输液、注射液制剂生产流程5

检漏
灭菌检漏两用灭菌器：灭菌
完毕→冷水淋洗安瓿→抽气→ 吸入颜料溶液至盖过安瓿→关 不同批号或相同的色泽，不 同品种的注射剂，不得在同一 闭色水阀→放开气阀抽回色水。 灭菌后，趁热立即于灭菌锅 灭菌区同时灭菌。 内放入颜色水，安瓿遇冷内部 注射剂从配制到灭菌，必须 压力收缩，颜色水即从漏气的 在规定时间内完成(12h)。 毛细孔进入而被检出。 凡 能 耐 热 的 产 品 ， 宜 采 用
2.安瓿的质量要求
①应无色透明；
②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； ③熔点低； ④不得有气泡、麻点及砂粒； ⑤应具有足够的物理强度； ⑥应具有高度的化学稳定性。
制造安瓿的玻璃：
①硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适 合近中性或弱酸性的注射剂)； ②含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺 胺嘧啶钠注射液)；
0.05g以下或0.05g
±15%
0.15g以上~0.5g
±7％
0.05g以上~0.15g
±10%
0.5g以上
±5％
装量检查法：
注射液的标示装量为2m1以上至10m1者取供试品3支， 10ml上者供试品2支； 开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器 抽尽， 在室温下检视； 测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用 干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。 每支注射液的装量均不得少于其标示量。
④板框式压滤机(多用于注射剂预滤)
⑤微孔滤膜过滤器
理化性质：热稳定性和化学性 能稳定。 膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、 聚四氟乙烯膜 用途：注射剂精滤和除菌过滤 优点：孔径小，截留能力强； 孔径大小均匀，不易泄漏；滤速 快；滤膜无介质的迁移；无交叉 污染。
缺点：易堵塞，有些滤膜化学 性质不理想。
⑥压滤器 ⑦其他，如超滤装置、钛 滤器、多孔聚乙烯烧管过滤 器等。 在注射液生产中，一般采 用二级过滤： 预滤(砂滤棒、垂熔玻璃 漏斗、板框式压滤机或预滤 膜)→精滤(滤膜)。
第四节
一、概述
输液
输液(infusion solution)：是由静脉滴注输入 体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。 不含防腐剂或抑菌剂 包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋 如氯化钠注射液、乳酸钠注射液
营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液
③含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，
可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。
3.安瓿的检查
物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理
稳定性等。
化学检查：耐酸、碱性和中性检查。
装药试验：安瓿与药液的相容性。 4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度 圆口：颈口截面熔融光滑
5.安瓿的洗涤 一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋 酸水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗
助滤剂：指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一 种固体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介 质表面，作用是减少过滤的阻力。 常用的助滤剂：
①硅藻土(主要成分二氧化硅)；
②活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸 附生物碱类药物)；
③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥 发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；
④纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。
(3)过滤装置
①普通漏斗(玻璃和布氏) ②垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃 漏斗、滤器和滤棒) 3号和G2号常压过滤；4号和 G3号减压或加压过滤；6号以及 G5、G6号用于无菌过滤；
使用完毕用水抽洗，并以 1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。
③砂滤棒(硅藻土滤棒和多 孔素瓷滤棒) 垂熔玻璃滤器


3. 无菌检查

任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的 样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。

通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。 具体检查方法参看《中国药典》。
有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质 以猫为实验动物 pH检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等
4. 降压物质检查

(2) VB2注射液
【处方】维生素B
22.575g
(主药)
烟酰胺
乌拉坦 苯甲醇
77.25g
38.65g 7.5ml
(助溶剂)
(局麻剂) (抑菌剂)
注射用水
加至
1000ml
（溶剂）
【制备】烟酰胺、乌拉坦→适量射用水→活性碳0.1g→放 置15min →脱碳→加注射用水至900ml，80-90℃→维生 素 B2→ 保 温 2 0 min→ 室温 ， 苯 甲醇 →0 .1 mol/L HCl 调 pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→过滤→ 灌封→100℃, 15min流动蒸气灭菌。

配制：浓配法，常加入0.01～0.5％针用活性炭
115℃30min灭菌。
三、注射剂的质量检查
1. 澄明度检查 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、 20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄 明度检查判断标准的规定

白点多为原料或安瓿产生； 纤维多半因环境污染所致； 玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。 国产BY-1型澄明度检测仪
实际配液量=实际灌注量＋实际灌注时损耗量
（二）注射容器的处理
1.安瓿的种类和式样
注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等
安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。 国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易 折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。 两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂， 中间用特制的隔膜分开。
1、输液瓶的质量要求和清洁处理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱洗等 2、附件的处理 橡胶塞的质量要求： ①富有弹性及柔软性； ②能耐多次穿刺而无碎屑脱落；
③具有耐溶性；
④耐高温灭菌；
⑤化学性质稳定； ⑥对药物或附加剂作用应达最低限度； ⑦无毒性，无溶血作用。

处理方式：酸碱法处理→水洗pH呈中性→纯水煮沸30分钟 →注射用水洗净。
(3) 柴胡注射液
【处方】北柴胡 氯化钠 吐温80 1000g 8.5g 10ml (主药) (等渗调节剂) (增溶剂)
注射用水
加至
1000ml
（溶剂）
【制备】柴胡→10倍量的水→加热回流6h →蒸馏，初蒸 馏6000ml →重蒸馏至1000ml水→氯化钠、吐温80→过 滤→灌封→100℃, 30min灭菌。
增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质 颗粒变粗等。
(2)过滤介质与助滤剂
常用过滤介质： ①滤纸(普通和分析用滤纸） ②脱脂棉(口服液体过滤) ③织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤) ④烧结金属(注射剂初滤)
⑤多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤)
⑥垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤) ⑦多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤) ⑧微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤)
胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、PVP等 含药输液：如替硝唑、苦参素等
(2)质量要求：
与注射剂基本一致。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引 起血象的任何异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋 白及降压物质。 更应注意无菌、无热原、澄明度这三项
三、输液的制备
(一)输液的制备工艺流程
(二)输液容器的准备
第三节
一、注射剂的工艺流程
注射剂的制备
注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前 处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量 检查、包装等步骤。
总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个 部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净 区。
二、注射剂的制备
（一）原料的准备
计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投料量。 原料(附加剂)实际用量=原料(附加剂)理论用量原料成 品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量 原料(附加剂)用量=实际配液量成品含量％
垫隔离膜：涤纶膜
涤纶膜的处理：

将直径38mm的薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡 或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30分钟或煮 沸30分钟； 再用滤清的注射用水动态漂洗备用。 操作中要严格控制环境，防止污染。 对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙 烯薄膜。

3、输液的配制与过滤
涤机组。
6.安瓿的干燥和灭菌 一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置 和安瓿传送装置组成。
（三）注射液的配制与过滤
1.注射液的配制
(1)配制用具的选择与处理
常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗 （或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)配制方法 浓配法：配制药物浓溶液→过滤 →稀释 稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液→过滤
(3)注意事项
①配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原
料及附加剂尽可能无菌； ②配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染； ③对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避 光操作；
④对不易滤清的药液可加0.1-0.3%的活性碳（一级针用碳
或767型针用碳）处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。 注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。
2. 热原检查

热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选 用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相 同的。 鲎试验法：其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形 细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反 应。但对革兰氏阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能取代 家兔的热原试验法。 因为鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，前 者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋 白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。
2.注射液的过滤
过滤作用：依靠截介质的拦截作用 过滤方式：表面过滤→颗粒被截留在介质表面上 深层过滤→颗粒被截留在介质孔道内 (1)影响过滤的因素 液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8L 影响滤速（v＝V/t）的因素：P↑，v↑；r↓，v↓； S↑，v↑； ↑，v↓；L↑，v↓
（4）注射液的灌封
灌封：手工和机械灌封
封口：拉封和顶封。要求严 密不漏气，颈端圆整光滑， 无尖头和小泡，常用拉封。 注意事项：剂量准确；药液 不沾瓶；惰性气体的通入。
出现问题：剂量不准；封口 不严；出现大头、焦头、瘪 头、爆头等。应分析原因及 时解决。
（5）注射液的灭菌与检漏
注射剂的灭菌
1～5ml安瓿：100℃30min 10～20ml安瓿：100℃45min
【注解】

(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸 性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分 地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调 节pH的作用，以增强本品的稳定性。

(2) 维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成 脱氢抗坏血酸。 (3) 本品稳定性与温度有关，故以100℃15分钟 灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行， 以防污染。
装量检查法具体操作过程：
取供试品 5 瓶 (支)，除去标签、铝盖， 容器外壁用 乙醇洗净，干燥，开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器 中，分别迅速精密称定，倾出内容， 求出每 1瓶(支)的装
量与平均装量。每1瓶(支)中的量与平均相比 较，应符合
上表的规定。如有1瓶(支)不符合，应另取 10瓶(支)复试， 均应符合规定。

5. 其他检查

注射液的装量
灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于 标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一 容器的装量不得超过10次注射量，增加的装量应能保 证每次注射用量。 注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无 菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定:
平均数量 装量差异限度 平均装量 装量差异限度
四、注射剂处方与制备工艺分析
(1) Vc注射液
【处方】 维生素C
EDTA-2Na 碳酸氢钠
104g
0.05g 49.0g
(主药)
(络合剂) (pH调节剂)
亚硫酸钠
注射用水 加至
2.0g
1000ml
(抗氧剂)
(溶剂)
【制备】80％注射用水→通二氧化碳→EDTA-2Na、亚硫酸钠 →维生素C→碳酸氢钠(pH6.0-6.2)→注射用水全量→过滤 →通二氧化碳灌封→100℃, 15min流动蒸气灭菌。