两亲嵌段共聚物胶束用作医用材料

第23卷第5期2011年5月
化　学　进　展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol.23No.5　May,2011
收稿:2010年8月,收修改稿:2010年11月
　∗山东省自然科学基金项目(No.Y2008B04)和国家自然科学基金项目(No.21074067,81072150)资助∗∗Corresponding author　e⁃mail:z.lu@
两亲嵌段共聚物胶束用作医用材料
∗
何　文1　丁元菊1　鲁在君1∗∗　杨其峰2
(1.山东大学化学与化工学院特种功能聚集体材料教育部重点实验室　济南250100;
2.山东大学齐鲁医院乳腺外科　济南250012)
摘　要　两亲嵌段共聚物可以在水溶液中自组装形成亲水性链段为外壳、疏水性链段为内核的胶束,这种胶束能够用作药物载体而引起人们极大的关注。

本文综述了两亲嵌段共聚物胶束用作医用材料的研究进展,主要内容包括医用两亲嵌段共聚物的种类,胶束化,以及用作诊断试剂载体、药物缓释载体、靶向载体等。

两亲嵌段共聚物胶束用作磁共振造影剂载体有利于肿瘤的诊断,用作药物缓释载体可以有效增溶难溶性抗肿瘤药物,延长药物在体内的血液循环时间。

此外,通过对胶束表面进行修饰或者施加外场,还可以实现靶向功能。

因此,两亲嵌段共聚物胶束在医用材料领域有着广阔的发展前景。

关键词　两亲嵌段共聚物　胶束　诊断　药物缓释　靶向
中图分类号:O633;R318.08　文献标识码:A　文章编号:1005⁃281X(2011)05⁃0930⁃11
Amphiphilic Block Copolymer Micelles for Medical Materials
He Wen 1　Ding Yuanju 1　
Lu Zaijun 1∗∗　Yang Qifeng 2
(1.Key Laboratory of Special Functional Aggregated Materials,Ministry of Education,School of Chemistry and Chemical Engineering,Shandong University,Jinan 250100,China;2.Department of Breast Surgery,
Qilu Hospital,Shandong University,Jinan 250012,China)
Abstract
Amphiphilic block copolymers can self assemble into micelles containing the outer shell of
hydrophilic blocks and inner core of hydrophobic blocks in aqueous solution.These micelles can be used for drug carriers and have attracted much attention.In this article,we review the research progress in amphiphilic block copolymer micelles for medical materials,including species of medical amphiphilic block copolymers,
micellization,and carriers of diagnostics,drug release and targeting.Amphiphilic block copolymer micelles as MRI contrast agent carriers are beneficial to tumor diagnosis.These micelles as drug carriers can enhance the solubility of hydrophobic anticancer drugs and extend drug circulation time in vivo.In addition,amphiphilic block copolymer micelles are capable of achieving the target function through either attachment of targeting ligands to the micelle surface or introduction of external fields.Therefore,the amphiphilic block copolymer micelles have broad
development prospects in the field of medical materials.
Key words amphiphilic block copolymers;micelles;diagnostics;drug release;targeting
Contents
1　Introduction
2　Species of medical amphiphilic block copolymers
3　Amphiphilic block copolymer micelles
4　Amphiphilic block copolymer micelles as contrast agent carriers
5　Amphiphilic block copolymer micelles as drug
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release carriers
5.1　Carriers of hydrophobic drugs
5.2　Carriers of genetic drugs
6　Amphiphilic block copolymer micelles as targeting drug carriers
6.1　Passive targeting
6.2　Active targeting
6.3　Physical targeting
7　Conclusion
1　引言
两亲嵌段共聚物是指分子链中含有亲水、亲油链段的一类特殊嵌段共聚物,在水溶液中能够自组装形成亲水链段为壳、亲油链段为核的胶束。

这种胶束可以用作医用纳米材料,因此引起人们极大的兴趣。

自1984年Bader等[1]首先提出两亲嵌段共聚物胶束用作药物载体以来,人们进行了大量研究,目前已对4种共聚物胶束进行了临床试验。

Zhang 等[2]报道了载有紫杉醇(paclitaxel)的甲氧基聚乙二醇⁃聚乳酸嵌段共聚物(mPEG⁃遭⁃PDLLA)胶束(Genexol ⁃PM),2006年开始在韩国进行Ⅲ期临床试验,目前在美国进行Ⅱ期临床试验[3]。

Hamaguchi 等[4—7]利用聚乙二醇⁃聚(β⁃苯丁基⁃天冬氨酸)嵌段共聚物制备了载paclitaxel的共聚物胶束(NK105),即将在日本进行Ⅲ期临床试验。

Nakanishi等[3,8—10]制备了载有阿霉素(DOX)的聚乙二醇⁃聚天冬氨酸嵌段共聚物胶束(NK911),目前在日本进行Ⅱ期临床试验。

Alakhov等[11—13]制备了载有DOX的聚环氧乙烷⁃聚环氧丙烷⁃聚环氧乙烷(pluronic)胶束(SP1049C),目前在英国进行Ⅱ期临床试验。

本文对两亲嵌段共聚物胶束用作医用材料的研究进展进行综述。

2　医用两亲嵌段共聚物的种类
虽然两亲嵌段共聚物的种类很多,但是形成的胶束要有良好的生物相容性和生物降解性,符合临床应用要求的两亲嵌段共聚物的种类却非常有限。

表1列出了一些常见医用两亲嵌段共聚物[14]。

常见的亲水性链段有聚乙二醇(PEG)、聚赖氨酸(PLL)等。

特别要指出的是分子量在2000—15000的PEG,这是因为PEG是一种亲水、无毒、不带电、非免疫原性的聚合物,能有效避免与免疫球蛋白作用,阻碍载体与吞噬细胞黏合,延长载体在体内的循环时间。

对于憎水性链段,常见的有聚环氧丙烷、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/羟基乙酸(PLGA)、聚己内酯
(PCL)和聚氨基酸衍生物,其中PLA和PCL已获得美国食品和药物管理局(FDA)认证许可。

3　两亲嵌段共聚物胶束
两亲嵌段共聚物在选择性溶剂(热力学上对其中一链段是良溶剂,对另一链段为不良溶剂)中,当浓度增至临界胶束浓度以上时,在分子间静电力、范德华力或氢键等相互作用下,两亲嵌段共聚物容易发生自组装形成胶束[15]。

常见胶束的形状有球形、柱形、囊泡、层状等(见图1),其中以球形最为典型。

在球形胶束中,亲油链段形成胶束的核,可以结合脂溶性药物,并且要求有生物可降解性;亲水链段形成溶剂化壳层,其作用是使胶束具有良好的水溶性,并且能够有效地防止胶束聚集,阻止蛋白质和细胞的吸附。

图1　两亲嵌段共聚物胶束示意图
Fig.1　Schematic diagram of amphiphilic block copolymer micelles
4　两亲嵌段共聚物胶束用作诊断试剂载体由于目前在治愈恶性肿瘤方面还存在相当大的困难,因此恶性肿瘤的及早发现和诊断,对于临床治疗有着重要意义。

目前的临床诊断主要是借助影像学技术来进行,例如:X光片、X射线断层扫描技术、正电子发射断层扫描、磁共振显像(MRI)等。

磁共振显像作为一种医用无损影像诊断技术,自1973年Lauterbur[16]首次应用于人体诊断以来,在医学、生物领域已得到迅速发展和广泛应用。

为了确保临床诊断的准确性,MRI检查经常使用造影剂来提高图像对比度。

例如,钆(Ⅲ)与二乙烯三胺五乙酸的配合物(Gd⁃DTPA)(见图式1)是目前应用最普遍的MRI造影剂[17]。

但是,这种小分子造影剂在体内血液循环半衰期短,而且没有靶向性。

为解决这些问题,人们研究了许多纳米载体来负载
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第23卷
表1　医用两亲嵌段共聚物[14]Table 1　Amphiphilic block copolymers for medical materials
[14]
图式1　Gd⁃DTPA 的结构式
Scheme 1　The constitutional formula of Gd⁃DTPA
Gd⁃DTPA,例如:脂质体[18]、树枝状大分子[19,20]、线性聚合物[21,22]、聚合物胶束[23]等。

其中两亲嵌段共
聚物胶束具有优异的稳定性,用作Gd⁃DTPA 载体尤其引人注目。

优异的胶束型造影剂要求具备以下特性:(1)足够的稳定性;(2)高弛豫率;(3)良好的靶向性;(4)在体内有适当的存留时间而又易于从体内排除;(5)低毒性。

2005年Turner 等[24]制备了一种壳交联结构的胶束粒子(SCK)。

聚丙烯酸⁃聚丙烯酸甲酯嵌段共聚物(PAA 52⁃b ⁃PMA 128)在水溶液中自组装形成胶
束,然后通过2,2′⁃(乙二氧基)二乙胺把PAA 外壳交联起来,然后将DTPA(Gd)与SCK 以共价键的形式结合在一起,从而制得一种嵌段共聚物胶束型
MRI 造影剂(见图2),其粒径大小和胶束的聚集数分别是40nm 和160。

在室温条件下,Gd⁃DTPA 的弛
豫率是4.3mM -1·
s -1,而(Gd )DTPA⁃PAA 52⁃b ⁃PMA 128的弛豫率是21.2mM -1·
s -1。

2006年Nakamura 等[25]将螯合Gd⁃DTPA 的阴离子型聚乙二醇⁃聚天冬氨酸嵌段共聚物(PEG⁃b ⁃
PAsp(Gd⁃DTPA))与阳离子型聚丙烯胺通过静电作用制得胶束型MRI 造影剂。

该胶束型造影剂具有可
变的弛豫率,而且对实体瘤还具有一定的靶向作用。

2008年Zhang 等[26]采用聚谷氨酸⁃聚乳酸嵌段
共聚物(PGlu⁃b ⁃PLLA),制备了壳层螯合DTPA⁃Gd
的胶束型MRI 造影剂PGlu(DTPA⁃Gd)⁃b ⁃PLLA (见图3)。

与小分子DTPA⁃Gd 相比,PGlu (DTPA⁃Gd)⁃
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·
图2　制备(Gd)DTPA⁃PAA 52⁃b ⁃PMA 128的示意图[24]
Fig.2　Graphical representation of synthesis of (Gd)DTPA⁃PAA 52⁃b ⁃PMA [24]
128
图3　DTPA⁃Gd 螯合在壳层的PGlu(DTPA⁃Gd)⁃b ⁃PLLA 胶束结构模型图解[26]
Fig.3　Schematic model of the PGlu(DTPA⁃Gd)⁃b ⁃PLLA micellar structure with DTPA⁃Gd chelated to the shell layer
[26]
b ⁃PLLA 的弛豫率为7.9mM -1·s -1,几乎是前者(约为4.3mM -1·s -1)的二倍。

2009年,Chen 等[27]基于H 2N⁃PEG⁃b ⁃PLA 胶束,
制备了(Gd⁃DTPA)/PEG⁃b ⁃PLA MRI 造影剂。

实验
发现这种造影剂至少可以在人血浆中稳定存在2h,可以在肝脏内稳定存在4h (Gd⁃DTPA 在肝脏内只能存在10min),并能够对肝脏有效靶向。

5　两亲嵌段共聚物胶束用作药物缓释载体
与其他药物载体相比,两亲嵌段共聚物胶束有诸多优点:(1)临界胶束浓度低,有较高的稳定性;(2)共聚物胶束延长了药物在血液中的半衰期,这是因为胶束外壳的亲水性链段在胶束表面形成了“亲水性云团”,降低了药物被网状内皮系统摄取的
机会,从而延长了药物的血液循环时间[28]。

常用的药物主要有两类:一类是疗效好、毒性
大、难溶性的癌症治疗药物,如DOX 和paclitaxel 等;另一类是在生理环境中不稳定且细胞摄入效率低的基因治疗药物,如DNA 质粒等。

5.1　难溶性药物缓释载体Yokomaka 等[29]基于聚乙二醇⁃聚天冬氨酸嵌段
共聚物(PEG⁃b ⁃PAsp),采用化学结合或物理包埋的
方法[30]制备了包载阿霉素的嵌段共聚物胶束,降低了药物对骨髓抑制和心脏毒性。

药理对照实验发现:30mg /kg 阿霉素即为中毒剂量,而其胶束的中毒剂量可达600mg /kg,且大鼠的存活时间明显延长。

Yoo 等[28]分别以化学和物理方法将DOX 包载
到甲氧基聚乙二醇⁃聚乳酸/羟基乳酸嵌段共聚物
(mPEG⁃b ⁃PLGA)胶束中。

化学结合DOX 的胶束在
两周内释放了50%的药物;而以物理方法包埋DOX
的胶束在3天内就释放完全部的药物。

细胞毒性试验表明,mPEG⁃b ⁃PLGA⁃DOX 胶束对肝癌细胞的细胞毒性是游离DOX 药物的10倍。

Duan 等[30,31]设计合成了包载抗癌药物米托蒽
醌(DHAQ)的mPEG⁃b ⁃PLGA⁃b ⁃mPEG 纳米粒。

对
老鼠静脉注射DHAQ 含量均为12%的载药纳米粒和游离DHAQ。

96h 之后,载药纳米粒在血浆中仍有
3.72%的DHAQ 剩余量,而游离DHAQ 在血浆中的剩余量则为0;载药纳米粒在肝脏中的剩余量为7.51%,而游离DHAQ 在肝脏中的剩余量为0.80%。

因此,与游离DHAQ 相比,载药纳米粒具有较长的血液循环性和较好的药物缓释性能。

Xu 等[32]基于聚乙二醇⁃聚乳酸嵌段共聚物
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(PEG⁃b⁃PLA),以物理包埋和化学结合的方法制备了载有紫杉醇的PEG⁃b⁃PLA共聚物胶束。

在磷酸盐缓冲溶液中,物理包埋的PEG⁃b⁃PLA共聚物胶束在释药前期有突释现象,22天内累积释放了67%的药物;化学结合的PEG⁃b⁃PLA⁃paclitaxel胶束,22天内持续累积释放了85%的药物。

Cha等[33]利用羧基和Ca2+间的静电作用制备了离子稳定化的载有紫杉醇的甲氧基聚乙二醇⁃聚天冬氨酸⁃聚己内酯嵌段共聚物(mPEG⁃b⁃PAsp⁃b⁃PCL)胶束。

离子稳定化作用对释药行为产生了显著的影响,离子稳定化的胶束在开始的24h释放了45%的药物,随后持续缓慢释药超过两周。

与此相对照,没有离子稳定的胶束在24h释放了65%的药物,50h后在累积释放了75%的药物后达到稳定水平。

Mikhail等[34]分别以物理和化学方法制备了载有多西紫杉醇(DTX)的聚乙二醇⁃聚己内酯嵌段共聚物(PEG⁃b⁃PCL⁃DTX)胶束。

化学方法包载的PEG⁃b⁃PCL⁃DTX胶束在一周内持续释放了90%的药物,而物理方法包载的胶束在释药前期有突释现象,24h内就释放完了全部药物。

Xu等[35]制备了载有叶酸的PCL⁃b⁃PEG⁃b⁃PCL 胶束。

该胶束不仅呈现了持续稳定的释药行为,而且可以通过调整共聚物的摩尔组成、载药量和释放介质pH值来控制其释药行为。

Hua等[36]制备了聚亮氨酸⁃聚乙二醇⁃聚亮氨酸嵌段共聚物(PLeu⁃b⁃PEG⁃b⁃PLeu)胶束。

PLeu链段独特的α螺旋构型在控制药物释放方面有着重要作用。

载有紫杉醇的PLeu⁃b⁃PEG⁃b⁃PLeu胶束24h后释放了80%的药物,而载有醋酸强的松的PLeu⁃b⁃PEG⁃b⁃PLeu胶束释放相同量的药物要用100h。

5.2　基因药物缓释载体
Tian等[37]合成了一种超支化阳离子型两亲嵌段共聚物聚乙二醇⁃聚乙烯亚胺⁃聚(γ⁃苄基⁃L⁃谷氨酸)(PEG⁃b⁃PEI⁃b⁃PBLG)(见图式2),该共聚物在水溶液中自组装成胶束(见图4)。

PEG⁃b⁃PEI⁃b⁃PBLG胶束与DNA质粒通过静电作用相结合,在基因传递方面具有潜在的医用价值。

Tian等[38]又设计合成了一种超支化PEI⁃b⁃PBLG。

与PEG⁃b⁃PEI⁃b⁃PBLG类似,PEI⁃b⁃PBLG在水溶液中可以自组装形成外壳带正电的球形胶束。

该共聚物胶束除了能与DNA质粒络合,还显示了pH敏感的可逆行为,在临界pH值点时能够触发PEI⁃b⁃PBLG胶束包封和释放药物分子。

图式2　PEG⁃b⁃PEI⁃b⁃PBLG嵌段共聚物化学结构[37] Scheme2　Chemical structure of PEG⁃b⁃PEI⁃b⁃PBLG block copolymer
[37]
图4　(a)超支化两亲嵌段共聚物PEG⁃b⁃PEI⁃b⁃PBLG示意图;(b)阳离子胶束示意图(⊕代表PEI在水溶液中的质子化现象)[37]
Fig.4　Schematic structure of(a)PEG⁃b⁃PEI⁃b⁃PBLG hyperbranched amphiphilic block copolymer and(b) cationic micelle.(⊕represents protonated PEI in aqueous condition)[37]
Xiong等[39]设计合成了聚乙二醇⁃聚(α⁃羧基⁃ε⁃己内酯)(PEO⁃b⁃PCCL)嵌段共聚物,其中采用聚胺接枝改性的PCCL链段显示正电荷,可以与小干扰RNA静电络合,制成运载小干扰RNA的胶束。

Tang等[40]首先利用原子转移自由基聚合方法合成了一系列不同分子量的聚乙二醇⁃聚(氨乙基丙烯酸甲酯)嵌段共聚物(PEG⁃b⁃PAEM),然后在4⁃羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲溶液中制得PEG⁃b⁃PAEM/ DNA纳米粒。

质子化PAEM的链长对PEG⁃b⁃PAEM/DNA复合物的平均粒径、稳定性、细胞毒性和基因转染等理化性质产生了影响。

6　两亲嵌段共聚物胶束用作靶向载体两亲嵌段共聚物胶束作为靶向载体,不仅可以通过控制粒径大小,使之具有被动靶向特性,而且还可以通过对胶束表面进行修饰实现主动靶向性。

另外,还可以制成温度敏感性胶束、pH敏感性胶束、光敏感性胶束、超声敏感性胶束和磁敏感性胶束等,在施加外场时可以实现物理靶向性。

6.1　被动靶向
两亲嵌段共聚物胶束的被动靶向是依据不同生
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理学特性的组织、器官、细胞对不同大小的微粒具有不同的阻留性,来增加靶部位的药物富集水平。

具体地说,粒径为10—100nm的共聚物胶束不能穿透正常组织的毛细血管壁,却能穿透肿瘤部位的毛细管壁而进入肿瘤组织,而且由于肿瘤组织的淋巴系统发育不完善,不能通过淋巴导管将其排出,这样可以导致载药胶束在肿瘤部位选择性积蓄并释药,从而达到治疗的目的[41]。

Yokoyama等[29]将阿霉素以化学键的方式与聚乙二醇⁃聚天冬氨酸嵌段共聚物(PEG⁃b⁃PAsp)结合后,在水中形成平均粒径为15—60nm的胶束。

该胶束改变了阿霉素在肿瘤组织和正常组织的分布情况,不仅可以提高药物的疗效,而且还能降低其毒副作用。

Nakanishi等[8]制备了载有DOX的PEG⁃b⁃PAsp 胶束(NK911),其平均粒径为40nm。

由于肿瘤部位的高通透性和滞留效应,与游离的DOX相比,NK911更易在肿瘤部位聚集,NK911的血浆药⁃时曲线下面积和肿瘤药⁃时曲线下面积分别是游离DOX药物的28.9倍和3.4倍。

Hamaguchi等[4]基于聚乙二醇⁃聚(β⁃苯丁基⁃天冬氨酸)嵌段共聚物,利用紫杉醇与聚(β⁃苯丁基⁃天冬氨酸)间的疏水作用,制备了一种载有紫杉醇的共聚物胶束(NK105),其平均粒径为85nm。

药物代谢动力学实验表明,NK105的血浆药⁃时曲线下面积和肿瘤药⁃时曲线下面积分别是游离紫杉醇药物的90倍和25倍。

Kim等[42]基于mPEG⁃b⁃PDLLA,制得包载紫杉醇的共聚物胶束(Genexol ⁃PM),其平均粒径约为50nm。

对裸鼠静脉注射Genexol ⁃PM和临床使用的紫杉醇试剂(Taxol )后,Genexol ⁃PM的最大耐受剂量是60mg/kg,而Taxol 的仅是20mg/kg。

Genexol ⁃PM比Taxol 具有更高的抗癌活性。

6.2　主动靶向
主动靶向是指在嵌段共聚物胶束的表面连接一种配体分子,例如糖配体、肽配体、叶酸和抗体等,通过配体⁃受体及抗原⁃抗体等生物特异性相互作用,将药物定向地运送到靶区发挥药效。

6.2.1　连有糖配体的胶束
Yasugi等[43]采用含保护糖的引发剂顺序引发环氧乙烷和丙交酯,脱去保护基团后得到链端含葡萄糖或半乳糖的聚乙二醇⁃聚乳酸嵌段共聚物。

在水溶液中制备表面含有糖配体的胶束,可以用作糖受体靶向的载体。

6.2.2　连有肽配体的胶束
Tanaka等[44]首先通过双硫键将mPEG⁃b⁃PCL 与细胞穿透肽转录反式激活因子(Tat)类似物连接,合成mPEG⁃b⁃PCL⁃SS⁃Tat,然后将其与荧光素酶基因表达质粒(pCMV⁃Luc)复合成纳米粒。

与裸露的pCMV⁃Luc相比,mPEG⁃b⁃PCL⁃SS⁃Tat/pCMV⁃Luc在肿瘤部位显示了较高的荧光素酶活性。

动物实验表明,mPEG⁃b⁃PCL⁃SS⁃Tat促进了DNA质粒在肿瘤组织的传递和表达。

Bae等[45]制备了端基含乙烯基砜(VS)的嵌段共聚物(VS⁃PEG⁃b⁃PLA)胶束。

VS⁃PEG⁃b⁃PLA胶束与含有半胱氨酸的多肽或蛋白质具有较高的反应速率。

因此,利用胶束表面VS的高反应活性,可以键合靶向肿瘤细胞的肽配体。

6.2.3　连有叶酸的胶束
Yoo等[46]基于PEG⁃b⁃PLGA,分别将叶酸(folate)和DOX以化学键的形式连接到PEG⁃b⁃PLGA链端,制得folate⁃PEG⁃b⁃PLGA和PEG⁃b⁃PLGA⁃DOX,然后将它们与游离的DOX共混并在水溶液中自组装形成胶束(DOX/folate胶束)。

DOX/ folate胶束能较大程度地被人口腔上皮癌细胞(KB 细胞)摄取。

细胞毒性实验发现,DOX/folate胶束对KB细胞的半数最大抑制浓度(IC50)值是50μM,而游离DOX的是75μM。

动物实验表明,系统注射DOX/folate胶束后,DOX在肿瘤细胞处累积,肿瘤体积明显减小。

Zhao等[47]将DOX负载到连有folate配体的聚乳酸/羟基乙酸⁃聚乙二醇嵌段共聚物(folate⁃PEG⁃b⁃PLGA)胶束中,制备了一种与Yoo等[46]类似的靶向药物体系。

细胞毒性试验发现,folate⁃PEG⁃b⁃PLGA/ DOX和游离的DOX对KB细胞的IC50值分别是0.46和0.96μM。

Folate⁃PEG⁃b⁃PLGA/DOX胶束可以选择性地靶向肿瘤细胞。

此外,通过研究叶酸浓度对胶束靶向效率的影响得出叶酸在胶束中的最佳浓度是40%—65%,从而在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞产生最小的影响。

Lu等[48]以聚乙二醇⁃聚乳酸⁃聚赖氨酸(PEG⁃b⁃PLA⁃b⁃PLL)胶束为载体,改性的异硫氰酸荧光素(mFITC)为药物模型,分别制得表面带有叶酸和不带叶酸的胶束(见图5)。

表面含有叶酸(folate (+))的胶束作为一个主动靶向体系能把mFITC传递到叶酸受体过度表达的细胞;体内荧光实验发现, folate(+)的胶束能较好地在肿瘤细胞处累积,但是表面不含叶酸(folate(-))的胶束却不能,这是由于
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卷
图5　表面含有叶酸(folate(+))和不含叶酸(folate (-))的胶束示意图[48]
Fig.5　Schematic formation of folate(+)micelles and folate(-)micelles[48]
folate(-)的胶束能没有选择性地被所有细胞摄取。

6.2.3　连有抗体的胶束
Cheng等[49]利用含端羧基、载有DTX的HOOC⁃PEG⁃b⁃PLGA纳米粒,键合具有靶向前列腺癌细胞的膜抗体(A10RNA适配子),能更好地以主动靶向的方式传送药物。

Lu等[50]采用含端氨基的嵌段共聚物NH2⁃PEG⁃b⁃PLA,制备出表面含氨基的胶束。

利用氨基的高反应性,可以高效地连接多种靶向分子,制备出具有主动靶向作用的胶束。

此外,又合成了侧链含有多个氨基的嵌段共聚物PLL⁃b⁃PEG⁃b⁃PLA[51],通过控制PLL链段的长短可以控制胶束表面的氨基含量,以便更多地连接靶向分子。

6.3　物理靶向
物理靶向是利用某种物理因素,如温度、pH值、光照、超声和磁场,使载药胶束在特定部位释药,从而提高了药物输送的靶向性。

6.3.1　温度敏感性胶束
Yang等[52]根据聚(N⁃异丙基丙烯酰胺⁃co⁃丙烯酰胺)在低于最低临界溶解温度(LCST)时为亲水性和高于LCST时为疏水性的特点,制备了载有DTX 的聚(N⁃异丙基丙烯酰胺⁃co⁃丙烯酰胺)⁃聚乳酸嵌段共聚物(P(NIPAM⁃co⁃AM)⁃b⁃PDLLA)热敏性胶束。

该胶束具有热敏性的外壳,其LCST为41℃,在实体瘤的局部热疗方面具有临床应用价值。

Pelletier等[53]利用嵌段共聚物胶束中某一链段带有热不稳定性基团的特点,制备了聚乙二醇⁃聚(吡喃丙烯酸甲酯)嵌段共聚物(PEG⁃b⁃PTHPMA)胶束。

PTHPMA链段能够受热水解脱去热敏性基团(见图式3),变成聚甲基丙烯酸亲水性链段。

这种热水解破坏了胶束的亲水⁃疏水平衡性,胶束破损将包裹的尼罗红(模型药物)释放出来。

图式3　热敏性嵌段共聚物PEG⁃b⁃PTHPMA的热水解过程[53]
Scheme3　Thermosensitive hydrolysis of the thermosensitive block copolymer composed of PEG and PTHPMA(PEG⁃b⁃PTHPMA)[53]
6.3.2　pH敏感性胶束
由于肿瘤和炎症组织的pH值比正常组织低,因而可以制成pH敏感胶束,实现物理靶向给药。

Lee 等[54]利用组氨酸的pH敏感性制备了聚乙二醇⁃聚组氨酸嵌段共聚物(PEG⁃b⁃PHis)胶束。

在pH= 7.4—6.0时,由于组氨酸咪唑环的质子化,使组氨酸链段由疏水性变为亲水性,导致胶束结构破坏而释放药物。

可以推断,PEG⁃b⁃PHis胶束在肿瘤部位可以快速释药,实现大剂量肿瘤靶向给药治疗。

另外, PEG⁃b⁃PHis还可以与PEG⁃b⁃PLA一起制成混合胶束,从而调整了PEG⁃b⁃PHis胶束的pH敏感响应点。

该混合胶束在pH值为7.2—6.6(肿瘤组织细胞外液pH值)时不稳定而释放药物。

Yoo等[55]和Bae等[56]通过腙键将DOX与憎水链段相连,制备了载有DOX的PEG⁃b⁃PLA胶束和PEG⁃b⁃PAsp胶束。

在酸性条件下,连接点断裂而释放药物。

Gillies等[57,58]通过三甲氧苄基缩醛与PAsp链段中的羧基作用,制备了具有pH敏感性的PEG⁃b⁃PAsp胶束。

PEG⁃b⁃PAsp胶束在肿瘤组织细胞外液的酸性环境下脱除缩醛基团,PAsp链段由疏水性变为亲水性,胶束结构破坏而释放药物(见图式4)。

Zhang等[59]制备了甲氧基聚乙二醇⁃聚(2,2⁃二甲基⁃1,3⁃二氧戊环⁃4⁃基)丙烯酸甲酯嵌段共聚物(mPEG⁃b⁃PDMDMA)(见图式5)胶束。

PDMDMA 链段侧基含有pH敏感的缩酮基团,在酸性条件下脱除缩酮基团,该共聚物变为双亲水性,导致胶束结构
第5期何　文等　两亲嵌段共聚物胶束用作医用材料·937　
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图式4　PEG⁃b ⁃PAsp 嵌段共聚物的酸性水解过程[57]
Scheme 4　Acidic hydrolysis of PEG⁃b ⁃PAsp block copolymer [57]
破坏而释放药物。

图式5　mPEG⁃b ⁃PDMDMA 嵌段共聚物化学结构示意图[59]
Scheme 5　Chemical structure of mPEG⁃b ⁃PDMDMA block copolymer [59]
Chen 等[60]制备了一种具有pH 敏感性的聚乙
烯基苯酚⁃聚[2⁃(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯]嵌段共聚物(PVPh⁃b ⁃PDMAEMA)。

PDMAEMA 是一种弱碱,具有疏水性,但是在酸性介质中因为质子化形成亲水性基团—N +H(CH 3)2;而PVPh 是一种弱酸,在
碱性介质中产生亲水性酚盐而使聚合物变得可溶。

在pH =2时,PVPh⁃b ⁃PDMAEMA 在水溶液中形成了以质子化的PDMAEMA 链段为壳,以PVPh 链段为核的球形胶束;在pH =7时,由于PDMAEMA 链段的去质子化,形成了囊泡状胶束;在pH =13时,形成了以离子化PVPh 链段为壳,以PDMAEMA 链段为核的球形胶束(见图6)。

因此,可以在不同pH 条件下包载和控制药物释放。

Liu 等
[61]
通过点击化学和原子转移自由基聚合
方法制备了一种Y 型聚乙二醇(⁃聚甲基丙烯酸)⁃聚(2⁃(二乙氨基)甲基丙烯酸乙酯)嵌段共聚物(PEG
(⁃b ⁃PMAA)⁃b ⁃PDEA)(见图式6)。

通过调节水溶
液的pH 值,PEG(⁃b ⁃PMAA)⁃b ⁃PDEA 可以自组装形成三种pH 敏感性的胶束(见图7)。

Zhang 等
[62]
将具有温度敏感性的PNIPAM 链段
和具有pH 敏感性的PDEA 链段结合在一起,
制备了
图6　PVPh⁃b ⁃PDMAEMA 嵌段共聚物在水溶液中具有pH 敏感的自组装行为示意图[60]
Fig.6　Schematic diagram of pH⁃sensitive self⁃assembly behavior of the PVPh⁃b ⁃PDMAEMA block copolymer in
aqueous media [60]
图式6　PEG(⁃b ⁃PMAA)⁃b ⁃PDEA 嵌段共聚物的化学结构示意图[61]
Scheme 6　Chemical structure of PEG(⁃b ⁃PMAA)⁃b ⁃PDEA block copolymer [61]
一种Y 型PEG(⁃b ⁃PDEA)⁃b ⁃PNIPAM。

在室温和碱性pH 条件下,PEG(⁃b ⁃PDEA)⁃b ⁃PNIPAM 在水溶液中自组装成以PDEA 链段为核的球形胶束;在50℃和酸性pH 条件下,PEG(⁃b ⁃PDEA)⁃b ⁃PNIPAM 自组装成以PNIPAM 链段为核的球形胶束(见图8)。

因此利用温度和pH 两种因素,可以使PEG (⁃b ⁃
PDEA)⁃b ⁃PNIPAM 胶束在靶向部位释药。

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化　学　进　展
第23
卷
图7　在不同pH 条件下,PEG(⁃b ⁃PMAA)⁃b ⁃PDEA 嵌段共聚物形成的三种类型的胶束聚集体示意图[61]
Fig.7　Schematic illustration of formation of three types of micellar aggregates from PEG (⁃b ⁃PMAA )⁃b ⁃PDEA block
copolymer in different pH conditions [61]
6.3.3　光敏感性胶束
光照是一种特别有吸引力的外界刺激信号,它
可以在特定时间和地点触发药物释放。

利用这一特性可以设计合成具有光敏性的嵌段共聚物胶束。

其基本原理就是利用光照将憎水链段中的光敏性基团脱去,或者光敏性基团发生光异构化,导致胶束亲水/疏水平衡性受到破坏,使得胶束离解而释放药物[63]。

人们常利用的光照种类有:紫外光(UV)、
可
图8　兼具pH 和温度敏感性质的PEG (⁃b ⁃PDEA)⁃b ⁃PNIPAM 嵌段共聚物,在水溶液中自组装形成的两种类型胶束聚集体的示意图[62]
Fig.8　Schematic illustrations for pH⁃and thermo⁃sensitive supramolecular self⁃assembly of PEG(⁃b ⁃PDEA)⁃b ⁃PNIPAM
block copolymer into two types of micellar aggregates in aqueous solution [62]
见光、远红外光(NIR)和双光子激光[64]。

常见的光敏性基团有:偶氮类、香豆素、芘、邻硝基苄酯等[65]。

Xie 等[66]基于可生物降解的甲氧基聚乙二醇⁃
聚(5⁃甲基⁃5⁃(2⁃硝基⁃苄氧羰基)⁃1,3⁃二　烷⁃2⁃酮)
嵌段共聚物(mPEG⁃b ⁃PMNC),在水溶液中制备了具有光敏性的mPEG⁃b ⁃PMNC 胶束。

在UV 照射下,光分解mPEG⁃b ⁃PMNC 中的邻硝基苄酯,使得PMNC 链段变得具有亲水性,导致胶束结构破坏而释放药物(见图式
7)。

图式7　mPEG⁃b ⁃PMNC 嵌段共聚物的光解过程[66]
Scheme 7　Photolysis for the mPEG⁃b ⁃PMNC block copolymer [66]
图式8　PEG⁃b ⁃PDEACMM 嵌段共聚物的光解过程[67]Scheme 8　Photolysis of the PEG⁃b ⁃PDEACMM block
copolymer [67]
Bahin 等[67]制备了含有香豆素的聚乙二醇⁃聚([7⁃(二乙氨基)香豆素⁃4⁃基]甲基丙烯酸甲酯)嵌段共聚物(PEG⁃b ⁃PDEACMM)胶束。

在UV 或NIR 照射下,光敏性基团⁃香豆素衍生物脱除,使得憎水的PDEACMM 链段转变为亲水的聚甲基丙烯酸
(PMA)链段,导致胶束结构破坏释放药物(见图式8)。

6.3.4　超声敏感性胶束超声辐射靶向是指利用超声辐射产生的空化效
应及其伴随的一些热效应、机械效应和化学效应等引发药物在肿瘤部位释放,从而增加了肿瘤细胞对药物的摄取率[68—70]。

与光照相比,它不仅可以在特
定时间和地点触发药物释放,而且能渗透到身体深处进行物理靶向释药。

Kost 等[71]在超声辐射条件下,通过对载有对硝基苯胺的聚[二(对羧基苯氧基)甲烷]和聚乳酸/聚羟基乙酸的释药行为进行研究,首次提出了利用超声辐射释放聚合物基体内药物的概念。

Rapoport。