, 28( 10)
3 小结 猪凝血酶原粗品的钡法制备工艺优于镁
法工艺。凝血酶原于 4℃、70% 饱和度的硫酸 铵溶液中有良好的稳定性, 于 pH8. 0 的 0. 1 mol / L T r is-HCl 缓冲液中稳定性较差。凝血 酶 原吸附 于柠 檬酸 钡后 有较 好的稳 定性。 pH 6. 5 的 0. 05 m ol/ L KH 2PO 4 溶 液和 pH 7. 0的 0. 025 mol/ L 柠檬酸钠溶液对凝血酶 原有活化作用。猪凝血酶的分子量是 4 万。
thro mbin w as also discussed. T he m olecular w eig ht of pig t hr ombin w as estim at ed t hrough
chro mato graphy w it h Sephadex G-75. Key Words pr ot hro mbin, pig blo od, preparat ion, pr opert y
( I nstit ute of B ioche misty East China U niv ersity of Sci ence and Te chnol ogy, S hang hai 200237;
aX uz hou M edi cal I nst itut e, J iangsu 221002)
氟 桂 利嗪 ( flunar izine, 1) 的 化学 名 为 ( E) -1-[ 双( 对氟苯基) 甲基] -4-( 3-苯基-2-丙 烯基) 哌嗪二盐酸盐, 系钙拮抗剂。临床上用 于偏头痛的预防性治疗和由前庭功能紊乱引 起的眩晕的对症治疗。文献[ 1～4] 采用氟苯为
原料经烃化、水解、还原、氯化得 4, 4′-二氟二 苯 基氯甲烷, 再缩合、成盐得1。本文改用活 性高的 4, 4′-二氟二苯基溴甲烷( 4) , 并对反 应条件、还原剂和去酸剂作了改进。文献[ 2] 采
表示某一大环内酯
类抗生素在水相中的分子和离子存在形式,
参考文献
1 王月兰, 倪鎏达. 中华消化杂志, 1991; 11( 5) ∶257
2 郑培奋. 现代应用药学, 1994; 11( 1) ∶46
3 钟 峻, 印文考, 林 缨. 中国医学科学院学报, 1995; 17 ( 1) ∶36
4 Q uick A J . A m J C lin Pat hol , 1945; 15∶560 5 Bajaj SP, M ann K G . J Biol Ch em, 1973; 248∶7729 6 A nt onio R, G iglio JR . Can J Biochem, 1974; 52∶336 7 R onal d B, Y ale N , W illian K . J Biol Ch em , 1981; 256∶
ABSTRACT Flunar izine w as synt hesized f rom f luorobenzen via 4 st eps. T he overall yield w as 39. 7% .
Key Words flunarizine, calcium ant ag onist , synthesis
and purit y of the barium cit rat e process w ere hig her. T he eff ect of t he usual purif ying
reagent s o f barium cit rat e, ( N H4) 2SO 4, K H2PO 4 and T ris-HCl o n st abilit y and act ivit y o f pro-
( 粗品)
效果较好
文献[3]
硼氢化钠
85. 5 价高, 收率较高
三乙胺
80. 9
价较高, 但去酸
聚乙二醇-400
碘化钾
效果较好
本文
硼氢化钾
95. 5 价பைடு நூலகம், 收率高,
氢氧化钾
86. 0
价较廉, 去酸效
氢氧化钾
时间短, 后处理易 聚乙二醇-400
果好
实验部分
肉桂基哌嗪( 5) 依 次加入六水哌嗪( 19. 4 g , 0. 1 mol ) 、 甲苯( 30 ml ) 和氢氧化钾( 5. 6 g , 0. 1 mol ) , 于 80～ 90℃滴 加 肉桂 基 氯 ( 6. 9 ml, 0. 05 mol ) , 0. 5 h 加毕。同温反应 3 h, 水( 30 m l) 洗, 以 9% 盐酸( 30 ml ×3) 提取。酸层以 50% 氢氧 化钠调 至 pH13, 以 甲苯( 20 m l ×3) 提 取, 水 ( 30 m l ) 洗, 减 压 蒸 馏, 收 集 155 ～ 170℃/ 930 Pa 馏分, 得淡黄色液体 5( 7. 3 g , 72. 3% ) 。 4, 4′-二氟二苯甲酮( 2) 按文献[ 3] 制取。收率 51. 4% 4, 4′-二氟二苯甲醇( 3) 依 次 加 入 95% 乙 醇( 44 ml ) 、水( 16. 5 ml ) 及氢氧化钠( 0. 6 g , 0. 015 mol ) , 搅拌, 于