5-氟尿嘧啶血药浓度对替吉奥联合紫杉醇治疗晚期胃癌疗效的评估价值

5-氟尿嘧啶血药浓度对替吉奥联合紫杉醇治疗晚期胃癌疗效
的评估价值
梁淑影;王峰;王珺;何炜;樊青霞
【摘要】目的:探讨5-氟尿嘧啶(5-FU)血药浓度与替吉奥联合紫杉醇治疗晚期胃癌患者的疗效和安全性之间的关系.方法:选取78例接受替吉奥联合紫杉醇治疗的晚期胃癌患者,于每一个化疗周期监测5-FU血药浓度.分析5-FU血药浓度与疗效和安全性的关系.结果:78例患者不同化疗周期5-FU的中位血药浓度为150 μg/L,据此将患者分为A组(≥150 μg/L,40例)和B组(<150 μg/L,38例).A组有效率及疾病控制率均高于B组(50.0% vs 18.4%,82.5% vs 65.8%,P均<0.05).A组骨髓抑制及口腔炎较B组严重(P均<0.05);但2组间恶心、呕吐及腹泻的严重程度差异无统计学意义(P均>0.05).结论:5-FU血药浓度≥150 μg/L的晚期胃癌患者采用替吉奥联合紫杉醇治疗有更好的生存获益,但会增加骨髓抑制及口腔炎等不良反应的严重程度.%Aim: To explore the relation between the plasma concentration of 5-fluorouracil(5-FU) and the efficacy and safety of S-1 plus paclitaxel as chemotherapy in patients with advanced gastric cancer.Methods: A total of 78 advanced gastric cancer patients receiving S-1 plus paclitaxel chemotherapy were collected.The plasma concentration of 5-FU was examined at each cycle of chemotherapy.The relation between plasma concentration of 5-FU and the efficacy and safety of the chemotherapy was assessed.Results: The median plasma concentration of 5-FU was 150 μg/L.The patients were allocated into Group A(plasma concentration of 5-FU≥150 μg/L, n=40) and Group B(plasma concentration of 5-FU<150 μg/L, n=38).Significant differences were observed in response rate(50.0% vs
18.4%, P<0.05) and disease control rate(82.5% vs 65.8%, P<0.05).The myelosuppression and mucositis in Group A was more severe than those in Group B (P<0.05).There were no significant differences between Group A and Group B in nausea,vomiting and diarrhea(P>0.05).Conclusion: For advanced gastric cancer patients receiving S-1 and paclitaxel as chemotherapy, those with the plasma concentration of 5-FU≥150 μg/L can obtain better survival benefit, but the severity of myelosuppression and mucositis will increase at the same time.
【期刊名称】《郑州大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2017(052)003
【总页数】5页(P339-343)
【关键词】晚期胃癌;替吉奥;5-氟尿嘧啶
【作者】梁淑影;王峰;王珺;何炜;樊青霞
【作者单位】郑州大学第一附属医院肿瘤科郑州 450052;郑州大学第一附属医院肿瘤科郑州 450052;郑州大学第一附属医院肿瘤科郑州 450052;郑州大学第一附属医院肿瘤科郑州 450052;郑州大学第一附属医院肿瘤科郑州 450052
【正文语种】中文
【中图分类】R735.2
#通信作者，女，1952年6月生，教授，主任医师，研究方向：恶性肿瘤的综合治疗，E-mail:***************
胃癌在全球最常见的恶性肿瘤中排名第五，在肿瘤相关死亡中排名第三[1]，且初
诊时多处于中晚期。

目前晚期胃癌的重要治疗手段是以全身化疗为基础的综合治疗，但最佳化疗方案仍存在争议[2]。

研究[3-5]已证实氟尿嘧啶类(包括5-FU、卡培他
滨和替吉奥)，铂类和紫杉烷类均对晚期胃癌有效。

替吉奥属第三代氟尿嘧啶类口
服抗癌药，单药治疗进展期胃癌的总有效率高达44%[6]，且已被证实与紫杉醇有协同作用[7]，联合紫杉醇后总有效率可达52.3%，中位总生存期达16个月[8]，
且毒副作用较小[9]。

因此作者将替吉奥联合紫杉醇作为该研究的标准化疗方案。

由于不同患者体内代谢酶活性存在差异，加之个体年龄、性别、基因型、药物间相互作用、器官功能及合并症等因素的影响，药物在患者体内的吸收、分布、代谢、排泄并不一致[10]。

氟尿嘧啶类药物用量是根据患者体表面积计算。

口服替吉奥经肠道吸收后，在体内经肝脏转化为5-FU发挥抗癌作用。

因此，作者分析了78例
接受替吉奥联合紫杉醇治疗的晚期胃癌患者5-FU血药浓度与疗效及不良反应之间的关系，从而为后续替吉奥剂量个体化调整打下基础。

1.1 研究对象 2014年10月至2016年4月作者所在科室收治的78例晚期胃癌患者，均符合以下标准：①组织病理学证实为胃腺癌患者。

②经评估为无法手术切除的局部晚期、复发或转移的患者。

③美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状态评分0～2分。

④至少有1个可测量病灶。

⑤既往未接受过化疗或经新辅助化疗和辅助化疗后超过6个月出现疾病进展，如果
辅助化疗或新辅助化疗使用紫杉醇或氟尿嘧啶类药物，则应于化疗结束后超过1 a 出现疾病进展。

⑥至少完成2个周期替吉奥联合紫杉醇方案的化疗。

⑦无第二原
发肿瘤。

⑧血常规和血生化指标符合化疗要求。

⑨心、肝和肾等重要脏器无严重器质性疾病。

78例胃癌患者中男47例，女31例；年龄35～75岁。

1.2 化疗方案及5-FU血药浓度监测所有患者均接受替吉奥联合紫杉醇化疗。

第1天，紫杉醇(北京双鹭药业股份有限公司)150 mg/m2；第1～14天，替吉奥(江苏恒瑞医药股份有限公司)剂量按体表面积取整计算，<1.25 m2为40 mg，1.25～
m2为50 mg，≥1.5 m2为60 mg，2次/d，早晚餐后口服。

21 d为1个周期。

最多给予6个周期化疗。

每次化疗时常规使用5-羟色胺受体拮抗剂止吐处理。

每个化疗周期中于首次口服替吉奥后3～4 h，抽取静脉血2 mL，采血后10 min
内将血样置于冰上或2～8 ℃冰箱储存，1 h内加入5-FU样本保存液(全血与5-
FU稳定剂体积比为20:1)，混匀，24 h内分离血浆，使用My5-FUTM试剂盒(江苏长星医疗科技有限公司)测定5-FU血药浓度。

1.3 疗效评价标准与随访疗效评价按实体瘤疗效评价标准(RECIST)分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。

有效率(response rate, RR)=(CR+PR)/总病例数×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/总病例数×100%。

总生存期(overall survival，OS)定义为
从治疗开始至死亡的时间，无进展生存期(progression-free survival，PFS)定义
为从治疗开始至PD的时间或任何原因死亡的时间。

每2个周期评价1次疗效。

不良反应分级参照美国国立癌症研究所常见不良反应术语标准4.0版评价，分为0～Ⅳ级。

疾病进展后每1～2个月随访1次。

1.4 统计学处理应用SPSS 17.0处理数据。

计数资料的比较采用χ2检验。

以78
例胃癌患者不同化疗周期5-FU的中位血药浓度为截点值，将78例患者分为2组，采用Kalplan-Meier绘制生存曲线，log-rank检验比较生存曲线的差异；采用χ2检验比较2组PFS、OS及不良反应程度等的差异。

检验水准α=0.05。

2.1 病例特征 78例患者化疗最少2个周期，最多6个周期，共检测441个周期的样本。

78例患者5-FU的中位血药浓度为150(56～305)μg/L。

以150 μg/L为截点值，将患者分为高5-FU血药浓度组(≥150 μg/L，A组，40例)和低5-FU血药浓度组(<150 μg/L，B组，38例)。

2组患者的人口学特征及临床特征比较见表1。

2.2 疗效分析 A组与B组患者完成化疗的中位周期数均为6个，且2组患者均未
出现CR病例。

2组疗效比较见表2，其中A组RR 和DCR分别为50.0%和
82.5%，均高于B组(18.4%和65.8%)(χ2=8.596和4.647，P=0.003、0.031)。

随访截止时间为2016年5月31日，共有3例患者失访(A组失访2例，B组失访1例)，失访率为3.8%。

至随访截止时间共有58例患者死亡(A组死亡28例，B
组死亡30例)，中位随访时间为11个月。

2组PFS和OS的生存曲线比较见图1、2，生存曲线差异均有统计学意义(χ2=53.780、37.550，P<0.001)；A、B组中
位PFS分别为7.5、5.0个月，OS分别为13.5、9.0个月，A组优于B组。

2.3 不良反应 2组的主要不良反应包括骨髓抑制、恶心、呕吐、口腔炎及腹泻，大多为Ⅰ～Ⅱ度。

A组骨髓抑制及口腔炎较B组严重，但2组间恶心、呕吐及腹泻
的严重程度差异无统计学意义(表3)。

胃癌对化疗中度敏感，氟尿嘧啶类药物是胃癌化疗的基石，然而，5-FU治疗有效率相对较低，其代谢表现为时间依赖性，半衰期短，需持续输注以维持稳定的血药浓度，且血液及胃肠道毒性较重[11]。

替吉奥是一种由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾按1:0.4:1(物质的量的比)组成的新型口服氟尿嘧啶类复方制剂[12-13]。

研究[14]证实，单独输注5-FU其半衰期为0.22 h，而口服替吉奥后，5-FU的半衰期
延长至1.73 h，显著延长了5-FU的作用时间，提高了抗癌活性。

多次口服替吉奥后，其代谢产物5-FU在体内无明显蓄积，其药代动力学参数Cmax无明显变化[15]。

因此，该研究通过回顾性分析观察了晚期胃癌患者口服替吉奥后5-FU血药浓度与疗效及不良反应间的关系。

与其他化疗药物类似，5-FU类药物的给药剂量也是基于体表面积。

Kaldate等[16]的一项纳入589例患者的研究证实，按传统体表面积给予5-FU剂量，约70%的
患者不在最佳治疗剂量范围内。

其中，58%的患者5-FU剂量小于最佳治疗剂量而导致治疗效果不佳，另有10%～20%的患者大于最佳治疗剂量而导致严重的不良
反应。

因此，有必要对5-FU进行药代动力学监测以达到最佳治疗效果，并最大限
度降低不良反应。

2013年宋卫峰等[17]的一项纳入113例患者的研究通过检测5-FU血药浓度预测卡培他滨治疗晚期胃癌患者的疗效及不良反应。

结果显示：高5-FU血药浓度组与低5-FU血药浓度组PFS分别为8.0和4.9个月，死亡风险下降63%；高5-FU血药浓度组与低5-FU血药浓度组OS分别为14.4和9.6个月，死亡风险下降64%；但高5-FU血药浓度组所有不良反应的发生风险均高于低5-FU 血药浓度组。

但目前尚无关于口服替吉奥后5-FU血药浓度与疗效及不良反应之间相关性的研究。

该研究根据5-FU中位血药浓度将患者分成2组：≥150 μg/L为A组，<150
μg/L为B组。

结果显示，A组患者的近期疗效(RR、DCR)及远期疗效(PFS、OS)
均优于B组，但A组患者的骨髓抑制及口腔炎较B组严重，而恶心、呕吐及腹泻
的严重程度2组间差异无统计学意义。

由此证实：晚期胃癌患者口服替吉奥后5-FU血药浓度与疗效及不良反应有关。

口服替吉奥经肠道吸收后，在体内经肝脏P450酶转化为5-FU发挥抗癌作用，体内约80%的5-FU由DPD酶代谢[18]，若DPD酶缺陷则会导致5-FU代谢降低，药物半衰期大幅增加，剂量相关毒副作用显著增加[19-21]。

DPD酶活性在人群中差异较大，DYPD基因编码DPD酶，且DYPD基因的多态性与5-FU严重毒性风险相关[22]。

因此，临床上使用氟尿嘧啶类药物需联合检测DPD酶及5-FU血药浓度以提高其应用安全性。

综上所述，5-FU血药浓度≥150 μg/L组替吉奥联合紫杉醇化疗的疗效明显优于
5-FU血药浓度<150 μg/L组，虽不良反应程度加重，但在可控范围以内。

后续作者会继续研究以确定口服替吉奥后5-FU血药浓度的最佳范围，并根据5-FU血药浓度给出相应的剂量调整方案。

为达到肿瘤个体化治疗的目的，在今后的临床治疗中使用氟尿嘧啶类药物应结合5-FU血药浓度及DPD酶学检测，使氟尿嘧啶类药
物的应用更加安全、高效。

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