药物影响细胞衰老及抗肿瘤疗效的机制研究进展

药物影响细胞衰老及抗肿瘤疗效的机制研究进展
刘娜;何琪杨
【期刊名称】《老年医学与保健》
【年(卷),期】2018(024)006
【总页数】3页(P727-729)
【作者】刘娜;何琪杨
【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所,北京100050;中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所,北京100050
【正文语种】中文
近年来，随着对肿瘤发生机制的深入了解，肿瘤治疗取得了明显进展。

靶向药物的普遍应用，免疫疗法的成功实施，明显地提高了肿瘤患者的5年生存率，多数肿瘤有可能转变为慢性病 [1]。

根据国家癌症中心的统计资料，我国老年肿瘤占总肿瘤患者数量的60%以上 [2]，显然衰老因素在肿瘤发生及其治疗中起重要作用。

利用药物诱导肿瘤细胞衰老或清除衰老细胞，治疗疾病、改善健康，也取得了多项突破性的成果。

下面就药物与衰老及肿瘤等方面的研究进展进行综述。

1 以衰老细胞为靶点的药物研发
随着年龄的增加，人体内衰老细胞的数量明显增加。

衰老细胞是活细胞，在体内能存活数年之久，这些“僵尸细胞”能分泌多种炎性因子、蛋白酶和基质蛋白，导致体内慢性炎症和老年病，促进肿瘤细胞的增殖和转移。

能否使用药物选择性地消除这些衰老细胞？以美国梅奥诊所为主的科学家得到了明确的答案，清除衰老细胞既
能明显改善小鼠的健康，还能治疗疾病[3]。

该领域的研究成果已经2次被美国著
名的“科学”杂志评为年度十大科技进展之一。

最早的研究是2011年发表的成果，研究者巧妙地建立了一种转基因小鼠模型。

衰老细胞标志分子 p16连接引起细胞凋亡的天冬半胱酶（caspase-8），使用药物AP20187可以激活该酶，杀死衰老细胞。

使用小鼠BubR1早老症模型，发现清
除衰老细胞后，小鼠的疾病症状得到明显改善[4]。

随后，使用正常老年小鼠也证实，清除衰老细胞不仅能改善生理功能，还能明显延长小鼠寿命 [5]。

从现有的化合物或上市药物中，寻找能清除衰老细胞的药物，也取得了明显的进展。

2015年，最先报道称为除老药的药物组合，抗肿瘤靶向药物达沙替尼能选择性清除正常脂肪组织的衰老细胞，而槲皮素能清除内皮衰老细胞，在小鼠体内该药物组合也具有明显延长早老症小鼠寿命的作用[6]。

将少量的衰老细胞注射到年轻的健
康小鼠体内，会造成身体机能障碍的损害。

使用达沙替尼和槲皮素联合治疗可以清除组织中的衰老细胞，延缓身体机能障碍，并能减少与人类衰老相关的炎症细胞因子分泌[7]。

特异性针对BCL-2和BCL-XL的抑制剂ABT263，能明显引起肿瘤细胞发生凋亡。

口服ABT 263能够有效清除正常老年小鼠中的衰老细胞，包括衰老的骨髓造血干
细胞和衰老的肌肉干细胞[8]。

衰老细胞的特征之一是抗细胞凋亡，其原因是FOXO4蛋白与p53结合，抑制后者引起凋亡的作用，使用一种特异的肽抑制FOXO4蛋白，衰老细胞就能发生凋亡而被清除。

给老年小鼠使用该肽类，能明显改善小鼠的适应能力，增加毛发的密度，改善肾功能，并能明显减轻多柔比星引起的器官毒性 [9]。

迄今为止，已经发现了至少14种具有明显清除衰老细胞功能的化合物，部分化合物已开始临床研究，寻找合适的治疗适应症[3]。

一旦有药物获得药监部门的批准，就能引起研究者和投资方的更大热情，推动发展更多的类似药物。

2 抗肿瘤药物引起肿瘤细胞衰老的机制
细胞衰老一方面表现为抑制肿瘤的天然屏障，另一方面也是抗肿瘤药物的作用机制之一。

该作用模式与细胞凋亡机制类似。

人体内的突变细胞逃避凋亡机制、转变成恶性增殖的细胞，形成肿瘤；抗肿瘤药物启动凋亡通路，使肿瘤细胞死亡而抑制肿瘤的生长。

异常的突变细胞绕过衰老信号通路形成恶性癌变，通过激活肿瘤细胞的衰老通路，也能达到治疗肿瘤的目的 [10]。

启动肿瘤细胞的衰老程序，明显地提
高了抗肿瘤药物环磷酰胺的疗效。

研究者以p53、p16突变小鼠淋巴瘤作为研究
模型，发现缺乏衰老机制，小鼠对环磷酰胺的反应明显降低。

抗肿瘤药物可引起肿瘤细胞衰老，尤其是细胞毒类抗肿瘤药物更为明显，如引起DNA损伤的药物多柔比星和博来霉素。

这些药物往往在低浓度下起作用，引起的
衰老细胞特征与正常细胞引起的衰老特征相似，也表现为细胞体积膨大、扁平铺展、细胞内颗粒增加，细胞核增大、多核化，衰老特异的 -半乳糖苷酶阳性，衰老标志分子p21、p16表达明显升高，但端粒长度没有变化，属于早熟型细胞衰老[10]。

在某些方面，药物引起的细胞衰老与过氧化氢引起的正常细胞差异明显，正常的衰老细胞周期被阻断在G1期，而抗肿瘤药物引起的衰老细胞往往被阻断在 G2/M 期。

使用DOX研究衰老细胞的命运发现，这些细胞最终通过凋亡通路而死亡，但出现凋亡的时间明显延长。

本课题组在肿瘤细胞衰老方面也进行了多年研究，发现博宁霉素能明显引起人肝癌HepG2细胞和人乳腺癌MCF-7细胞衰老[11]；在新抗生素力达霉素引起的细胞
衰老中，观察到细胞核出现大量的多核化结构。

同时还发现富硒麦芽粉的水提取物抑制人白血病K562细胞增殖，主要是通过引起人慢性白血病 K562细胞衰老起作用的 [12]。

有关药物引起肿瘤细胞衰老及其相关疗效的深入作用机制，本课题组
正在研究中。

3 药物通过衰老机制影响抗肿瘤疗效的研究
近年来，有多项研究结果显示一种重要的现象，即同一种分子，既能引起细胞衰老，又与肿瘤发生相关。

该现象再次说明衰老与肿瘤的紧密关系。

mTORC1信号通路
是哺乳动物细胞最重要的营养和能量感受调节器，在细胞生长、代谢和衰老过程中发挥中心的调控作用，在多种肿瘤细胞和组织中发现mTORC1异常激活。

雷帕霉素是特异的mTOR抑制剂，不仅具有免疫抑制作用，还具有抗肿瘤作用，给予中
年小鼠雷帕霉素，可以明显延长寿命[13]。

E3泛素酶CUL3-KLHL22是激活mTORC1通路的关键蛋白，临床乳腺癌标本也检测到该蛋白表达明显升高。

敲除
这一蛋白，不但能延长线虫的寿命，还能抑制乳腺癌细胞的增殖[14]。

生物钟调节睡眠、代谢等多种生理功能，老年人由于松果体衰老退化，调节机制失常，导致睡眠障碍明显增加。

激活生物钟核心分子REV-ERB的化合物SR9009，可以特异杀
死衰老细胞；对荷胶质瘤的小鼠给予该化合物，具有明显的抗肿瘤作用，其效果与胶质瘤临床治疗药物替莫唑胺相当，但没有后者降低小鼠体重的毒性 [15]。

除了抗肿瘤药物外，原来研发用于治疗其他疾病、同时具有延长寿命或抗衰老作用的药物，也具有明显的抗肿瘤活性，最为典型的药物是“神药”二甲双胍。

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，除了具有降血糖作用外，还能降低癌症发病率。

二甲双胍具有明显地延长线虫寿命、抗细胞衰老的作用。

分析近8万例服用二甲
双胍的英国患者，其寿命比对照组更长[16]。

除了作用 AMPK等多个靶点外，二
甲双胍的作用还涉及调节肠道菌群。

分析服用二甲双胍4个月的糖尿病患者，其
菌群丰度明显改善，尤其是有益菌群如双歧杆菌明显增加 [17]。

二甲双胍的抗肿瘤作用机制进行了多项研究。

使用蛋白组学深入分析的方法发现二甲双胍作用于乳腺癌细胞，可以使信号网络远离促生长状态，使癌细胞对凋亡信号更为敏感。

二甲双胍通过抑制PP2A磷酸酶，抑制mTORC1信号通路。

在动物模型中，二甲双胍通过激活LKB1/AMPK，促进癌细胞的凋亡 [18]。

通过分析二甲
双胍抑制黑色素瘤、胰腺癌细胞增殖和延长线虫寿命的信号通路，发现有一个关键
分子同时在这2项功能中起作用。

核孔复合物和酰基可可脱氢酶家族成员-10（ACAD10）是调节核孔复合物的蛋白。

二甲双胍通过抑制线粒体活性，减少细
胞能量，从而限制异质二聚体通过核孔运输，抑制mTORC1活性，导致
ACAD10激活。

对肿瘤细胞而言，ACADE10的激活能抑制细胞的增殖，具有抗
肿瘤作用；同样地，也能减缓线虫的生长，延长寿命[19]。

正是ACAD10蛋白，
使二甲双胍作用于线粒体、细胞核和mTORC1的信号通路连接在一起。

药物通过衰老机制影响临床肿瘤疗效表现在多个方面。

33例乳腺癌患者经过DOX 治疗3个月及12个月后，血液中衰老标志物 p16的表达仍然维持在高水平[20]，说明药物作用后出现衰老细胞。

抗氧化剂能抑制活性氧自由基的产生而具有抗衰老作用，部分抗氧化剂也具有抗肿瘤作用。

但也有促进肿瘤恶性转化的药物。

具有抗氧化能力的2型糖尿病药物沙格列汀、西他列汀以及用于治疗糖尿病肾病的抗氧
化剂 -硫辛酸，通过活化抗氧化NRF2信号通路，促进小鼠体内的肿瘤转移 [21]。

老年肿瘤患者对抗肿瘤药物的不良反应，是一个严重的问题。

以靶向药物达沙替尼为例，经过该药治疗出现胸腔积液的白血病患者，以60岁以上的患者为多[22]。

衰老引起老年患者不良反应增多的机制，有待于加强研究。

4 展望
利用细胞衰老机制及其相关靶点，发展新型的抗肿瘤药物，是一个值得大力深入研究的领域。

充分阐明细胞衰老在不同肿瘤中的作用特点，有助于更为精准地防治肿瘤。

结合多种抗癌策略，如：免疫治疗、靶向药物治疗及化学药物治疗等联合使用，是肿瘤治疗的发展方向。

对衰老与肿瘤治疗相关机制的了解，结合主流抗癌策略，将有助于提高疗效，减轻老龄化的危害。

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