制剂工程——精选推荐

一、绪论
课程简介
制剂工程是综合了药剂学和工程学以及GMP等理论与工程技术应用的应用性课程。

是如何将药剂学研究的成果在GMP的指导下，应用工程学的原理实现生产，以保证用药安全的过程。

介绍的是制剂工程技术和GMP工程设计的原理、方法和制剂生产的设备构造
主要是通过介绍各种设备的性能与作用的基础上使大家熟悉GMP生产相关的流程与操作。

熟悉GMP车间设计的基本原则与基本方法
在现有设备性不能满足需要的情况下能提出设备改造方案或设计新设备
药物制剂学与制剂工程学
药物制剂是将原料药制成适合临床需要并符合一定治疗标准的剂型过程。

制剂工程是在GMP原则指导下各单元操作有机联合作业的过程
生产设备是实现药物制剂生产操作的关键因素，它的质量与先进性直接关系到药品的质量，也企业是能在竞争中生存关键。

制剂工程设计与GMP
制剂工程设计是一项综合性、整体性工作，涵盖的知识很多，不仅涉及到工程学还涉及到行政规范－－特别是GMP规范。

按GMP的要求设计制剂生产车间是实现药品规范生产的前提，是保证药物安全的重要手段。

学习课程的意义
按GMP规范组织生产，是生产合格药品的基本保证。

按GMP规范组织生产，是制药企业必需遵循的强制性规范。

中国制药企业要实现与WTO接轨，就必需生产出符合国际惯
例要求的药品。

制剂设备发展趋势
为确保药品质量，制剂设备已向密闭生产、高效率、多功能、连续化和自动化方向发展，固体制剂生产中的流化床一步制粒设备和工艺在国外上世纪60-70年代已经推广，70-80年代又开发了混合、制粒、制丸、干燥、包衣为一体的高效设备，满足了控释缓释制剂的需要。

新一代的注射剂生产设备与空气洁净技术设备结合，如入墙层流式注射剂灌装生产线，粉针灌封。

制剂工程学的机遇与挑战
制剂处方与工艺设计程序化、标准化。

使得大部分的剂型和制剂可以由程序设计完成。

药物传输系统设计理论和技术，新型缓释、控释系统的设计，靶向给药系统等新技术的应用。

生物技术的发展，对生物大分子非注射给药剂型的要求增加。

中药剂型现代化取决于中药复方的体内外物质基础和药效学基础与中药理论的有机结合。

制剂工程学的机遇与挑战
中药现代化是突破国外药物专利实现中药走出国门的重要途径。

如果仅是将中药的丸、散、膏、丹改制成片剂，胶囊剂等是远远不能实现中药现代化的。

（现代化的中药）
二、口服固体制剂
固体制剂：药物加适宜辅料经一定生产加工成固体状给药形式。

优点：剂量准确，质量稳定，服用方便，成本低，效率高
主要固体制剂有：散剂，颗粒剂，胶囊剂，片剂和丸剂
口服固体制剂工艺流程
第一节固体物料预处理
物料的性质固体制剂生产中涉及的物料大部分为固体，物料的形状和特性影响生产过程。

物料预处理过程中设备的选型计算，流程编制、产品的粒度组成和颗粒形状及预处理过程中对工件的磨损，都与物料的性质有密切的关系。

硬度与强度
硬度：为物质的坚硬程度。

影响设备的操作、功耗及对设备的磨损。

对硬质物料的粉碎需要设备采取较低的转速及预防产生的粉尘落入轴承等措施（采用压力润滑）。

强度：物质承受压力或变形的能力。

强度同物料的种类和形态等有关。

对同一物料，强度还与其粒径有关，粒径小的强度教高，裂纹少。

强度还与硬度有关，强度高的强度大（粉碎的阻力较大）。

脆性和韧性
脆性和韧性：在外力的作用下，物料的内部可以产生压缩、拉伸、剪切等应力，在应力超过一定的临界值（弹性极限）时物料被破碎或发生塑形变形，这种塑形变形达到一定的程度后物料破碎。

物料在弹性变形范围破碎称为弹性破坏；塑形变形后破坏称为韧性破坏。

脆性：物质能承受冲击力的性质，脆性物质较易粉碎。

粉碎处理的物料多为脆性。

韧性物料需要特殊方法粉碎（高速剪切或超低温粉碎）
粉碎的目的
降低固体药物的粒径，增大表面积。

增大与液体分散介质的接触面，加快药物的溶出速度，提高生物利用度。

粉碎后单位质量微粒数增多，便于混匀，提高主要在颗粒中的分散均匀性
粉碎原理：用机械方法克服固体物料内部的凝聚力，并将其破
碎的操作。

一般粗碎以撞击力与挤压力为主，细碎以剪切力与研磨力为主。

固体物料的粉碎效果常用粉碎细度表示。

粉碎细度：粉碎前后固体药物的平均直径之比。

d－粉碎前固体药物的平均直径（单位m），
d1－粉碎后固体药物的平均直径（单位m）。

粒径常用的表示方法有：
1．质量平均粒径dep：
Wi＝i粒级颗粒的质量分数；
di＝i粒级颗粒的平均粒径（单位m）。

2．算术平均粒径：
粉碎操作
粉碎过程大多采用机械方式。

应注意可能产生不良影响：多晶型的药物粉碎后，晶型破坏，导致药效下降；粉碎过程产生的热效应可使热不稳定的药物发生降解；表面积增大使表面吸附的空气增加，易氧化的药物发生降解。

闭塞粉碎与自由粉碎
闭塞粉碎：粉碎时粉碎机内物料的滞留量对粉碎效果影响较大，已粉碎的粒子在排出前多次被重复粉碎。

适用于破碎少量的物料并希望在一次操作中完成的粉碎。

过度粉碎的能耗很大。

自由粉碎：已粉碎的粒子及时被排出的操作。

循环粉碎与开路粉碎
循环粉碎：粉碎的产品中，若含有未充分粉碎的物料时，一般经筛选后将大粒径物料返回粉碎机再次粉碎。

开路粉碎：物料只通过设备一次。

干式粉碎与湿式粉碎
干式粉碎：大多数物料的粉碎不需加入液体。

物料粉碎至一定粒径以下，粉碎设备内壁等会黏附一层微小粒子，减弱粉碎的作用力，甚至使粉碎不能继续，在此场合可以加液体成浆状使粉碎得以进行，湿式粉碎。

混合粉碎与低温粉碎
混合粉碎：两种以上的物料同时混合并粉碎。

低温粉碎：对于软化点或熔点低，并具有热塑性，强韧性，热敏性，可挥发性物料。

粉碎设备的选择原则
粉碎机的生产能力和粉碎能力；
被粉碎物料的性质与物料颗粒的大小；
成品所需要的粒径大小、粒度分布、形状；
粉碎设备操作场所的情况。

球磨机
工作特点：筒体的转速对成品的粒径影响很大。

临界转速：假设球磨机筒体的转速达到某一数值，使研磨介质升至最高点时而落下。

效率最高时的转速为最佳转速，一般为临界转速的60%－85%。

研磨介质的影响：研磨介质密度大，效率高；介质粒径大，成品的粒径大，产量高。

适用范围：粉碎结晶或脆性药物。

能进行无菌无尘操作。

缺点：粉碎时间长，单位能耗高，清洗麻烦。

锤式粉碎机
特点：结构简单，操作方便，维修和更换易损件容易。

成品粒度比较均匀。

缺点：部件易磨损，产热量大。

振动磨
为一种超细粉碎设备，筒体除了公转外还有自转，使研磨介质及物料呈悬浮状态，介质的抛射冲击研磨作用可有效地粉碎物
料，
特点：介质直径较小，表面积大，效率高。

单位磨机容积产量大，占地面积小，流程简单。

缺点：机械部件强度及加工要求高，产生的振动噪声大。

气流粉碎机
原理：利用高速弹性气流使物料颗粒间相互碰撞达到粉碎的目的，
特点：由于粉碎由气体完成，整个机器无活动部件，效率高，可产生5um以下的粉粒。

旋流喷嘴式
粉碎机粉碎能力较低，物料与气流在同一喷嘴喷出，气流在粉磨室中高速旋转，故喷嘴和衬里磨损较快，不适于处理较硬物料。

靶式
特点：宏观上无热量产生，适于热敏无物质处理，易氧化药物处理；由于设备简单，易于对机器和气体进行无菌处理，无菌操作，
缺点：进料粒度控制在20-100目，进料速度要均匀，噪声大，产量低（仅用于精细粉碎）
三、筛分
作用：粉粒分级，整粒
物料筛选分级－－最粗粉，粗粉，中粉，细粉，最细粉，极细粉
使用单位目的含义：每平方英寸上孔的数量
三、筛分设备选择
（1）筛网规格按物料粒径选取；
（2）筛面要耐磨，抗腐蚀，可靠性好；
（3）单位处理能力高，维修时间短，噪声小。

二、混合与制粒
混合是一个减少组分非均匀性的过程。

混合涉及3种基本运动（对流混合，扩散混合和紊流混合），
在固体与固体混合过程中，对流混合是唯一的机理
混合设备利用各种装置的不同结构，使物料间不断产生相对运动，改变位置，克服由于物性差异导致物料分层的趋势。

制粒
根据原料药的特性选择合适的制粒方法是保证药效的重要途径。

干法制粒，湿法制粒或其他方法
湿法制粒：原料药与辅料通过粉碎、混合并制成软材后，经制粒机压制成颗粒并经干燥，整粒、过筛等工序获得颗粒的制粒方法。

干法制粒：原料药与辅料通过粉碎、混合压制成成片后，经粉碎，整粒、过筛制成规定大小颗粒的制粒方法
制粒的目的
提高药物在混合物中分散均匀度
药物粉碎后，粒径变小，表面积增大，容易相互黏结，制粒后颗粒增大，粉粒流动提高，有利于压片和填充。

改善粉粒的可压性和黏着性。

三、干燥
干燥过程中的能量传递：
热空气－－物料表面
物料表面－－物料内部
干燥过程中的物质传递：
物料内部－－物料表面
物料表面－－热空气
干燥设备
选择干燥设备应考虑
被干燥物料的理化性质
物料的干燥特性
干燥过程中的粉尘和溶剂回收
干燥设备安装的地点和可行性
厢式干燥器
以热风通过湿物料表面达到干燥目的
优点：适应性广，价格便宜。

缺点：干燥产品含湿不太均匀，干燥效率较低，热利用率低流化床喷雾干燥机
包衣的目的
掩盖不良气味
降低药物对消化道的刺激
提高药物的稳定性
控释
改善外观，便于区别
一般有糖衣，薄膜衣和肠溶衣
微丸
直径小于2.5mm的各类丸剂
胶囊剂生产
特点
掩盖药物的味道，美观、携带方便、方便服用
吸收好，生物利用度高
提高药物的稳定性
弥补其他固体制剂的不足
实现控释制剂
软胶囊和硬胶囊
软胶囊
软胶囊：一定的药物密封于软质囊材中的剂型
软胶囊由明胶、甘油或其他适宜的药用材料制成。

软胶囊中填充的是油类或对明胶无溶解作用的液体药物、药物溶液或固体分散于液体中的混悬液，也可为固体。

软胶囊与硬胶囊的主要区别是囊材中加入了一定量的甘油，因而可塑性强，弹性大。

药液处方与辅料
软胶囊对药液的特殊要求：含水量<3%
内容物为油状物一般加入适量抑菌剂，或一定量的食用植物油内容物为固体时，需将固体粉碎过100-200目筛，再混旋于食用植物油中
囊材：胶料，增塑剂，附加剂
配料比：增塑剂：胶料：水＝0.4-0.6:1:1
工艺流程
硬胶囊
常用胶囊规格与容量
胶囊填充方法
填塞式定量法
药物包装的目的
避免受到气候，生物，物理或化学的影响，延长货物的寿命使药物有一个可接受的外观，便于识别与携带
铝塑包装机，装瓶机和多功能填充包装机
包装材料
常用的药品包装材料：铝塑泡罩，金属箔袋，玻璃瓶，塑料瓶（袋）等
铝塑包装使用的是0.25-.0.35mm的聚氯乙烯膜（PVC）以及0.02mm的铝膜
对于避光要求高的可采用双层铝膜包封
瓶装药物采用特制的玻璃瓶或塑料瓶
多功能包装机使用复合材料，利用高分子材料受热后的黏结性能完成封固
口服固体制剂生产设备的验证
设备验证是对设备的设计、选型、安装及运行和对产品工艺适应性作出评价，以证实是否符合设计要求
设备验证：预确认，安装确认，运行确认，性能确认
工艺验证：对拟定的工艺通过反复试验，收集证明该工艺可行的依据；是为了确保该工艺通过适当的控制能始终如一的生产
出符合以确定标准的产品。

工艺验证：审阅处方和操作规程，确认设备，物料和工艺条件及工艺条件复验证，变更验证
预确认是对供应商所提供的技术资料的核查，对照说明书，考察设备主要性能是否适合生产工艺，维修保养，清洗等要求。

安装确认确定该设备在规定的限度和承受力下是否能正常吃些运行，确证是否符合GMP标准。

运行确认，根据草拟的设备SOP，对整机进行足够的空载试验。

证明设备各项参数是否达到设定指标。

性能确认，是为了证明设备，系统是否达到设计标准和GMP 有关要求而进行的系统性检查和试验，将这些资料汇总后由验证小组进行分析并提出意见后报专家组审批后，再进行性能确认。

设备清洗验证，从设备表明去除可见及不可见物质的过程（活性成分、辅料、清洗剂、微生物即环境污染物等）防止品种间的交叉污染。

采用化学分析和微生物检查的方法来检查设备按清洗规程清洗后，设备上残留物是否符合规定的限度标准，以证明本设备清洗规程的可行和可靠。

验证指标：
化学指标：国际上通用的残留限度为任何产品不能受前一品种带来超过其0.001的最低日剂量的污染。

微生物指标：菌落数<50个/棉签（30万级洁净区）
验证实施，在设备按清洗规程清洗后，在规定的取样部位和取样方法进行取样，重复三次。

化学项目<100ug/25cm2, 菌落<50个/棉签，时该清洗规程可以付诸实施
良好药品生产管理规范（GMP）
GMP
GMP（Good Manufacturing Practices for Drugs）是社会发展
中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶。

在此之前，人类社会经历了12次较大药物灾难，特别是20世纪最大的药物灾难“反应停”事件后引起公众的不安和对药品监督的关心。

GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部份，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法。

GMP的主要内容
GMP的基本点：要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染。

GMP的中心指导思想是：
任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。

必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。

GMP的内容
GMP
湿件：人员
硬件：厂房与设施、设备
软件：组织、制度、工艺、操作、卫生标准、记录、教育等。

98修订版的GMP分为14章88条：
训练有素的——生产人员、管理人员
合适的——厂房、设施、设备
合格的——原辅料、包装材料
经过验证的——生产方法
可靠的——监控措施
完善的——销后服务
片剂生产工艺各工序设备
液体灭菌制剂：制剂注入或穿过皮肤组织、黏膜而应用于人体
的验证经灭菌的药物剂型。

合格的液体灭菌制剂应该是无菌、无热源、安全稳定的产品，具有与血液相等或接近的pH值和渗透压。

水针剂
水针剂是指水溶性注射剂。

它是四类针剂(即溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂）中应用最为广泛，也最具代表性的一种注射剂。

水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产过程，故又称小针。

水针剂的生产过程有灭菌工艺及无菌工艺两种。

目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺，其特点是将已灌封的半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而达到成品无菌的要求。

制药用水的生产
《中国药典》中收载的制药用水指纯化水，注射用水及灭菌注射用水。

工业上，纯水按含盐量大小分为：精脱盐水、纯水及高纯水。

脱盐水由电渗析和反渗透直接制取（25C时电导率2-50uS/cm）
纯水（去离子水）将水中绝大部分强电解质及硅酸等弱电解质（25C时电导率0.1-1uS/cm）
高纯水水中电解质几乎全部去除，水中不溶解的胶体、微生物、微粒、溶解的气体降低至很低的程度（25C时电阻率为10M Ω.cm
GMP对制药用水制备装置的要求
结构设计应简单、可靠、拆装简便。

设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件
设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。

零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。

设备外面避免用油漆，以防剥落。

制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。

制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢
制药用水的生产方法
纯化水：
预处理＋电渗析＋离子交换法
预处理＋反渗透＋离子交换法
预处理＋二级反渗透
清洗水：
纯化水利用超滤、臭氧、紫外线等工序消毒灭菌实现
注射用水：
纯化水＋蒸馏水机
纯化水＋超滤
水质预处理
多介质过滤器：利用一种或几种过滤介质，在一定的压力下把浊度较高的水通过一定厚度的粒状或非粒材料，从而有效的除去悬浮杂质使水澄清的过程，常用的滤料有石英砂，无烟煤，锰砂等，
水质预处理
活性炭过滤器
在水质预处理系统中，活性炭过滤器能够吸附前级过滤中无法去除的余氯以防止后级反渗透膜受其氧化降解，同时还吸附从前级泄漏过来的小分子有机物等污染性物质，对水中异味、胶体及色素、重金属离子等有较明显的吸附去除作用，还具有降低COD的作用。

水质预处理
水软化器应用离子交换技术，通过树脂上的功能离子与水中的钙、镁离子进行交换，从而吸附水中多余的钙、镁离子，达到去除水垢（碳酸钙或碳酸镁）的目的。

水软化器树脂的再生是用氯化钠和水的稀溶液进行的。

水质预处理
精密过滤器
过滤精度一般为5um。

用于截留一切粒径大于5um的物质，以满足电渗析及反渗透的进水需要。

反渗透装置
基本原理：当纯水和盐水被理想半透膜隔开，理想半透膜只允许水通过而阻止盐通过，此时膜纯水侧的水会自发地通过半透膜流入盐水一侧，这种现象称为渗透，若在膜的盐水侧施加压力，那么水的自发流动将受到抑制而减慢，当施加的压力达到某一数值时，水通过膜的净流量等于零，这个压力称为渗透压力，当施加在膜盐水侧的压力大于渗透压力时，水的流向就会逆转，此时，盐水中的水将流入纯水侧，上述现象就是水的反渗透（RO）处理的基本原理。

螺旋式反渗透装置
美国通用原子公司（Gulf General Atomic Co）发展了这种装置。

这种螺旋式结构的中间为多孔支撑材料，两边是膜的“双层结构”，它的末端是冲孔的塑料管。

双层膜的边缘与多孔支撑材料密封形成一个膜袋（收集产水），在膜袋之间再铺上一层隔网，然后沿中心管卷绕这种多层材料（膜/多孔支撑材料/膜/料液隔网），就形成了一个螺旋式反渗透组件。

将卷好的螺旋式组件，放入压力容器中，就成为完整的螺旋式反渗透装置。

螺旋式反渗透装置
优点：①单位体积中膜的表面积比率大②压力导管的设计简单，具有扰性，安装和更换容易，结构可以紧密放在一起。

缺点：①料液含悬浮固体时不适宜②料液流动路线短③压力消耗高④再循环浓缩困难。

中空纤维反渗透装置
美国杜邦公司和道斯化学公司提出用纯中空纤维素作为反渗透膜，制造出中空纤维式反渗透装置。

这种装置类似于一端封
死的热交换器，其中含有外径50μm、内径25μm；装成一种圆柱形耐压容器中，或是将中空纤维弯成U形装入耐压容器中，由于这种中空纤维极细，通常可以装填几百万根。

高压溶液从容器旁打进去，经过中空纤维膜的外壁，从中空纤维管束的另一端把渗透液收集起来，浓缩后的料液从另一端连续排掉。

中空纤维反渗透装置
优点：①单位体积中膜的表面积比率高，因此组件可以小型化；
②膜不需支撑材料，中空纤维本身可以受压而不破裂。

缺点：①膜表面去污困难，料液需经严格预处理；②中空纤维膜一旦损坏是无法更换的。

电渗析装置
电渗析是在直流电场的作用下，以电位差为推动力，利用阴、阳离子交换膜对溶液中阴、阳离子的选择透过性(即阳膜只允许阳离子通过，阴膜只允许阴离子通过），而使溶液中的溶质与水分离的一种物理化学过程。

从而实现溶液的浓缩、淡化、精制和提纯的一种膜过程。

离子交换装置
借助于固体离子交换剂中的离子与稀溶液中的离子进行交换,以达到提取或去除溶液中某些离子的目的,是一种属于传质分离过程的单元操作。

广泛采用人工合成的离子交换树脂作为离子交换剂.
注射用水生产
注射用水的要求：高纯度、无菌、无热源。

一般采用重蒸馏设备和反渗透法生产
重蒸馏设备产量大，耗资低；但需要多次蒸馏才能获得。

反渗透法工艺简单，除盐、除热源效率高；造价高。

①蒸汽→冷凝→蒸馏→冷却→注射用水
②蒸汽→冷凝→离子交换→蒸馏→冷却→注射用水
③纯化水→微孔滤膜过滤→多效蒸馏→注射用水
④纯化水→多效蒸馏→微孔滤膜过滤→注射用水
⑤原水→反渗透器→微孔滤膜过滤→注射用水（USP ）
塔式蒸馏机
气压式蒸馏水机
采用热泵蒸发原理，蒸发与冷凝共用一个换热器，不需冷却水，使用蒸汽只要达0.1MPa即可，节汽90%以上，整机可实现全自动控制。

热原存在于水以及蒸汽和水混合的液滴中，液滴和蒸汽粒子的质量之比相差若干几何级数。

带有液滴的湿蒸汽在高速旋转下液滴和蒸汽微粒加速分离，从而达到完成蒸汽中热原分离。

性能取决于加热蒸汽的压力和效数。

压力愈大则蒸馏水的产量愈大，效数愈多则热能的利用率愈高。

纯蒸汽发生器
工业蒸汽则进入到蒸发器的壳程中对管程中的原料水加热到蒸发温度，原料水就转变成了蒸汽，此蒸汽在低速及分离器的高度行程中通过重力作用将小液滴分离出去回到原料水中，进行重新蒸发，蒸汽就变成了纯蒸汽通过一个特殊设计的洁净丝网装置后进入到分离器的顶部，通过输出管路纯蒸汽进入到各个分配系统中
水系统的验证
设计确认
安装确认
操作确认
性能确认
水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率
第一阶段：2-4周，建立SOP。

每天每点取样
第二阶段：4周，确认SOP。

同第一阶段
第三阶段：1年，确认水系统运行的稳定性及季节变化的影响。