器官移植受者真菌感染的治疗 PPT

科賽斯（卡泊芬淨）對念珠菌是殺菌劑
抗真菌藥物
AmB 氟康唑 伏立康唑 棘白菌素
抗真菌效果 念珠菌 殺菌劑 抑菌劑 抑菌劑 殺菌劑
1.Expert Opin. Pharmacother. (2008) 9(6): 927-935. 2.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23: 805–812.
Neofytos D. et.al. School of Medicine, The Johns Hopkins University. 霍普金斯大學醫學院
Transpl Infect Dis. 2010 Jun;12(3):220-9.
實體器官移植患者真菌感染流行病學
念珠病是各種器官移植最常見的真菌病
中央靜脈插管
腎替代療法
胰腺移植 腸道引流、血栓形成、灌注後胰腺炎
小腸移植 宿主排斥、吻合破裂、腹部再手術、多器官移植
Transpl Infect Dis. 2010 Jun;12(3):220-9.
器官移植麯黴菌感染高危因素
移植類型 肝移植 肺移植
心臟移植 胰腺移植 小腸移植
高危因素 再移植、腎衰和腎替代療法、移植前急性腎衰、再 手術、使用廣譜抗生素
權威指南科賽斯（卡泊芬淨）念珠菌A1推薦 ESCMID vs IDSA guideline
氟康唑 伏立康唑 Lip-AMB Conventional AMB B
ESCMID 2012
CI BI BI DI
棘白菌素
AI
IDSA 2009
AI AI AI AI
AI (中重症患者，近期唑類暴露）
CID 2011:52（15 February）e56-e93 Cornely et al. Clin Microb Infect 2012; DOI: 10.1111/1469-0691.12039
• 由於缺乏可靠的生物標記物檢測方法和臨床研究支持，搶 先僅作CIII級推薦。
• 早期經驗性抗真菌治療可以降低實體器官移植受者真菌感 染發生率、死亡率和縮短住院時間。
義大利實體器官移植受者真菌病診斷預防治療指南
Transplant Proc. 2011 Jul-Aug;43(6):2463-71.
科賽斯（卡泊芬淨）抗菌譜
CAPSOT study：多中心，回顧觀察性研究 評估卡泊芬靜治療SOT患者IFD的療效和安全性
主要是肝移植（60%）和心臟移植（20%）的患者
IFD: Invasive Fungal Disease 16
不同病人群的有效應答率
— 卡泊芬淨治療結束時的總有效應答率為87%
Favorable response rate by type of SOT
20
15
10
5
0
all
kidney
liver
lung
heart
Transpl Infect Dis. 2010 Jun;12(3):220-9.
實體器官移植真菌感染生存率
• 心臟移植預後較差，死亡多發生在 診斷後4周內。
• 肝移植IFI死亡率最高，半數念珠菌 或麯黴感染發生在移植後100天內， 建議此時預防治療。
藥物 環孢黴素 他克莫司
西羅莫司 硝苯地平
棘白菌素的藥物相互作用
卡泊芬淨1 ↑ 卡泊芬淨AUC (35%)
↓他克莫司 AUC0-12 (20%),
Cmax (16%), C12hr (26%); 他克莫司藥物濃度監測
No data
No data
利福平
↓卡泊芬淨穩態血藥濃度
1 建議與利福平合用時將卡泊芬淨調整至 70 mg/d。 2 與麻醉劑合用需謹慎。 Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing
大綱
• 實體器官移植IFI流行病學 • 實體器官移植IFI的治療 • 抗真菌藥物與免疫抑制劑相互作用
細胞色素P450同工酶的抑制劑或誘導劑
--- 三唑類之間存在很大差異
Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39
抗真菌藥物與免疫抑制劑間相互作用
• 三唑類藥物是細胞色素P450同工酶的抑制劑， 能使CYP3A4的作用底物如環孢素、他克莫司 和西羅莫司等免疫抑制劑血藥濃度升高，導致 藥物副作用發生
– 過度的免疫抑制 – 腎毒性 – 神經毒性
Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854
三唑類抗真菌藥物
--- 對免疫抑制劑的血藥濃度影響大
氟康唑
伊曲康唑
伏立康唑
環孢素 他克莫司 西羅莫司
↑ 環孢素 AUC (92%) Cmax (60%) Cmin (157%)
科賽斯（卡泊芬淨）與唑類無交叉耐藥
對315株氟康唑耐藥念珠菌的活性
菌屬
菌株數 0.12
白念
41
95
光滑
110
96
克柔
146
82
所有菌株 315
87
根據MIC（μg/ml）的累積敏感率%
0.25 0.5
1
2
98
98
98 100
100
97 100
97
97
99 100
Messer et al. J Clin Microbiol 2006; 44:324–326
移植前或移植後麯黴菌定植，早期氣道出血、吻合 口裂開、單肺移植、CMV感染、排斥反應或免疫 抑制、獲得性低丙蛋白血症(IgG<400 mg/dL)
氣道分離物中分離到麯黴、在手術、CMV感染、 移植後血液透析 N/A N/A
Transpl Infect Dis. 2010 Jun;12(3):220-9.
念珠病生存率
總體IFI生存率
麯黴病生存率
Transpl Infect Dis. 2010 Jun;12(3):220-9.
器官移植念珠菌感染高危因素
移植類型
高危因素
肝移植 延長的或反復手術、再移植、念珠菌定植、
膽總管部分切除術
需大量輸液
肺移植 廣譜抗生素以及使用療程、中央靜脈插管、
腎替代療法
心臟移植 廣譜抗生素以及使用療程
器官移植受者真菌感染的治療
大綱
• 實體器官移植IFI流行病學 • 實體器官移植IFI的治療 • 抗真菌藥物與免疫抑制劑相互作用
實體器官移植患者真菌感染流行病學
• 肝移植受者真菌感染發生率4-32%，肺移植受者真菌感染 發生率為15-35%。
• 對2004.3-2007.9美國17個移植中心429名實體器官移植患 者前瞻性觀察。真菌病診斷包括確診和臨床診斷。觀察真 菌感染病原體分佈、時間和生存率。
-7
0
7
14
21
28
35
42
49
56
63
Days of neutropenia------->
Байду номын сангаас
侵襲性真菌感染的治療策略
• 念珠菌病預防治療受爭議。最近發表的薈萃分析顯示對肝 移植受者預防性抗真菌治療可以顯著降低淺表真菌感染和 侵襲性酵母菌感染發生率和真菌歸因死亡率，但是不能降 低總死亡率。預防治療增加非白念的發生。
100 90 80 70 60
% 50 40 30 20 10 0
87% (39/45)
Liver
93% (14/15)
Heart
100% (5/5)
Kidney
50% (2/4)
Lung
87% (58/67)
T otal
1. in modified all-patients-treatment population (n=67): received ≥ 5 doses of caspofungin Winkler M, Transpl Infect Dis 2010: 12: 230-237
↑ 他克莫司 血藥濃度 (5 fold)
↑西羅莫司 血藥濃度
↑ 環孢素 血藥濃度
↑ 他克莫司 血藥濃度
↑西羅莫司 血藥濃度
↑ 環孢素 AUC (1.7 fold)
↑ 他克莫司 AUC (3 fold), Cmax (2 fold)
↑西羅莫司 AUC (11 fold), Cmax (7 fold)
Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information
大綱
• 實體器官移植IFI流行病學 • 實體器官移植IFI的治療 • 抗真菌藥物與免疫抑制劑相互作用
侵襲性真菌感染的治療策略
Temperature
治療
預防
41 40 39 38 37 36
經驗
診斷
10
0 危險因素
1
可疑
搶先
目標
GM
培養 +
臨床診斷
組織活檢 +
確診
Granulocytes
0.1
-14
• 感染部位：53%發生念珠菌血症，36.8%發生在腹腔，10.2%發生在肺，4.1%發生在皮膚
Transpl Infect Dis. 2010 Jun;12(3):220-9.
實體器官移植後念珠菌感染的時間特點
• 念珠菌病通常發生在移植後6個月內，腎移植出現最晚
35
移 30 植
後 25 月
份 數
卡泊芬淨安全性好
藥物相關的不良事件 藥物相關的嚴重不良事件
N=81 2* (2%) 0 (0%)
由於藥物不良事件導致停藥
0 (0%)
*: one patient with pyrexia and hyperbilirubinemia, one patient with nausea
Winkler M, Transpl Infect Dis 2010: 12: 230-237
• 廣譜體外抗真菌活性，覆蓋念珠菌和麯黴菌
白色念珠菌屬
非白色念珠菌屬
麯黴屬
Bartizal K, Gill CJ, Abruzzo GK et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-2332 Wingard JR, Leather HL.Oncology 2001;15(3):351-364
Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60
總結
• 念珠菌病是各類器官移植受者最常見真菌病（除肺移植）。 念珠菌病發病較早，移植後6個月內。麯黴病發病較晚， 移植後1年。隱球菌病則在移植後2-3年。
• 由於真菌病診斷困難，經驗性治療可以降低真菌病發生率、 死亡率和住院時間。
• 科賽斯（卡泊芬淨）抗菌譜廣，對念珠菌敏感率高達 100%，無交叉耐藥，眾多指南推薦對念珠菌A1等級
• 抗真菌藥物與免疫移植劑的相互作用不可忽視。