马来酸噻吗洛尔滴眼液联合多磺酸粘多糖乳膏治疗浅表型血管瘤疗效分析

准》〔４〕
拟定，按照上述方式治疗后患者关节肿痛等症状获得
较为显著的改善，患者能够正常进行活动，并且关节部位较为稳定，疗效为显效；按照上述方式治疗后患者关节肿痛等症状获得一定程度改善，但仍存在轻度肿胀症状，或仍存在皮下瘀斑，关节稳定性较治疗前明显改善，疗效为有效；按照上述方式治疗后患者仍伴有较为严重的水肿症状，活动仍受限制，关节部位稳定性仍较差，疗效为无效。

将两组显效与有效患者相加计算其在总患者中占比即为有效率。

ＶＡＳ评分越高表明患者疼痛感越强，ＡＯＦＡＳ踝 后足功能评分越高表明患者踝 后足功能越好。

１ ４　统计学方法　应用ＳＰＳＳ２０ ０分析，计数数据（％）／计
量数据　（
ｘ±ｓ）经χ２
／ｔ检验，Ｐ＜０ ０５为差异显著。

２　结果
２ １　两组疗效对比　治疗组的有效率为９５ ８３％，显著高于对照组的８３ ３３％（Ｐ＜０ ０５）（见表１）。

表１　两组疗效对比结果　（ｎ）组别ｎ显效有效无效有效率（％）对照组４８３２８８８３ ３３治疗组
４８
３９
７
２
９５ ８３
注：χ
２
＝４ ０２０，Ｐ＝０ ０４５＜０ ０５２ ２　两组ＶＡＳ评分对比　两组治疗前ＶＡＳ评分比较无显著意义（Ｐ＞０ ０５），两组治疗后，治疗组ＶＡＳ评分显著低于对照组（
Ｐ＜０ ０５）（见表２）。

表２　两组ＶＡＳ评分对比结果　（ｘ±ｓ）时间ｎ对照组
治疗组
ｔＰ
干预前４８５ ２３±１ ５２５ ３１±１ ５４０ ２１４０ ４１６干预后
４８
３ ２６±１ ７６
１ ６８±１ １３
４ １３２０ ０００
表３　两组ＡＯＦＡＳ踝 后足功能评分对比结果　（ｘ±ｓ）时间ｎ对照组治疗组
ｔ
Ｐ
干预前
４８４６ ９４±９ ５６
４７ ２６±９ ７２０ ３１２０ ３７８
干预后
４８
６３ １３±１１ １１
８６ ７６±１０ ４８８ ３３２０ ０００
２ ３　两组ＡＯＦＡＳ踝 后足功能评分对比　两组治疗前ＡＯ ＦＡＳ踝 后足功能评分比较无显著意义（Ｐ＞０ ０５），两组治疗后，治疗组ＡＯＦＡＳ踝 后足功能评分显著高于对照组（Ｐ＜
０ ０５）（见表３）。

３　讨论
踝关节扭伤西医常规应用ＰＲＩＣＥ疗法即固定，休息，冰敷，加压，抬高患肢等，并配合康复护理措施进行治疗，但治疗效率较慢，难以有效缓解患者疼痛，并且部分患者治疗效果有限。

此疾病在中医当中可归属于筋伤范畴，很多研究指出中
药、针灸等中医方式对此疾病具有较好效果〔５，６〕。

本研究采
用的熏蒸方剂具有行气活血、消肿止痛的作用，方剂中用了大剂量的忍冬藤为君药、配伍鸡血藤以活络舒筋止痛，当归、红花、地骨皮活血散瘀、凉血生血，泽兰、桑枝祛风通络除湿止
痛〔
７〕
，诸药配合，通过熏蒸和熏洗可以让药物与受损部位进行直接接触并发挥作用，有效改善受损部位的血液循环和淋巴循环，能够更好的缓解受损部位的水肿等不良症状，并且有效避免受损部位发生组织黏连和关节僵硬等不良情况。

研究结果显示，中药熏洗治疗患者具有更显著的疗效，患者疼痛症状缓解更加明显，并且踝
后足功能改善效果更加明显。

综上所述，中药熏洗用于踝关节扭伤治疗效果较好，值得推广应用。

参考文献
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ｓｃａｌｅｆｏｏｔａｎｄａｎｋｌｅ（ＶＡＳ ＦＡ）ｔｏＡＯＦＡＳｓｃｏｒｅｉｎｍａｌｌｅｏｌａｒｆｒａｃｔｕｒｅｓｕｓｉｎｇＩｎｄｉａｎｌａｎｇｕａｇｅｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ〔Ｊ〕 ＦｏｏｔＡｎｋｌｅＳｕｒｇ，２０１５，２１（２）：１２５ １３１
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中国中医急症，２０１６，２５（４）：６７５ ６７７
〔７〕李勇钢，黎小东，陈孙裕 中药洗剂结合体外冲击波治疗跟腱炎
的临床研究〔Ｊ〕 基层医学论坛，２０１７，２０（０７）：７７５ ７７７
通讯作者：郑明平，男（１９６３－）。

职称：主任医师。

马来酸噻吗洛尔滴眼液联合多磺酸粘多糖乳膏治疗浅表型血管瘤疗效分析
施建林，王晶晶，钱　丰，郑明平 ，王　炜，江　山（福建医科大学附属宁德市医院皮肤科，福建宁德３５２１００）
摘要：目的　观察马来酸噻吗洛尔滴眼液与多磺酸粘多糖乳膏联合治疗婴幼儿浅表型血管瘤的疗效。

方法　将４３例患儿随机分为两组，试
验组２２例应用噻吗洛尔滴眼液外涂后，给予噻吗洛尔滴眼液与多磺酸粘多糖乳膏混合制剂外涂后外敷包裹；对照组２１例给予噻吗洛尔滴眼液外涂，随访６个月，比较两组治疗效果、显效时间的差异。

结果　试验组有效率占６８ ２％（１５／２２），对照组为３８ １％（８／２１），两组比较有显著差
异（χ
２
＝３ ９１，Ｐ＜０ ０５），试验组达有效的平均时间为２ ５３±４ １２月，对照组达有效的平均时间为３ ３８±３ ２０月，两组比较有统计学意义（ｔ＝２ １６１，Ｐ＜０ ０５）。

结论　噻吗洛尔滴眼液与多磺酸粘多糖乳膏联合治疗婴幼儿浅表型血管瘤不仅显著增强了治疗效果，而且缩短了起效时间。

关键词：噻吗洛尔；多磺酸粘多糖；血管瘤
中图分类号：Ｒ９６９ ４　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００６ ３７６５（２０２０） ０９ ０１４４ ０３·
４４１·海峡药学　２０２０年　第３２卷第９期
婴幼儿血管瘤（Ｉｎｆａｎｔｉｌｅｈｅｍａｎｇｉｏｍａｓ，ＩＨ）发病率为３％～１０％，多出现在头面部和颈部皮肤处，是儿科较常见的因胚胎期间血管组织增生而形成的良性肿瘤〔１〕。

该病常常于１岁以内快速增殖，约半数左右于５岁后可自然消退，部分不消退者随着瘤体不断生长变化，影响功能和外观美容，给患儿和家庭带来心理压力，大部分家长都期盼能够得到早期安全、简便、有效的治疗方法。

ＩＨ的治疗方法有多种方式，近年来β受体阻滞剂的应用得到广泛的重视，现有研究表明，局部外用噻吗洛尔溶液，是治疗ＩＨ的一线用药，对浅表型血管瘤安全有效〔２〕，我国噻吗洛尔滴眼剂是唯一外用剂型，外用治疗存在药物吸收差、给药不方便等缺点。

我院从２０１８年１月～２０１９年６月应用马来酸噻吗洛尔滴眼液与多磺酸粘多糖乳膏联合局部涂抹治疗婴幼儿浅表型血管瘤取得了较好的效果，现报告如下：
１　资料与方法
１ １　一般资料　收集２０１８年１月～２０１９年６月于我院就诊并确诊的婴幼儿血管瘤患儿４３例。

４３例患儿中男１９例，女２４例，最小年龄２５ｄ，最大２ ５岁，平均（０ ９８±０ ３２）岁。

４３例患儿中，１７例患儿皮损位于头、面部，１３例皮损位于躯干，１３例皮损位于四肢。

依据患儿病史、临床表现以及多普勒超声检查结果，确诊为婴幼儿浅表型血管瘤。

治疗前均进行血常规、肝、肾功能、空腹血糖检查，并对所有患儿的心脏功能进行评估，包括心电图检查、心脏彩超。

纳入标准：患儿在治疗前均未接受过其他治疗。

排除标准：患有心脏严重畸形、窦房传导阻滞、心动过缓、心力衰竭及有血液病、支气管哮喘或支气管哮喘家族史。

治疗前向患儿家长告知马来酸噻吗洛尔滴眼液原治疗适应指证及目前需要应用于治疗血管瘤的超范围使用理由，征求家长同意后签署知情同意书。

１ ２　治疗方法　采用随机、对照的方法，按上述原则选取２２例患有浅表型血管瘤患儿为试验组，患儿家长清洗血管瘤表面皮肤后，先将马来酸噻吗洛尔滴眼液（广东宏盈科技有限公司，浓度０ ５％，５ｍＬ∶２５ｍｇ）滴于患处，轻轻按揉２ｍｉｎ，再将噻吗洛尔滴眼液与多磺酸粘多糖乳膏（生产企业：ＭｏｂｉｌａｔＰｒｏｄｕｋｔｉｏｎｓＧｍｂＨ，商品名：喜辽妥）按１∶１比例充分调匀，均匀涂抹于患处，继续轻轻充分按摩２ｍｉｎ，并用无菌纱布外敷包裹，抗过敏胶布固定，封包持续４～６ｈ，每日早、晚各使用１次，连续治疗６个月，密切观察病灶有无局部发红、糜烂破溃，患儿有无吐奶、过度兴奋、气喘气急等。

第一个月每周复诊１次，第二个月每两周复诊１次，两个月后每个月复诊１次，连续治疗６个月。

对照组２１例仅马来酸噻吗洛尔滴眼液外用。

每次复诊时记录并观察血管瘤大小和颜色的变化，局部不良反应，测心率，复查心肌酶、肝肾功能。

１ ３　疗效判断标准　疗效判断采用４级分类标准：①Ⅰ级：血管瘤瘤体和颜色消退≤２５％；②Ⅱ级：血管瘤瘤体和颜色消退＞２５％；③Ⅲ级：血管瘤瘤体和颜色消退≥５０％，＜７５％；④Ⅳ级：血管瘤瘤体和颜色消退≥７５％。

Ⅲ级及以上的患儿判定为有效。

１ ４　统计学方法　数据采用ＳＰＳＳ２０ ０软件进行统计学分析，各组间计数资料比较采用χ２检验，计量资料比较应用ｔ检验，分析试验组和对照组的治疗效果、显效时间；Ｐ＜０ ０５为差异具有显著意义。

２　结果
２ １　两组治疗效果比较　试验组有效率占６８ ２％（１５／２２），对照组有效率为３８ １％（８／２１），两组比较有显著差异（χ２＝３ ９１，Ｐ＜０ ０５）（见表１）。

经治疗结束后，试验组患儿血管瘤均有不同程度的变小及颜色消退（见图１、２）。

试验组患儿治疗达有效的平均时间为２ ５３±４ １２月，对照组患儿治疗达有效的平均时间为３ ３８±３ ２０月，两组比较有统计学意义（ｔ＝２ １６１，ｖ＝２１，Ｐ＜０ ０５）（见表２）。

表１　两组临床疗效对比
组别ｎⅠⅡⅢⅣ有效率（％）试验组２２２５１３２６８ ２
对照组２１３１０７１３８ １
表２　两组达有效时间对比
起效时间（月）１２３４５６合计试验组３５４２１０１５
对照组１１３１１１８
典型病例
图１　左上臂浅表型血管瘤应用噻吗洛尔滴眼液与多磺酸粘
多糖乳膏联合局部涂抹治疗前后对比图
图２　左前胸血管瘤应用噻吗洛尔滴眼液与多磺酸粘
多糖乳膏联合局部涂抹治疗前后对比图
２ ２　两组患儿不良反应　除试验组１例患儿出现一过性皮肤发红外，两组患儿均未发生其他不良反应。

３　讨论
皮肤血管瘤是一种婴幼儿较常见的良性肿瘤，在低出生体重、早产儿和女性中多见〔３〕，血管瘤常在新生儿时期发生，出生后一个月左右生长速度最快，其发病机制主要在于血管形成和血管新生，受肾素血管紧张素系统（ＲＡＳ），胰岛素样生长因子２（ＩＧＦ ２）、血管内皮生长因子Ａ（ＶＥＧＦ Ａ）等多条细胞信号改变途径的影响〔４〕。

主要有几个方面因素促进了婴幼儿血管瘤的发生与发展：①围产期与胎盘的异常导致血管异常生成；②围产期缺氧诱导了血管内皮细胞增生；③血管内
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ＳｔｒａｉｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌＶｏｌ３２Ｎｏ ９２０２０
皮生长因子异常分泌促进血管瘤增生〔５〕。

根据血管瘤发病部位和深度不同可分为浅表型：位于乳头真皮层，表面不规则，血管斑块明亮；深层型：位于皮下组织或网状真皮层，表面无颜色或为青紫色；混合型兼两者特点。

婴幼儿血管瘤的治疗方法很多，主要包括冷冻、激光、手术和免疫抑制剂治疗等，这些方法对婴幼儿来说均有缺陷。

冷冻、激光治疗可致局部疼痛，破溃感染，瘢痕形成；手术治疗存在患儿不配合、麻醉风险、毁形；免疫抑制剂应用可引起肝功异常、粒细胞减少、免疫力下降诱发感染风险、生长抑制等不良反应。

而应用β受体阻滞药治疗血管瘤具有比较好的有效性和安全性，其作用机制与抑制血管肿瘤细胞相关细胞因子、诱导细胞凋亡、减少肾素分泌、抑制新生血管形成、促进血管收缩等机制有关。

非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔口服治疗已成为婴幼儿血管瘤的一线治疗方法〔６〕，但口服普萘洛尔可能导致患儿不配合、吸收差以及因为全身吸收可能导致的药物不良反应，如支气管痉挛、心动过缓和低血压等。

由于大多数副作用的发生在治疗初期或增加剂量时，口服普萘洛尔安全的治疗方法是低起始剂量，并且需要在开始用药、增加药物剂量时密切观察，注意心率、血压、呼吸、血糖等基础指标，对异常者需连续监测〔７〕，因此对于一般状况差等表现的婴幼儿浅表型血管瘤并非完全适用，目前局部外用普萘洛尔、噻吗洛尔治疗婴幼儿浅表型血管瘤已被推荐作为全身β 受体阻滞药的替代方法。

噻吗洛尔是一种非选择性β受体阻滞药，其作用是普萘洛尔的８倍，临床上主要应用于高血压、心动过速和心绞痛等，外用的滴眼剂则用于治疗高眼压症和青光眼。

２０１０年ＧＵＯ等〔８〕最早在治疗婴幼儿浅表型血管瘤中外用噻吗洛尔取得较好了的效果，此后已有大量的关于噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤研究，李琳等〔９〕研究发现，外用马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗婴幼儿血管瘤可使血管瘤的血流阻力系数增加，血流峰值下降，并随应用时间的延长越加明显；赵慧霞等〔１０〕应用马来酸噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤３周，发现可使血管瘤瘤体萎缩，颜色变淡，起效快，效果明显。

该药无内源性拟交感活性和心肌抑制作用，局部应用有效降低了不良事件的风险。

目前国内市售的马来酸噻吗洛尔为水溶液滴眼液制剂，尚无商品化凝胶制剂，长期外用可能导致皮肤脱皮、干燥，易蒸发，剂量不易掌握准确，从而影响治疗效果〔１１〕。

保湿是皮肤病的基础治疗之一，通过阻止皮肤水分散发，有助于局部药物维持较高浓度，多磺酸粘多糖乳膏（喜辽妥），属低分子肝素，具有促进间叶细胞的合成并通过恢复细胞间物质达到保持水分能力的效果〔１２〕，在多种皮肤病如变态反应性皮肤病、干燥性、瘢痕增生性等皮肤病的治疗中显示出较优越的疗效，但尚未见该药在血管瘤的应用研究。

为达到精准治疗，使水溶液噻吗洛尔滴眼液能固定在给药部位，让最大量的药物能够滞留于患处，保湿治疗尤显重要，本文试验组应用噻吗洛尔滴眼液外涂并给轻轻按揉，促进了药物的有效吸收，在此基础上给与噻吗洛尔滴眼液与多磺酸粘多糖乳膏混合制剂继续外涂轻揉并外敷包裹，达到了有效的保湿效果，而且喜辽妥外用后可快速渗透皮下或真皮组织，并通过改善细胞间质粘稠度，达到提升药物的通透性〔１３〕。

万芹等〔１４〕在喜辽妥外用小鼠银屑病样皮炎模型研究中发现，治疗一周后血清ＩＬ １７Ａ和肿瘤坏死因子 α（ＴＮＦ α）水平明显降低，提示喜辽妥可能通过抑制ＩＬ １７Ａ、ＴＮＦ α等细胞因子的生成，发挥抗增生作用，使微血管增生减少。

马来酸噻吗洛尔滴眼液与多磺酸粘多糖乳膏联合应用于婴幼儿浅表型血管瘤患儿，优化和提高了皮肤保水能力、药物的渗透作用，避免了水溶液噻吗洛尔滴眼液外用蒸发对疗效的影响，不仅显著增强了治疗效果，而且缩短了起效时间。

试验组有效率占６８ ２％，达有效的平均时间为２ ５３±４ １２月，与对照组比较差异明显，未见不良反应，是婴幼儿浅表型血管瘤安全有效的治疗方法。

参考文献
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海峡药学　２０２０年　第３２卷第９期。