不规范停用恩替卡韦后复发的乙肝患者再次恩替卡韦抗病毒治疗效果观察

不规范停用恩替卡韦后复发的乙肝患者再次恩替卡韦抗病毒治
疗效果观察
赵云;朱培福
【摘要】目的观察对不规范停用恩替卡韦后复发的乙肝患者再次应用恩替卡韦进行抗病毒治疗的临床效果.方法选择感染科治疗后复发的乙肝肝硬化患者32例为
试验组,同时选择同期治疗的40例确诊并初次治疗的乙肝肝硬化患者作为对照组.2组患者均进行口服恩替卡韦分散片进行抗病毒治疗.进行的随访观察,于确诊治疗后1、3、6个月时观察患者生化复常率、乙肝病毒DNA转阴率、血清HBeAg转换率及耐药性检测.结果试验组患者生化复常率水平在各监测点明显低于对照组,在1、3、6个月时检测结果差异有统计学意义(P<0.05).2组患者乙肝病毒DNA转阴率,试验组明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).试验组患者血清 HBeAg阳性
转阴率、血清HBeAg滴度50%降低率明显高于对照组(P<0.05).2组患者均未检
测到耐药菌株出现.结论对不规范停用恩替卡韦后复发的乙肝肝硬化患者再次应用恩替卡韦进行抗病毒治疗与初治者相比,患者的肝功能炎性反应重,复治时使用恩替
卡韦安全性较好,肝功能恢复良好.%Objective To observe the the rapeutic effects of entecavir administration again on recurrent hepatitis B because
of irregular discontinuation of entecavir. Methods Thirty-two patients with recurrent hepatitis B liver cirrhosis were enrolled as experimental group,at the same time,the other 40 patients with hepatitis B liver cirrhosis who were treated firstly in our department from July 2014 to July2017 were enrolled as control group.The patients in both groups were given orally entecavir dispersible tablets for antiviral therapy,with 6-month follow
up,and the biochemical normalization rate,hepatitis B virus DNA negative
rate,HBeAg seroconversion rate and drug resistance at 1m,3m,6m were observed and compared between two groups.Results The biochemical recurrence rates at 1m,3m,6m in experimental group were significantly lower than those in control group (P<0.05).The HBV DNA negative rate in experimental group was significantly higher than that in control group (P<0.05). Moreover the HBeAg positive seroconversion rate,serum titer of HBeAg 50% decrease rate in experimental group were significantly higher than those in control group (P<0.05).Besides no drug resistant strain was detected in both groups. Conclusion The entecavir administration again in treatment of recurrent hepatitis B because of irregular discontinuation of entecavir can obviously improve patient's liver function,with
safety,however,the inflammatory reaction of liver function of patients is severe,as compared with that of patients who are treated firstly.
【期刊名称】《河北医药》
【年(卷),期】2018(040)009
【总页数】3页(P1399-1401)
【关键词】恩替卡韦;乙型肝炎;复发治疗;治疗结果
【作者】赵云;朱培福
【作者单位】215600 江苏省张家港市第一人民医院(苏州大学附属张家港医院)感染科;215600 江苏省张家港市第一人民医院(苏州大学附属张家港医院)感染科【正文语种】中文
【中图分类】R575.1
乙型肝炎病毒(HBV)感染在我国是一类较常见的感染性疾病，造成乙型肝炎患者人群越来越多。

研究显示，我国约有1.2亿的乙肝病毒携带者，其中慢性乙肝患者约为3 000万例，而每年死于慢性乙肝相关疾病的人数达到了35万左右[1]。

乙肝
病毒传播的原因包括大众对乙肝认识匮乏、误解以及临床治疗过程中的不规范用药[2]。

临床对慢性乙肝患者的治疗药物主要为核苷酸类似物，其机制为对乙肝病毒DNA复制过程的抑制作用而减轻临床症状。

此类药物只能达到控制慢性乙肝患者
相关症状的目的，但不能彻底消灭病原体[3,4]。

因此，患者需要长期规范服药治疗。

其中，部分患者因治疗费用较高等原因选择自行停药造成疾病复发。

而临床中关于患者停药复发后再治疗的效果方面笔者所见研究较少。

本研究观察对不规范停用恩替卡韦后复发的乙肝患者再次应用恩替卡韦进行抗病毒治疗的临床效果，报告如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料选择2014年6月至2017年6月于我院感染科治疗后复发的乙肝肝硬化患者32例作为试验组，同时选择同期治疗的40例于我科确诊并初次治疗的
乙肝肝硬化患者作为对照组。

试验组患者中，男29例，女3例；年龄30～45岁，平均年龄(37.46±4.28)岁。

对照组中，男32例，女8例；年龄29～46岁，平均年龄(36.08±5.22)岁。

患者诊断以《慢性乙肝防治指南2015版》为准。

试验组患者为前期我院恩替卡韦规范治疗恢复正常6个月以上，后期又出现乙肝病毒DNA 转阳、转氨酶升高等症状出现；对照组患者为与试验组复治同期来我院治疗的乙肝肝硬化患者。

排除标准：(1)合并其他类型肝炎且危险度较高的患者；(2)患者为药
物性、自身免疫性或遗传代谢性所致肝炎；(3)处于妊娠期或哺乳期的患者；(4)有
其他系统较严重基础疾病或精神疾病的患者。

2组患者性别比、年龄、HBeAg阳
性率及HBsAg滴度水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究报经院伦理委员会批准执行，并与患者及其家属签署知情同意书。

见表1。

表1 2组基础情况比较组别性别(例，男/女)年龄(岁，x±s)HBeAg阳性率[例(%)]HBsAg滴度(ng/ml，x±s)试验组
(n=32)25/737．46±4．2823(71．88)200．84±21．75对照组
(n=40)32/836．08±5．2228(70．00)206．32±28．81χ2(t)值1．0531．0760．0301．082P值0．4910．4180．8620．572
1.2 方法患者入院确诊后，均口服恩替卡韦分散片(正大天晴)行抗病毒治疗。

给药方案：0.5 mg·次-1·d-1，口服。

告知患者规范用药抗病毒治疗的重要性及相关注
意事项，并于随访期间进行电话咨询、上门咨询进行用药监督。

1.3 观察指标 (1)随访观察6个月，于确诊治疗后个月、3个月、6个月时观察患
者生化复常率、乙肝病毒DNA转阴率、血清HBeAg转换率及耐药性检测。

(2)检测仪器与试剂：①全自动生化分析仪：贝克曼库尔特AU580型全自动生化分析仪以及其配套的检测试剂盒。

进行肝肾功能、血浆血脂、血糖检测。

②全自动化学发光免疫分析仪：新波生物的Anytest时间分辨免疫荧光仪及其配套试剂。

进行乙
肝五项检测。

③荧光定量PCR仪：Pre-NAT全自动核酸提取仪和ABI-750型PCR扩增仪及其配套试剂。

进行乙肝病毒DNA检测。

1.4 统计学分析应用SPSS 18.0统计软件,计量资料以表示，2组患者间方差齐的
资料采用t检验,方差不齐的资料采用非参数检验U检验,计数资料采用χ2检
验,P<0.05为差异有统计意义。

2 结果
2.1 2组患者随访期间生化复常率比较试验组患者生化复常率水平在各监测点明显低于对照组患者，在1、3、6个月时检测结果差异有统计意义(P<0.05)。

见表2。

表2 2组患者随访期间生化复常率比较例(%)组别1个月3个月6个月试验组
(n=32)5(15．63)13(40．63)25(78．13)对照组
(n=40)20(50．00)31(77．50)38(95．00)χ2值9．2684．5744．629P值0．0020．0320．031
2.2 2组患者病毒DNA阴转率、血清HBeAg阳性转阴率比较试验组在治疗3、6个月时乙肝病毒DNA转阴率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

试验组患者血清HBeAg阳性转阴率、血清HBeAg滴度50%降低率明显高于对照组(P<0.05)。

见表3、4。

表3 患者病毒学应答比较(DNA阴转率) 例(%)组别1个月3个月6个月试验组
(n=32)6(18．75)11(34．36)20(62．50)对照组
(n=40)16(40．00)30(75．00)40(100)χ2值3．78311．96718．000P值0．0520．0010．000
表4 患者血清HBeAg阳性转阴率、血清HBeAg滴度50%降低率比较例(%)组别HBeAg阴转HBsAg滴度50%降低试验组6/23(26．09)7/32(21．88)对照组
19/28(67．86)23/40(57．50)χ2值8．8169．283P值0．0030．002
3 讨论
HBV感染是引起乙肝患者增多的原因，而引起肝炎向慢性化转进的主要因素则是HBV持续感染[5]。

因此，针对患者进行抗病毒治疗是治疗关键。

当前临床中应用较为广泛的两类药物为干扰素及核苷酸类似物。

研究指出，干扰素在治疗过程中，具有疗程短的优点，但综合临床实践反应其疗效欠佳，给药不便，且不良反应较大，有诱导炎症或病理损伤进一步加重的风险[6,7]。

而核苷酸类似物则给药方便，且
抗病毒作用较强，不良反应小，临床反应较好，因此成为临床治疗一类治疗的药物[8]。

核苷酸类药物作用机制为通过抑制病毒DNA聚合酶活性达到抑制DNA复制的目的，达到清除病毒的目的。

但是药物对于病毒环状DNA清除效果较差，致肝细胞内病毒残留，一旦患者停药，患者的病情极易复发[9,10]。

研究显示，目前患
者在未达停药条件而自行停药的患者群体中，其病情复发率高达90%以上[11]。

患者停药多数为经济条件较差、对疾病认识不全面、随访制度不健全等原因造成[12]。

且在停药复发的患者中其临床症状更加严重，进展为重型肝炎、肝衰竭，甚至危及生命。

因此，长期应用药物治疗乙型肝炎已达成国际共识[13,14]。

恩替卡韦是核苷酸类药物的一种，在抗病毒方面具有强效、基因屏障明显、耐药率低的优点。

尤其对乙型肝炎病毒的作用较明显，因此国内外关于慢性乙型肝炎治疗指南中均将其列入初治的一线治疗药物[15]。

但对于患者自行停用后复治方面的相关研究较少，有研究建议可继续恩替卡韦治疗，或恩替卡韦联合抗病毒药物阿德福韦酯治疗，或换用替诺福韦治疗[16]。

从理论方面分析，单用恩替卡韦治疗会存在耐药率提高的风险，应采取联合用药或换用其他种类药物治疗。

但联合用药必然增加用药成本，进一步降低患者用药依从性，而换用其他种类药物治疗其效果并不明显。

本研究探讨恩替卡韦对HBV复发患者再次用药的临床效果。

本研究中，我们选入的研究对象均为乙肝肝硬化患者，试验组患者均为在不规范停药数月后即复发，且起病较急，肝细胞炎症较重。

2组患者均经护肝治疗及恩替卡韦抗病毒治疗，研究结果显示试验组患者生化复常率水平在各监测点明显低于对照组患者，在1、3个月时检测结果差异有统计学意义(P<0.05)。

提示患者在不规范停药后，极易导致更严重的肝炎反应。

抗病毒治疗成功的关键在于规范用药，建议患者治疗期间，应通过严密监视患者用药提高患者用药依从性。

在随访期间，观察2组患者乙肝病毒DNA转阴率，试验组明显高于对照组且差异有统计学意义(P<0.05)。

患者的血清HBeAg阳性转阴率、血清HBeAg滴度50%降低率试验组明显高于对照组患者(P<0.05)。

说明恩替卡韦对患者复治疗效更加显著，其应答速度更快，患者仍能获得良好的抗病毒效果。

2组患者均未检测到耐药菌株出现。

说明患者对恩替卡韦耐受性良好，患者随访期间未发现明显不良反应说明其安全性较高，在随访终点对患者DNA阳性患者基因耐药性检测未发现有耐药突变，说明
恩替卡韦的药物基因屏障作用较好，患者应用耐药率低[17]。

我们认为研究过程仍存在一定局限性，受限于研究周期较短(仅6个月随访期)且研究病例数较少，因此其后续疗效及用药安全性有待进一步行多中心、大样本类的研究。

综上所述，对不规范停用恩替卡韦后复发的乙肝肝硬化患者再次应用恩替卡韦进行抗病毒治疗与初治者相比，肝功能炎性反应重，肝功能恢复良好。

患者复治时使用恩替卡韦安全性较好，可以继续应用。

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