环糊精在鼻腔给药系统中的应用

溶 解 度提 高 到 １ｍｇｍｌ ０ ／ ，动 物试 验显 示 出较 好 的 生
物 利 用 度 。ｖ ｎ ｄ ｒ Ｋｕ ａ ｅ ｙ等 … 甲磺 双氢 麦角 胺 将
（ｉｙ ｒｅｇ ｔｍｉｅｍｅｉ ｔ） Ｒ ｐＣ ｄｈｄｏｒｏａ ｎ ｓ ａ 与 Ｍ—． Ｄ制 成包 合 ｌｅ
物 ，再 制 成 １ ｍｇ ｍｌ ０ ／ 的鼻 喷剂 。健 康 志 愿 者 体 内 试验 表 明，该 品 ２喷 （ 喷 １ ０ １与 Ｄｉｒｏ４喷 （ 每 ０ ￣） ｅｇ 每
的脂溶 性成 分 ，使膜 通透 性增 大；（）改变 细胞 间 紧 ２ 密连 接 蛋 白的分 布 ， 打开 细胞 间屏 障 层 ， 高鼻 黏膜 提
通 透 性 ［ｌ Ｒ。
通 讯 联 系 人 ：刘 玉玲 （ ９ ４ ，女 ，研 究 员 ，硕 士生 导师 ，从事 口 １６ ） 服缓控 释 及多肽类给 药技术 研究 。
喷 １ ５ １生物 等效 ，用 药 时间缩 短 ，可提 高 患者 依 ２￣）
从性 。
ｐ ＣＤ 的促 吸 收 作 用 最 强 ，相 对 生 物 利 用 度 提 高 ． ７０ ０ ％，５ ［Ｃ ％ ３ Ｄ和 ５ Ｆ ．—Ｄ则分 别提 高 ２０ ６ － Ｉ ＢＣ Ｐ ６ ￣ ／
和 ３０ ０ ％。作者 还考 察 了 ＤＭ—— Ｄ对鼻 黏 膜通 透性 ＢＣ 影 响 的可逆 性 。先将 ５ ＤＭ． — ％ ＢＣＤ作 用 于 大 鼠鼻 腔 ，再分 别 于不 同 时 间给 药 ， 分别监 测 各给 药组 在
Ｃ 、 环 糊精 （－ Ｄ） ｙＣＤ） 及其 不 同取 代基 的衍 生物 ，
可 增大 洗 液 中脂溶 性 成 分 的含量 ，释 放 量 由大 到 小
依 次 为 ２ ＲＭ— — Ｄ组 、２ Ｄ ＤＣＤ组 和 ５ ＤＣ Ｍ— —
如二 甲基 一一 ｐ 环糊精 （ Ｍ—— Ｄ 、随机取代 甲基 一 Ｄ ｐＣ ）
［Ｃ ３ Ｄ＞ ５ Ｈ —．Ｄ。进 一 步采 用免 疫荧 光 图像 分 － ％ ＰＢＣ
析 ， 考 察 不 同环 糊 精 对 细 胞 间 紧 密 连 接 蛋 白成 分 Ｚ Ｏ １分布 和 形 态 的影 响 。结 果表 明 ，５ ％的 ＢＣＤ ． 和 ＨＰ ＢＣ ．． Ｄ仅 使 Ｚ １的排 列发 生局 部和 轻 微 的变 Ｏ． 化 ，不 影 响 整体 形态 ；而 ５ ＤＭ — 则使 细 胞 Ｂ ＣＤ 形 态缩 小且 不规 则 ， 紧密连 接 带模 糊 ， 疫 反应性 降 免 低 。大 鼠鼻 腔给 予 含 不 同环 糊 精 的 ３ ０ ｋ ３ Ｕ／ｇ依诺 肝 素 （ｎ ｘ ｐ ｒ ） ｅ ｏ ａ ａｉ ，与 不 含环 糊 精 者 比较 ，５ ＤＭ． ｎ ％
鼻 腔给 药 作 为一 种局 部给 药 、发挥 药物 全 身 治 疗 作用 的给 药方 式 ， 因患 者依 从 性较好 、 用方 便而 使 日益 受 到关 注 。 黏膜 具 有较 高 的渗透 性 ， 受 生理 鼻 但 特 点 的限制 ， 鼻腔 给 药系 统并 不适 用 于所 有药 物 。 如 肽类 等 大分 子 药物 不 易透 过鼻 黏 膜上 皮 组织 ，鼻腔 给 药 几 乎 不 吸 收 ； 鼻 腔 可 接 受 的 最 大 给 药 体 积 为 ２ ￣２ ０ ｌ ５ ０ ｇ ，溶 解 度 较 小 的 药物 鼻 腔 给 药 均 不 能满 足 治疗 要求 ［；易 刺激 鼻 黏膜 或 易 降解 的药 物 也不 ］ 宜直 接制 成 鼻腔给 药 制剂 。 为提 高 药物 经 鼻 吸收 的有 效 性和 安全 性 ，扩 展 适用 范 围 ， 国内外 学者 进行 了大 量关 于鼻 用 促透 剂 和 增溶 剂 的研 究 ，其 中报 道 较 多 的是环 糊 精及 其 衍
毒性 ［ ｌ ｃ ｉｐｒ ４ ２ 。Ｓｈｐ ｅ 等［考察 了５ ， ３ ］ ％的三 甲基 一－ Ｄ １Ｃ ３
（ Ｍ— — Ｄ） Ｍ—— Ｔ ＤＣ 、Ｒ ＤＣＤ及 ＤＭ— — Ｄ对 鲑 降钙素 在 ＤＣ 大 鼠鼻腔 的促 吸 收作 用 。 不 加促透 剂 相 比 ， 与 三者 的
生物 吸收 均 显著 提 高 ； 以后 二 者 为促透 剂 的吸收 效
ＯＣ ｃ Ｄ＞￣Ｃ ． ｌ Ｄ＞Ｈ ．— Ｄ＞ＯＣ － Ｐ０Ｃ ｃ ｃ Ｄ。大鼠鼻腔给药 —
试 验 表 明 ，ＨＰ １Ｃ 对 药物 吸 收无 明显 改 善 ，Ｈ — ．一Ｄ ３ Ｐ
Ｏ Ｃ 反而 会 降低 吸 收 ，其 它 环糊 精 包 合 物生 物 利 ｃＤ —
用 度 显著 提 高 ，依 次 为 ＤＭ．— ＞ ＤＭ． ． Ｄ ≈ ＢＣＤ 仪Ｃ
ＩＣ Ｒ —— Ｄ，其 中含 ５ ％ＤＭ——Ｄ） Ｂ Ｄ（Ｍ ＤＣ － ０ ＤＣ 、羟 丙 基
Ｈ ——Ｄ组 。Ｍａｔｎ等 ［还采 用激 光共 聚 焦扫 描 显 ＰｐＣ ｒｉ ６ ｔ ］
微 镜 比较 了 ２ Ｒ ＤＣ ％ Ｍ— — Ｄ和 １ 牛磺 酸二 氢羧 链孢 ％ 酸钠 （Ｔ Ｓ ＤＨＦ 对 亲水 性大 分子 葡 聚糖 （ 子量３ ０ ） ） 分 ０ ０ 在大 鼠鼻腔 中的促 吸 收作 用 。结 果表 明两者 均 可打
本文 综 述 了常 用பைடு நூலகம் 糊 精在 鼻 腔给 药 系统 中的应
用及 安全 性 。
会使 细胞 膨胀 ， 鼻腔 内有 黏 液渗 出。 一步 研究 表 且 进 明 ，Ｒ ＤＣ Ｍ— — Ｄ系通 过 改变紧 密连 接 蛋 白 的分 布而 增
大膜 的 流动 性 ，对 紧密 连接 蛋 白的细 胞骨 架 无 明显
注 射给 药 方式 ，但 长 期用 药十 分 不便 。受分 子量 和 极 性 的影 响 ，该类 药 物不 易经 鼻 黏膜 吸 收 。随着 表 面 活性 剂 、胆 酸钠 等 具有 较好 促 吸 收作 用 的促透 剂 的使用 ，近 年 来关 于 多肽 蛋 白类 药物 鼻 腔给 药 系统 的研 究 日益 活跃 。但 常用 促透 剂 多有 严 重 的鼻黏 膜
摘要 ：综 述 了环 糊精 作 为鼻 腔给 药 系 统赋 形剂 的应 用 及 安全性 。
关键 词 ：环 糊 精 ； 鼻 腔 给 药 ； 安 全 性 ；综 述
中图 分类 号 ：Ｒ ４ ． ９ ４９ 文献 标 识码 ：Ａ 文 章编 号 ： １ ０ —２ ５ ２ ０ ） ８０ ０ —４ ０ １８ ５ （０ ５ ０ ．５ １０
头 痛 治疗 的有 效剂 量 为 ２ 。 因存在严 重 的肝首 过 ｍｇ
效应 ，不宜 口服 给 药 ，目前 市售 制剂 为鼻 喷剂 （ 品 商 名 Ｄｉｒ ｏ ｅｇ ，规 格 ４ ／ ） ｍｇｍ１ 。受 溶解 度 限制 ，Ｄｉｒ ｏ ｅｇ 须 喷 ４次 （ 喷 １ ５ｔ 方 可 满 足 治疗 剂 量 ，使 用 不 每 ２ ￣） １ 便 。Ｍａｔｎ等 … Ｄ ｒｉ ｔ 将 ＨＥ与 Ｒ ＢＣ 制成 包合 物 ， Ｍ— ． Ｄ
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中 国 医 药工 业 杂 志 Ｃ ｉｅ ｅ ｏ ｒａ ｆ ｈ ｒ ｃ ｕｉ ｌ ２ ０ ， ６ ８ ｈｎ ｓ ｕｎ ｌ ａｍａ ｅ ｔ ａｓ ０ ５ ３ （ ） Ｊ ｏＰ ｃ
环糊精在鼻腔给药 系统 中的应用
周 园， 刘 玉玲
（ 中国医学科 学 院、 中国协和 医科 大学 药物研 究所 ，北京 １０ ５） ００ ０
Ｅ— ａ ｌ ｚ ｏ ｙ ａ ＠ ｉ ｍ ．ｃ ｅｌ ｍ ｉ： ｈ ｕ ｕ ｎ ｍ ａ ．ｌ
影 响 ；而 Ｓ ＤＨＦ可 改变 肌 动 蛋 白的细 胞骨 架 ，并 Ｔ 对 纤 毛 系统 产 生损 伤 ［ 。环 糊精 对 大 分子 药物 的促
吸 收机 理 可能与 以下 因素有关 （） 合提 取细 胞膜 １包
开 鼻黏 膜 上 皮 细 胞 间 的 蛋 白紧 密 连 接 ，但 Ｓ ＤＨＦ Ｔ
ｐ 环糊精 （ ＰｐＣ ） 一 Ｈ —— Ｄ 、磺丁基醚 一一 ｐ 环糊精 （Ｂ —— Ｓ Ｅｐ
Ｃ 及 二 甲基 一ｃ环 糊精 （ Ｍ 一ｃ Ｄ） Ｄ） ０ 一 Ｄ ０ Ｃ 、羟 丙 基 一ｃ — ０ 一
环 糊精 （ 一ｃ ＨＰ ０— ＣＤ）。
ＯＣ ｃ Ｄ＞ ￣Ｃ — ｌ Ｄ。可见体内吸收试验与体外包合物对 －
酶稳 定 性试 验 结果 不一 致 。原 因 可能 与各 环糊 精 的 促 渗 透 性 能不 同 有 关 。
１ 增大 药 物溶 解度 ． ３ 双 氢 麦角 胺 （ｉｙ ｒ ｅｇ ｔｍｉｅ ＨＥ 用于 偏 ｄｈ ｄ ｏｒ ｏａ ｎ ，Ｄ ）
果分 别与 静脉 注射 和 皮下注 射 类似 。 Ｍａｔｎ等 ［采用 灌 流技 术考 察 了不 同环 糊精 对 ｒｉ ５ ｔ 鼻 腔洗 液 中蛋 白质 、胆 固醇 和 酸性 磷酸 酯 酶等 脂溶
性 成分 渗 出水平 的影 响 。 结果 显 示 ， 同的环糊 精均 不
生物 。常用 的有 ０ 环糊精 （ｃ Ｄ 、ｐ 环糊精 （— ｃ 一 ０Ｃ ） 一 — ｐ
中国 医药 工 业 杂 志 Ｃ ｉｅｅ ｏ ｒａ ｏ ａ ｃｕｉ ｌ ２０ ． ６ ８ ｈｎ ｓ ｕ ｌ ｆ ｈ ｒ ｅｔａｓ ０ ５ａ （） Ｊ ｎ Ｐ ｍａ ｃ
物 ，考 察 不 同环 糊 精 对 药 物 在 大 鼠鼻 腔 吸 收 的影 响 ，并对 促吸 收机 理及 鼻 黏膜 通 透性 改变 的可逆 性 进行 了探讨 。用人 支气 管 上皮 细胞 培 养模 型模 拟 鼻 黏膜 ，通 过测 定透 膜 电阻 （ Ｅ Ｒ） 表 观渗 透 系数 ＴＥ 和 （ ） 察不 同环 糊精 对 膜 通透 性 的影 响 。结 果表 Ｐ 考 明， 用 １ ０ ｎ ， 含环 糊精 的Ｌ 作 ２ ｍｉ 后 不 ＭＷＨｓ Ｅ Ｒ 的Ｔ Ｅ 无 变 化 ，Ｐ 较 小 ；加 入 ５ ％环 糊 精后 Ｔ Ｅ Ｅ Ｒ显 著 下 降 ，尸 值 明显 升 高 。尸 与 Ｔ Ｅ 御 ａ Ｅ Ｒ呈 负线 性 相关 （２ ０９ １ ） ｒ ＝ ． ２ 。表 明环 糊 精 改变 了鼻 黏膜 的完整 性 ５ 和 通透 性 ，促渗 透效 果 依次 为 ５ ＤＭ． Ｄ ＞ ５ ＢＣ
Ｔ ：０ｌ ６３ ６ ２ ， ６ ５ ７ ｂｌ ０— ｌ ５ ３２ ３ｌ ９３ ３