药物化学导论

药物化学导论
曾凯星
( 中山大学药学院，广东，广州，13353100)
【摘要】本文论述了药物化学的发展历史、研究内容、研究任务、新药研发流程、发展状况、研发进展、发展趋势以及个人选择投身药物化学的原因，对未来的方向选择具有很大的借鉴意义。

【关键词】药物化学先导化合物药物设计
An Introduction to Medicinal Chemistry
Zeng Kaixing
(School of pharmacy,Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong,13353100) [Abstract]This passage discusses the development history of medicinal chemistry, the research content, research tasks, the development process of new drug’s research, development status, research and development progress, development trend and the reason why I choose medicinal chemistry, which is of reference significance to the direction choice in the future.
[Key word]medicinal chemistry lead compound drug design
引言
药物化学(Medicinal Chemistry)是利用化学的概念和方法发现确证和开发药物，从分子水平上研究药物在体内的作用方式和作用机理的一门学科。

本学科综合了有机化学、结构生物学、分子及细胞生物学、计算机科学及信息科学、药理学、毒理学、药动学和药效学等自然科学学科的知识。

１发展历史
19世纪末，化学工业的兴起，Ehrlich化学治疗概念的建立，为本世纪初化学药物的合成和进展奠定了基础。

例如早期的含锑、砷的
有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等。

在此基础上发展用于治疗疟疾和寄生虫病的化学药物。

本世纪30年代中期发现百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺类药物。

1940年青霉素疗效得到肯定，β内酰胺类抗生素得到飞速发展。

化学治疗的范围日益扩大，已不限于细菌感染的疾病。

随着1940年woods和FildeS抗代谢学说的建立，不仅阐明抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开拓了新的途径。

药物结构与生物活性关系的研究也随之开展，为创制新药和先导物提供了重要依据。

30~40年代发现的化学药物最多，此时期是药物化学发展史上的丰收时代。

进人50年代后，新药数量不及初阶段，药物在机体内的作用机理和代谢变化逐步得到阐明，导致联系生理、生化效应和针对病因寻找新药·改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找新药的方法。

例如利用潜效和前药概念，设计能降低毒副作用和提高选择性的新化合物。

1952年发现治疗精神分裂症的氯丙嗪后·精神神经疾病的治疗，取得突破性的进展。

非甾体抗炎药是60年代中期以后研究的活跃领域，一系列抗炎新药先后上市。

60年代以后构效关系研究发展很快，已由定性转向定量方面。

定量构效关系(QSAR)是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。

50~60年代是药物化学发展的重要时期。

70年代迄今，对药物潜在作用靶点进行深入研究，对其结构、功能逐步了解。

另外，分子力学和量子化学与药
学科学的渗透，X衍射、生物核磁共振、数据库、分子图形学的应用，为研究药物与生物大分子三维结构，药效构象以及二者作用模式，探索构效关系提供了理论依据和先进手段，SD－QSAR与基于结构的设计方法相结合，将使药物设计更趋于合理化。

80年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药和一些新抗生素的问世，认为是合成抗菌药发展史上的重要里程碑。

90年代初以来上市的新药中，生物技术产品占有较大的比例，并有迅速上升的趋势。

通过生物技术改造，传统制药产业可提高经济效益，利用转基因动物-乳腺生物反应器研制、生产药品，将是21世纪生物技术领域研究的热点之一。

如今发展的组合化学技术，能合成数量众多的结构相关的化合物，建立有序变化的多样性分子库，进行集约快速筛选，这种大量合成和高通量筛选，无疑对发现先导化合物和提高新药研究水平都具有重要意义。

70-90年代，新理论、新技术、学科间交叉渗透形成的新兴学科，都促进了药物化学的发展，认为是药物化学承前启后，继往开来的关键时代。

２研究内容
药物化学的研究对象是药物及与其相关联的物质和一般生理活性物质。

药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规
律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。

药物化学研究药物的化学结构和活性间的关系（构效关系）；药物化学结构与物理化学性质的关系；阐明药物与受体的相互作用；鉴定药物在体内吸收、转运、分布的情况及代谢产物；通过药物分子设计或对先导化合物的化学修饰获得新化学实体创制新药。

[1]
３研究任务
①结合生物学、医学和药理学的有关进展，合理设计和筛选新的药物先导化合物，并对先导化合物进行深入的结构优化。

②研究药物的化学结构与活性之间的定性和定量关系（构效关系研究）
③研究药物的有效合成路线、产品的质量控制方法。

④研究药物在体内的结构变化（代谢）过程。

⑤研究开发安全、有效的新药
４新药研究流程
５国内外发展状况
世界药物工业的年总产值为7731亿美元，其中欧洲占32％，美国43％，日本占10％（这18个国家占据了世界药物产值28的85％），其他国家仅占有15％的产值。

每年都有３０到５０个新药研发出来。

现在最大的治疗领域有抗肿瘤药物、降血酯药物、呼吸系统药物（哮喘和肺炎等）、糖尿病治疗药、抗溃疡药物、抗高血压药物、安定和抗焦虑药物、抗抑郁药物等。

美国的辉瑞、强生、默克、雅培，瑞士的诺华、罗氏等国际著名药企在新药研发中都取得巨大成就。

新药研发耗资大、周期长、风险高，一个新药的出现需要８－１３年，将耗资１０亿左右。

在国际知名药企中，每年用于新药开发的资金占到销售额的１５％—２０％。

而我国新药开发走的是一条以仿制为主的道路，具有投资小、速度快、风险小等优点。

但国外对知识产权的保护阻碍了我国的仿制道路。

［2］改革开发至今为止，我国研发的新药大概２０种，我国现有药品生产企业3000多家，产值为2778亿元人民币（约338亿美元）, 仅占世界
药物产值的9.1％。

因此国内药物化学的创新性发展形势不容乐观。

６研究进展
6.1合理药物设计与筛选
（1）药物基因组学的发展，提供大量靶点，同时人类DNA序列测定与基因多态性数据库的建立，为临床测试的人群选定提供方便。

（2）以受体、酶、离子通道、核酸等作为靶点，促进了大量新药的面世。

（3）高内涵筛选技术在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响, 在单一实验中获取大量与基因、蛋白及其他细胞成分相关的信息, 确定其生物活性和潜在毒性持细胞结构和功能，提高发现先导物的速率和后期开发的成功率。

[1]
6.2现代生物技术设计新药
基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程开发出了大量新型药物。

同时试验品和药物的得到大量生产。

6.3 组合化学
是今年来源于仿生学获取新化合物分子，发现新药的一条新途径。

6.4 计算机辅助药物设计
6.5 定量构动关系
利用化合物的理化性质和相关的体外实验数据，并根据人体生理学知识，结合数学模型模拟化合物在人体内的ADME过程。

是近年来出现在药代动力学研究领域中又一新的分支。

目前，定量构效关系(QSAR)研究在预测化合物的生物活性、结构与选择性作用、药动学性质和帮助了解药物作用机制及推测受体图像等方面均起很大作用[3]。

7发展趋势
7.1 合理药物设计的进一步完善和发展
为发现活性强、选择性高、毒副作用小的新药，克服专一化和微观化等不足。

7.2 发掘长效信号分子药物
研究干扰信号分子的药物，如研究神经肽，它可以清除受损及死亡神经元和促进新神经元快速再生，存在于神经系统并负责神经元新陈代谢，可以治疗多动症。

7.3 利用生物技术手段开发治疗药物
如基因治疗药物的发展、生物反应器对药物的生产等。

7.4 创建新的新药筛选模型
现在多使用传统的整体动物模型，并逐渐向组织、器官模型以及细胞、分子水平药物筛选模型发展，实现高速高效节约的
筛选方法。

[4]
7.5 组合化学的进一步使用
８选择药物化学的原因
（１）药物化学综合了多门学科，符合我综合性思考的特点。

（２）本学科需要极强的创新思维，极大地发挥了个人的主观能动性和想象力，同时能够满足我对新奇事物的好奇心和探索心理，。

（３）本学科是以实验为主的学科，正好符合我对实验的热爱。

（４）一旦自己能发现新事物，我就会产生一种成就感。

（５）同时我化学、数学的学习能力强，而药化也正需要这两科的辅助。

（６）如今很多病症难以甚至尚未能治愈，国内外药化的发展前景大，对新药研制的重视程度高，因此自己发挥能力的舞台大。

参考文献
[1] 毕开顺.药学导论.-3版. –北京:人民卫生出版社,2011.7 ISBN 978-117-14324:3-7
[2]张德志,杨帆,陈一岳.药学概论.-北京:中国医药科技出版社,2008.2 ISBN 978-7-5067-3823:6
[3]李婷婷，赵鸿萍，郑超湳，季晖，陈西敬药物设计和研发中的定量构动关系研究
进展/ - 药学进展, 2009.33 :8
[4]胡娟娟，杜冠华-药物筛选模型研究进展- 基础医学与临床, 2001.21:9。