徐飞开题报告2013103011

NF-κB
➢核转录因子KappaB（NF-κB）是最重要的炎症调控因子，在炎症中发挥
着关键的枢纽作用。NF-κB被诱导激活，使TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL8、粒细胞集落刺激因子G-CSF、人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、 血管细胞粘附分子-1（vacular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）等产生 过多，导致以细胞自身破坏为特征的全身炎症反应综合征（SIRS），最终 发展为MODS。
取材
研究显示，外周血单核细胞是参与全身炎症反应综合 症（SIRS）和多脏器功能障碍综合征（MODS）发生 、发展的重要细胞之一，在创伤、感染等致病因素下 ，外周血单核细胞被活化，将大量的炎症介质时放入 血，引起组织器官的损害。
研究分组
选择2013年10月-2014年3月在我院急诊重症监护室（EICU）和急诊留观室的患者80例 为研究对象，SIRS的诊断符合1991年美国胸科医师协会/危重病医学（ACCP/SCCM）联合倡 议提出的诊断标准；MODS的诊断符合1995年全国危重病会议提出的MODS诊断标准 。SIRS 患者20例，男12例，女8例；年龄21--65岁，平均（42.3+ -6.21岁）呼吸道感染8例，急性 胃肠炎7例，急性胰腺炎5例； MODS患者60例，男32例，女28例。年龄26--90岁，平均 （51.3+ -6.21岁）；严重感染脓毒症26例，失血性休克13例，心肺复苏后8例，手术创伤后 5例，糖尿病肾病8例。所有患者均没接受抗肿瘤药物、放射及免疫抑制剂治疗，为非移植患 者，均为非人类免疫缺陷病毒感染（AIDS）患者、白细胞减少症患者。正常对照组20例为 体检健康人群，男10例，女10例；年龄24--71岁，平均（43.81+-3.68岁）。MODS患者采 集外周血时，按照急性生理与慢性健康评分（APACHE Ⅱ）进行严重程度评分。 正常对照组 （体检健康人群）：共20例
“炎症失控”学说
MODS的发病机制错综复杂，目前“炎症失控”学说已被学界所接受。 炎性介质的过度释放而引起内源性炎性介质的失控性释放，触发促炎介 质的瀑布样分级反应，即产生瀑布效应(CE)。有效的免疫调理治疗始终 被认为是最终对该综合征治疗取得突破的根本途径。
PPAR-γ
过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferatoractivated receptors，PPARs） 也是调控炎症反应的关键点。 PPARs通过反式阻抑机制对细胞的促炎反应具有明显的抑制作用。 其中PPARγ作用突出，它直接在转录水平对过度炎症反应进行调 控。PPARγ及其配体在体内、外实验中显示出抗炎与免疫调理作 用而备受关注。
开题报告
硕士研究生：徐飞 导 师：乔万海教 授
课题名称
PPAR-γ、COX-2、 NF-κB
在MODS患者外周血单核细胞中的 表达及意义的研究
背景回顾
MODS的定义
多器官功能障碍综合征（MODS）是指急性疾病过程中两 个或两个以上的器官或系统同时或序贯发生功能障碍。
多器官功能障碍综合征（MODS）和它的前驱表 现-全身炎症反应综合征（SIRS）已经成为当今危 重病医学所面临的最大挑战，发病率、病死率高， 迄今为止尚无满意的治疗措施。如何针对其发病 机制进行治疗一直是急救医学面临的难题。
COX-2 本身并不能作为信号传导激酶而起作用，其在 细胞中最可能的信号传导途径是通过其下游的各种前
列腺素等产物结合相应的受体来完成其调节功能。其
中，具有结合内源性前列腺素特性的过氧化酶体增殖 因子活化受体PPAR途径可能是重要途径之一。PPAR-γ 是一类核激素受体，受其配体激活后可启动核内靶基
我的导师和师兄们之前在MODS、 PPAR-γ 、 NF-κB方面做了 大量研究工作，之前实验主要是动物实验，本次将转入临床试验。 迄今为止关于COX－2和PPAR－Y在MODS中 的相互作用机制未见 文献报导，有待于进一步深入研究。本课题通过对COX－2、 PPAR－Y、 NF-κB在MODS中的表达研究，旨在探讨COX－2、 PPAR－Y 、 NF-κB在MODS发生、发展中的作用，并试图探究 COX－2、PPAR－Y 、 NF-κB三者在MODS中的相 互调控机制。
C O X- 2
环氧化酶(C O X ) 以C o x1和c O X2 两种结构表达于大多数人体 细胞, 参与维持正常的生理功能。C O X- 2 为诱导型, 静息时不表 达, 当细胞受到各种刺激时迅速合成, 表达增加, 是炎症过程中一 个重要的诱导酶 。COX-2在炎症过程中被大量诱导和表达，致使 炎症反应放大和增强。
因的转录，在许多组织中有大量表达，如巨噬细胞、
单核细胞和癌细胞等，具有调节免疫反应、炎症反应 、细胞因子的产生、上皮细胞的增殖与凋亡等。PPARγ的激活可抑制NF-κB 的活化，从而抑制多种细胞因子 和炎症因子（如 IL-1，IL-8，TNFα等）表达。
课题研究进度安排
➢第一阶段2013年9月-2013年10月 准备阶段，调研及资
料检索，按照实验需要申购实验试剂（盒）及药品；
➢第二阶段2013年11月-2014年3月研究阶段，按照研究
设计完成全部实验；
➢第三阶段2014年3月-2014年4月 资料汇总、总结、处
理数据、分析资料及总结资料，撰写论文；
➢第四阶段2014年4月—201研究拟通过测定MODS患者外周血单核细胞中的 COX-2mRNA、 NF-κB mRNA和PPARγmRNA的表达、 以期进一步探讨这三种因子在MODS发病过程中的作 用及其相互关系，为临床诊断治疗SIRS/MODS提供 重要依据。
PPAR-γ、COX-2、NF – kB三者之间的关系
PPAR-γ
？
？
NF-κB
C O X- 2 ？
关于MODS、 PPARγ、NF – kB的动物实验
PPAR-γ、NF-κB 和 COX-2 三者关系密切，NF-KB 活化可上调 COX-2 的表达；COX-2 的产物 15d-PGJ2是体内 PPAR-γ 的天然配 体；PPAR-γ激活后抑制 NF-κB 活化，从而抑制炎症反应。