505b2申请及复方药物非临床安全评价原则

如果一个申请是关于药物新适应症审批申 请，那么需要提供并非为上市药物已批准 适应症的证明（21 CFR 314.54a1iv）。 关于以上提出的已上市药物是否获得阶段 性市场专营权（21 CFR 314.108b）的声明。 如果上市药物具有专营权保护，那么505b2 申请的备案或审批将被延迟。 所申请药品与已上市药品生物利用度/生物 等效性（BA/BE）的比较研究。
复方制剂中的组方药物有 3种类型

均为已上市药 物
1 种或 1 种 以上为新化 合物( NME ), 另 1种 或 1种以上为已上市药物


2种或 2种以上均为新化合物。
2种或 2种以上已上市药物组成复方 制剂

安全性考虑
① 先前人体的联合用药经验 ②单药在动物与人体的用药信息, 以及动物实验研究 ( PK, PD, 毒理学 )与人体相关研究信息的一致性 ③可能的 PD 相互作用 ④可能的 PK 相互作用 ⑤毒理学的相互作用 ⑥单药的安全范围 ⑦可能竞争或改变同一酶或其他细胞内分子内 源物质的水平或活性 ⑧可能的化学相互作用 ⑨一个药物可能影响另一个治疗急症药物的有效性
附加的505b2申请类型



外观，所申请的药品的赋形剂的质量及数量与 已上市药品存在差异，且审批所需研究不属于 505j中有限验证性研究范围 给药方案，关于新给药方案的申请，如由每日 两次到每日一次的变更申请 有效成分：活性成分的变更申请，如不同的盐， 酯，配合物，螯合物，笼形物，外消旋物，或 与已上市药物中包含的活性部分相同的异构体

1984年后药物上市申请
New Drug Applications (NDAs) “Full Reports” of Safety and Efficacy Investigations Applicant has right of reference to essential investigations? Abbreviated New Drug Applications (ANDAs) Duplicate of an already approved product No safety/efficacy data permitted (only bioequivalence)）

（1）新化学药物（NCE）/新分子药物（NME） 一项NCE申请的部分审批必需数据是从非申请 人进行的研究中推到而出，并且申请人未获得 参考引用的权利时，该申请视为505b2申请。 对于NCE，这些数据较大可能由已发表的研究 中得出，而不是FDA以前的关于药物有效性及 安全性的结论。如果申请人具有审批必须数据 的引用权，即使不是亲自做的研究分析，申请 则会被视为505b1申请。



需要有审批中对药物或药物使用方法专利信息 （21 CFR 314.50h），当申请被批准后，这项 专利信息将被发布在橙皮书上。 如果申请人认为自己可以有市场专营权，那么 需提供314.50j所要求的信息（21 CFR 314.54a1vii）。 按法案505b2章的要求，需要有对相关专利的 专利认证及陈述的信息，这些相关专利内容为 审批申请中申请人依据的在已上市药物或任何 其他药物上开展的研究，或已上市药物或其他 药物的使用（21 CFR 314.54a1vi）。
a.评价单药
b.复方制剂是 否存在以下风 险（PK/PD..）
有 d.仅限于 代谢的相 互作用？ 否 g.建议进行相关毒理研究 是
没有
C.进入临床研 究 否
e.首先 进行体 外代谢 研究
f.是否存 在代谢 相互作 用？ 是 h.优化临床研 究设计
一种为新化合物, 另一种或 1种以上 为已上市药物组成复方制剂

（2）机构发表的已批准药品的有效性及安 全性结论 药物变更申请审批中依据机构之前的药物 安全性和/或有效性结论的可以归为505b2 申请。这种21 CFR314.54上描述的机制主 要就是使支持505j申请审批的机构结论也 可用于申请人提出的药物变更申请。
什么类型的申请可以视为505b2申 请？
505b2剂型剂型变更申请如固体口服制剂到透皮贴剂的转变这些某种程度上依赖机构对于已批准药物的有效性和或安全性的评价结果给药途径关于给药途径的变更申请如从静脉注射到鞘内途径的变化组合产品中活性成分的取代是指将组合物中的一种活性物质用另外的未被批准的活性物质替代的变更申请505b2外观所申请的药品的赋形剂的质量及数量与已上市药品存在差异且审批所需研究不属于505j中有限验证性研究范围给药方案关于新给药方案的申请如由每日两次到每日一次的变更申请新分子物质nme在一些情况下某种新分子物质已被各方同行做过研究并且相关信息已出版而申请人未做此类研究这些信息也适用于新的申请
505b2申请类型有哪些例子？



剂型，剂型变更申请，如固体口服制剂到透皮 贴剂的转变，这些某种程度上依赖机构对于已 批准药物的有效性和/或安全性的评价结果 效力，关于提高或降低效力的变更申请 给药途径，关于给药途径的变更申请，如从静 脉注射到鞘内途径的变化 组合产品中活性成分的取代，是指将组合物中 的一种活性物质用另外的未被批准的活性物质 替代的变更申请
该指导的目的是什么？



505章描述了三种新药申请类型 （1）包括安全性及有效性整项研究报告的申 请（505b1） （2）包括安全性及有效性整项研究报告的申 请，但部分审批必须信息来自非申请人所做的 研究，并且申请人也未获得相关引用权 （505b2） （3）计划产品的有效成分、剂型、效力、给 药途径、包装、质量、作用特点及用途等其它 性质与之前已审批的产品一致，即补充申请也 视作新药申请（505j）

（2）已批准药物的变更 关于已批准药物的变更申请，可依赖机构 关于药物有效性及安全性的结论，另加上 支持已批药品的变更所需的信息。附加信 息可以是申请人所做的研究或已发表数据。 描述在21CFR 314.54条款中的505b2的应 用是为了鼓励创新而无需进行重复的工作， 这与505j申请原则相同：为了证明关于药 物已经被知道的知识去开展研究是一种浪 费且没有必要。
YES
NO
505(b)(1)
505(b)(2)
505(j)
505b2申请是什么？

505b2申请是指申请人提交的申请中一项或 多项研究不是申请人亲自统计分析并且也 未从原调查分析人员处取得相关参考引用 权的申请（21 U.S.C,355b2）。

申请人可以依据的信息类型是什么？

（1）已出版的文献 某项申请的审批只要依赖于已出版文献，则 其可归类为505b2申请（基于文献的 505b2）。如果申请人未取得相关已出版文 献的原始数据引用权，则属于505b2申请； 如果申请人获得原始数据引用权，则其申 请是一个完整的新药申请（也就是505b1）。


申请依据信息不属于申请人或申请人不具 有引用权（如生殖毒性研究）的证明资料； 如果505b2申请以机构先前的对已上市药物 或药物的安全性和有效性的研究结论为依 据，那么需具备已上市药物的确定名称、 专利名称（如果有的话）、剂型、规格、 给药途径、上市药品的研发者的名称及申 请序号的证明材料（21 CFR 314.54a1iii）。
新药申请是否为505b2类申请有什 么影响？

与发起人所进行的数据分析或发起人获得 审批关键数据引用权的完整的新药申请不 同，505b2类申请的备案或审批会因为对已 批准药物的专利或专营权保护而推迟。21 CFR 314.50i提出505b2申请必须包括对专 利证明的描述，21 CFR 314.52提出需提供 向新药申请持有者及专利持有者发出的某 些专利认证证书的通知。

上市药物或其他药物（如果有的话）的改 变或修饰所必需的相关研究资料。依据FDA 关于上市药物有效性及安全性的条款，若 找到可以提供足够基础的搭桥研究，那么 有效性及安全性的完整的实验研究则不是 必需的。
美国食品药品监督管理局复方制剂 非临床安全性评价指导原则介绍

研发复方制剂旨在通过联合用药提高疗效 和 (或 )降低单药的某些不良反应。 因为药 物间可能产生多种相互作用, 如药动学、药 效学、毒理学、化学的相互作用, 所以复方 制剂非临床安全性评价应重点关注单药间 相互作用可能带来的安全性问题。

一般毒性研究

生殖毒性
PD 研究动物模型 附加研究


a.单药要进行安全性评价，建议对 NME进行非临床安全性评价 b.一般要对复方制剂进行用药期限 达90d的一般毒性研究和致畸试验 研究
c.毒性研究显示 有药物相互作 用？ 没有
e.可根据毒性试验 结果开始进行临床 研究
有
d.如果相互作用 不明显，建议进 行相关研究阐明 药物的相互作用
哪些不可以作为505b2申请提交？



符合505j申请资格的已上市药物的仿制申 请（见21CFR 314.101d9） 申请药品与所参考的已上市药品的唯一不 同在于其某个（或多个）活性成分的吸收 或到达作用部位的程度比已上市药品较低 （见21 CFR 314.54b1） 申请药品与所参考的已上市药品的唯一不 同在于其某个（或多个）活性成分的吸收 或到达作用部位的速率比已上市药品较低 （见21 CFR 314.54b2）



新分子物质（NME），在一些情况下，某种新分子物质 已被各方同行做过研究并且相关信息已出版，而申请人 未做此类研究，这些信息也适用于新的申请。这种情况 尤其出现在NME为已批准药物的前体药物或活性代谢物 时。在一些情况下，关于药物相似药理作用的数据被认 为是审评的关键 复方产品，新的复方产品的申请，其中活性成分已被单 独批准 适应症，关于已上市药物的未批准的适应症的申请 Rx/OTC变更，关于药物由处方药物到非处方药物的变更 OTC专著，与OTC专著（21 CFR 330.11）描述不同的药 品申请，如专著中未指示或新的剂型

（2）哪些会延迟505b2申请的审批或备案？ 同505j申请一样，505b2申请的备案或审 批会因为已上市药物申请的专利或专营权 而推迟（21 CFR 314.50i, 314.107, 314.108, 法案505a章）。即使那些包含支持审批的 临床研究的申请，情况也是如此。
505b2申请应包括哪些内容？
该指导的目的是什么？

505b2是依据1984年恢复方案条款及药品 价格竞争添加至法案（Hatch-waxman 修 订）。这项规定为FDA对于研究数据不是申 请人开发的新药审批的明确依据。505b2与 505j共同替代了FDA文件的新药审批政策， 允许申请人使用一些1962年之后出版的先 锋药品的有效性和安全性的科学研究文献 （见46 FR 27396，1981年5月19日）。
505b2申请及复方药物非临床 安全评价原则
药理中心 2015.10.28
行业规范—505(b)(2)类申请







1.本项指导的目的是什么？ 2.505b2申请是什么？ （1）什么类型的申请可以依据此指导？ （2）什么类型的申请可以以505b2申请类型提交？ 3.505b2申请的例子有哪些？ 4.哪些不可以作为505b2类型来申请？ 5.新药申请是否为505b2类申请有什么影响？ 6.影响505b2申请的专利及专营权保护 （1）505b2申请符合哪种类型的专利和/或专营权保护？ （2）哪些会延迟505b2申请的审批或备案？ 7.505b2申请应包括哪些内容？ 参考文献 术语词汇


天然来源或重组的活性成分，申请药物中含有从动 物或植物来源或通过重组技术获得的活性成分，并 且为了证明其活性成分与已上市药物活性成分相同， 必须开展相关临床试验 生物不等效，一般的，符合法案505j申请的药学等 效的药物，也需证明其与已上市药物具有生物等效 性（21 CFR 314.101d9）。申请药物的吸收超出率 （21 CFR 314.54b2）与程度（21 CFR 314.54b1） 与505j中规定的与已上市药物生物等效性标准不同 时，则以法案505b2的申请依据提交。这类药品可 能需要另外的临床研究来证明其不同分布率和分布 程度的有效性及安全性
影响505b2申请的专利及专营权保 护

（1）505b2申请符合哪种类型的专利和/或专 营权保护？ 若对审批十分关键的临床研究（不同于BA/BE （生物利用度/生物等效性）研究）是由申请 人开展或赞助的，则该505b2申请将被给予3 年的Waxman-Hatch保护期（21 CFR 314.50j;314.108b4和5）。505b2申请如果是 一项新化学物质申请（21 CFR 314.50j; 314.108b2）、或为罕见病药物（21 CFR 314.20-316.36）、或小儿科用药（法案505a 章），则可以获得5年的保护期。