苯并三氮唑的合成方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710255152.X
(22)申请日 2017.04.19
(71)申请人 成都百特万合医药科技有限公司
地址 610000 四川省成都市高新区天府大
道北段1480号1栋B座5层28号附1号
(72)发明人 黄清东　向世明　张翔　杜琳　
杜伟　刘金凤　
(51)Int.Cl.
C07D 249/18(2006.01)
(54)发明名称
苯并三氮唑的合成方法
(57)摘要
本发明公开了苯并三氮唑的合成方法，包括
以下步骤：在以四氢呋喃为溶剂中加入邻硝基氯
苯与水合肼合成1-羟基苯并三唑，再还原1-羟基
苯并三唑制备苯并三氮唑。

本发明中苯并三氮唑
的制备原理与现有方法的制备原理相同，本发明
通过改变反应温度、反应时间、溶剂的选择及苯
并三氮唑制备中的萃取方法来提高苯并三氮唑
的收率。

权利要求书1页 说明书3页CN 106866562 A 2017.06.20
C N 106866562
A
1.苯并三氮唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在反应釜中，以四氢呋喃为溶剂，加入一定量的邻硝基氯苯、3.5倍摩尔比邻氯硝基苯的85％的水合肼，升温至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物质的量为邻硝基氯苯的物质的量的2倍；
S2、步骤S1中反应后的反应液用醇-水-肼共沸蒸馏来回收水合肼，采用升高温度的方式回收二甲亚砜；
S3、在步骤S2中回收水合肼、二甲亚砜后的残留液中加入一定量的水至残留物完全溶解后加入浓盐酸，此时有大量白色晶体析出，过滤抽干并用冰盐水洗涤2-3次，获得白色晶体1-羟基苯并三唑；
S4、将1-羟基苯并三唑及相对于1-羟基苯并三唑摩尔量的2-3倍还原铁粉及相对于1-羟基苯并三唑质量1-10倍的水加入到反应釜中，升温至85℃后保温1小时，滴加相对于1-羟基苯并三唑摩尔数的1-2倍的10％盐酸溶液，所述10％盐酸溶液的滴加时间小于1小时，滴加完毕后回流保温反应1-3小时，趁热过滤多余铁粉，滤液中加入适量NaOH溶液调节滤液的pH至3-4，滤液中加入NaCl，形成10％NaCl溶液，在-5℃左右冷却结晶，过滤，并用冰水洗涤，60℃真空干燥，得产物苯并三氮唑。

2.根据权利要求1所述的苯并三氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的反应温度为85℃。

3.根据权利要求2所述的苯并三氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中回流时间为4h。

4.根据权利要求1所述的苯并三氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中在向反应釜中加入邻硝基氯苯与水合肼时，按照邻硝基氯苯与水合肼的物质的量之比为1:3.5的比值分两次加入，第一次加入邻硝基氯苯与水合肼后升温至80-110℃后回流3-5h后，稍微冷却，加入20％NaOH溶液前第二次加入邻硝基氯苯与水合肼。

5.根据权利要求4所述的苯并三氮唑的合成方法，其特征在于，所述第一次加入邻硝基氯苯与水合肼后升温至80-110℃后回流时加入分子筛。

权　利　要　求　书1/1页CN 106866562 A
苯并三氮唑的合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及苯并三氮唑的合成方法。

背景技术
[0002]苯并三氮唑(BTA)是一种重要的精细化工产品。

它的用途广泛，主要用作铜和铜合金的缓蚀剂、照相防雾剂、金属防锈剂和有机合成中间体；还广泛应用于涂料添加剂、润滑油添加剂、合成染料中间体、合成洗涤剂的防腐剂、抗凝剂、高分子材料稳定剂、植物生长调节剂、防变色剂、气相缓蚀剂和紫外光吸收剂以及分析试剂等。

[0003]国内外许多研究人员对BTA的合成做过大量研究工作。

到目前为止，已报道的合成路线有邻苯二胺法、苯并咪唑酮法、邻硝基苯肼法、邻硝基氯苯法；但是，现有的合成方法收率低。

发明内容
[0004]本发明所要解决的技术问题是传统合成苯并三氮唑的方法收率低，目的在于提供苯并三氮唑的合成方法，解决传统合成苯并三氮唑的方法收率低的问题。

[0005]本发明通过下述技术方案实现：
[0006]苯并三氮唑的合成方法，包括以下步骤：
[0007]S1、在反应釜中，以四氢呋喃为溶剂，加入一定量的邻硝基氯苯、3.5倍摩尔比邻氯硝基苯的85％的水合肼，升温至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH 溶液的物质的量为邻硝基氯苯的物质的量的2倍；
[0008]S2、步骤S1中反应后的反应液用醇-水-肼共沸蒸馏来回收水合肼，采用升高温度的方式回收二甲亚砜；
[0009]S3、在步骤S2中回收水合肼、二甲亚砜后的残留液中加入一定量的水至残留物完全溶解后加入浓盐酸，此时有大量白色晶体析出，过滤抽干并用冰盐水洗涤2-3次，获得白色晶体1-羟基苯并三唑；
[0010]S4、将1-羟基苯并三唑及相对于1-羟基苯并三唑摩尔量的2-3倍还原铁粉及相对于1-羟基苯并三唑质量1-10倍的水加入到反应釜中，升温至85℃后保温1小时，滴加相对于1-羟基苯并三唑摩尔数的1-2倍的10％盐酸溶液，所述10％盐酸溶液的滴加时间小于1小时，滴加完毕后回流保温反应1-3小时，趁热过滤多余铁粉，滤液中加入适量NaOH溶液调节滤液的pH至3-4，滤液中加入NaCl，形成10％NaCl溶液，在-5℃左右冷却结晶，过滤，并用冰水洗涤，60℃真空干燥，得产物苯并三氮唑。

本发明中苯并三氮唑的制备原理与现有方法的制备原理相同，本发明通过改变反应温度、反应时间、溶剂的选择及苯并三氮唑制备中的萃取方法来提高苯并三氮唑的收率。

[0011]所述步骤S1中的反应温度为85℃。

合成1-羟基苯并三唑时，温度对反应的影响较大，在多次试验后，85℃为反应的最佳温度。

[0012]所述步骤S1中回流时间为4h。

采用四氢呋喃为溶剂，反应时间为4小时最佳。

80-110℃后回流3-5h后，稍微冷却，加入20％NaOH溶液前第二次加入邻硝基氯苯与水合肼。

分两次加入邻硝基氯苯与水合肼，收率可稳定在96％左右。

[0014]所述第一次加入邻硝基氯苯与水合肼后升温至80-110℃后回流时加入分子筛。

分子筛能够加快反应速率，提高收率。

[0015]本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
[0016]1、本发明苯并三氮唑的合成方法选择四氢呋喃为溶剂能够将苯并三氮唑的收率稳定在96％左右，比现有方法中的苯并三氮唑的收率高；
[0017]2、本发明苯并三氮唑的合成方法通过改变了现有的萃取方法，采用盐析的方式提高了生产效率并降低了生产成本；
[0018]3、本发明苯并三氮唑的合成方法方法简单，本方法最佳的反应温度为85℃左右，反应温度不高，操作安全。

具体实施方式
[0019]为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

[0020]实施例1
[0021]本发明苯并三氮唑的合成方法，包括以下步骤：
[0022]S1、在反应釜中，以四氢呋喃为溶剂，加入一定量的邻硝基氯苯、3.5倍摩尔比邻氯硝基苯的85％的水合肼，升温至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH 溶液的物质的量为邻硝基氯苯的物质的量的2倍；
[0023]S2、步骤S1中反应后的反应液用醇-水-肼共沸蒸馏来回收水合肼，采用升高温度的方式回收二甲亚砜；
[0024]S3、在步骤S2中回收水合肼、二甲亚砜后的残留液中加入一定量的水至残留物完全溶解后加入浓盐酸，此时有大量白色晶体析出，过滤抽干并用冰盐水洗涤2-3次，获得白色晶体1-羟基苯并三唑；
[0025]S4、将1-羟基苯并三唑及相对于1-羟基苯并三唑摩尔量的2-3倍还原铁粉及相对于1-羟基苯并三唑质量1-10倍的水加入到反应釜中，升温至85℃后保温1小时，滴加相对于1-羟基苯并三唑摩尔数的1-2倍的10％盐酸溶液，所述10％盐酸溶液的滴加时间小于1小时，滴加完毕后回流保温反应1-3小时，趁热过滤多余铁粉，滤液中加入适量NaOH溶液调节滤液的pH至3-4，滤液中加入NaCl，形成10％NaCl溶液，在-5℃左右冷却结晶，过滤，并用冰水洗涤，60℃真空干燥，得产物苯并三氮唑。

本发明中苯并三氮唑的制备原理与现有方法的制备原理相同，本发明通过改变反应温度、反应时间、溶剂的选择及苯并三氮唑制备中的萃取方法来提高苯并三氮唑的收率。

[0026]所述步骤S1中的反应温度为85℃。

合成1-羟基苯并三唑时，温度对反应的影响较大，在多次试验后，85℃为反应的最佳温度。

[0027]所述步骤S1中回流时间为4h。

采用四氢呋喃为溶剂，反应时间为4小时最佳。

80-110℃后回流3-5h后，稍微冷却，加入20％NaOH溶液前第二次加入邻硝基氯苯与水合肼。

分两次加入邻硝基氯苯与水合肼，收率可稳定在96％。

[0029]所述第一次加入邻硝基氯苯与水合肼后升温至80-110℃后回流时加入分子筛。

分子筛能够加快反应速率，提高收率。

[0030]以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。