第四十五章抗恶性肿瘤药物
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• 鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II； S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。
抗肿瘤药
喜树（珙桐科乔木）
依托泊苷(etoposide) 替尼泊苷(teniposide) II；S和G1期； 睾丸癌、肺癌、儿童白血病（婴儿单核白）
西 藏 鬼 臼 （ 小 檗 科）
（2）抑制蛋白质合成与功能的药物 ① 微管蛋白活性抑制药如：长春碱类、紫杉醇 ② 干扰核蛋白体功能药物如： 三尖杉生物碱类 ③ 影响氨基酸供应的药物如：L-天门冬酰胺酶
（3）干扰转录过程和阻止DNA合成药物 药物嵌入到DNA碱基对之间，阻止RNA尤其
mRNA的合成。属周期非特异性药。如：多柔比星
（4）直接影响DNA结构与功能的药物 ① 烷化剂 ② 破坏DNA的铂类配合物：顺铂 ③ 破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素；博莱霉素 ④ 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类
5 影响DNA结构与功能的药物
5.1 烷化剂：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基
作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基 、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或 脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA 结构和功能损害/细胞死亡。
• 分类及代表药
（1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤； 高效、速效。
5.2 破坏DNA的抗生素类
• 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素； G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂 复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间 质纤维化。
• 丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基 团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其 复制；使DNA 断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌 、子宫颈癌、乳腺癌。
6 影响体内激素平衡的药物
补充或拮抗调节平衡 • 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 • 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 • 雄激素：晚期乳腺癌 • 选择性雌激素受体调节药： 如他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌
7 抗恶性肿瘤药应用中的常见问题
化疗的两大障碍 • 毒性反应 • 耐药性
7.1 毒性反应
第45章
抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Drugs
1 概述
• 恶性肿瘤的传统治疗方法：手术；放疗；化 疗（药物治疗）；中医治疗
• 化疗适应证：造血系统恶性肿瘤，如白血病 、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤；某些化疗效 果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌；实体瘤术后或放疗后的 巩固治疗，或有复发和播散者；实体瘤已有广 泛转移，不适于手术或放疗者。
1.1 肿瘤细胞增殖动力学
肿瘤细胞的共同特点： 与细胞增殖有关的基因被开启或激活， 与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。
故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或 导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。
细胞增殖周期动力学
1
23Βιβλιοθήκη 2001年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK) 生长比率（growth fraction，GF） 控制点（check point）
2001年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位研究细胞 周期的科学家，他们的突出贡献是发现了所有真核 有机体中细胞周期的关键调控分子 。众所周知，所 有有机体都是由通过分裂而增殖的细胞而组成的， 而细胞周期中不同的时相又必须通过相互协调来完 成。三位科学家经过研究认为周期素依赖性蛋白激 酶(cyclindependentkinase，CDK)和细胞周期素 (cyclin)一起驱动细胞从循环的一个时相向另一个时 相转换。
2 影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）
干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期 – 抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷； – 抗嘌呤类：6-MP； – 抗嘧啶类：5-FU； – 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；
甲氨蝶呤（methotrexate, MTX ）
药理作用：
又名氨甲蝶呤, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶 酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。
特点：剂量依赖性 作用靶点：DNA分子本身 （2）周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）仅 杀灭某一时相的增殖细胞
抗代谢药对S期作用显著 植物药主要作用于M期
特点：给药时机依赖性 作用靶点：DNA合成所需的各种酶
1.2 抗肿瘤药物的生化机制 • 干扰核酸生物合成的药物 • 影响DNA结构与功能的药物 • 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 • 干扰蛋白质合成与功能的药物 • 影响激素平衡的药物 特异性酶及受体的抑制或阻断 诱导细胞分化
腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。 体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸
转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 儿童急淋白血病缓解期的维持治疗。 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现
黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。
环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷 酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌 、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；丙 烯醛 化学性膀胱炎。 （2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱； 乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注 射和腔内给药。
亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞 阻滞于G1期，因而作用有自限性。
不易通过血脑屏障。 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。
临床应用：
儿童急性白血病 绒癌、恶性葡萄胎 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 头颈部肿瘤 其他：鞘内注射
不良反应：
骨髓抑制 消化道症状 肝、肾功能损害 生殖功能减退（少数） 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） 局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）
门冬酰胺酶 (asparaginase) 急淋
4 嵌入DNA干扰转录过程的药物
• 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过 程，阻止RNA合成；周期非特异性。 • 放线菌素D (dactinomycin)：G1期；G1S；肾母 细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。 • 柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒 性。
2）远期毒性 • 第二原发性恶性肿瘤 • 不育和致畸
7.2 耐药性
化疗失败重要原因 天然耐药性(natural resistance) G0期瘤细 胞对多数药物不敏感 获得性耐药(acquired resistance) 最突出、最常见的是多药耐药性 (multidrug resistance, MDR)或多向耐 药性(pleiotropic resistance)
1.2 生 化 机 制
（1）干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。
化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等 相似，属作用于S期的周期特异性药。 ① 二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤 ② 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶 ③ 嘌呤核苷酸互变抑制药：巯嘌呤 ④ 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 ⑤ DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷
3 干扰蛋白质合成与功能的药物
影响微管蛋白的药物： 长春新碱类（阻止微管蛋白聚合） 紫杉醇（阻止微管解聚药）
干扰核糖体功能：三尖杉酯碱类。 影响氨基酸的供应：如L-门冬酰胺酶
长春碱 (VLB)、长春新碱(VCR)
药理作用
机制：影响微管装配和纺锤丝形成有丝分 裂停止
细胞周期特异性药物：M期
GF大：对化疗药物敏感 GF小：对化疗药物不敏感
非增殖细胞群：对药物不太敏感，是复发根源
（G0期）
抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况：
（1）周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents， CCNSA）
杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期细胞，烷化剂、 抗肿瘤抗生素、铂类配合物
长 春 花
临床应用
治疗播散性非精原细胞睾丸癌 VLB与顺铂和 博来霉素联合应用，首选
急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜 上皮癌
VCR与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血 病缓解率达90%。
两者区别
VLB的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细 胞减少。
VCR的主要毒性：神经毒性。不引起严重的骨 髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。
临床应用及不良反应：
主要用于治疗实体瘤，特别是对消化道癌症和 乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜 上皮癌、膀胱癌等也有效。
不良反应主要为胃肠道反应，重者血性腹泻而 死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性 可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损 害。
巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）
1）近期毒性 • 共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺 消化道反应：恶心、呕吐 脱发
• 特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇
（5）调节体内激素平衡的药物 （6）特异性酶及受体的抑制剂或阻断剂
如酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼；表皮生长因子受 体抑制剂曲妥珠单抗 （7）诱导细胞分化
如维A酸。
2.1 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate） 儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢 癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、 器官移植、类风湿关节炎等。
预防：亚叶酸钙
5-氟尿嘧啶（5-FU）
药理作用：
本身无抗肿瘤活性，在细胞内转化为 5F-dUMP， 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基 化生成dTMP ，从而影响DNA合成，造成细胞死 亡；
5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入 RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有 抑制作用。
5.3 破坏DNA的铂类配合物
• 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；
睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌； 肾和耳毒性。卡铂 (carboplatin)
5.4 拓朴异构酶（I或II）抑制药
• 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2 M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。
肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群 （G0期）和无增殖能力细胞群。
肿瘤细胞分裂经历的四个时相： DNA合成前期（ G1期） DNA合成期（ S期） DNA合成后期（ G2期） 有丝分裂期（ M期）
增殖细胞群：按指数分裂繁殖
生长比率（growth fraction，GF）：增殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。
• 化疗的两大障碍：毒性反应、耐药性
• 恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶 细胞
恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物
VCR神经毒性比VLB严重，为限制剂量的主要 因素。
紫杉醇 (paclitaxel)
转移性卵巢癌、乳腺癌； 过敏反应、周围神经病变。
被剥皮的红豆杉在流泪 南方周末 • 观察版 2001-10-18
三尖杉酯碱 (harringtonine) 抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解 ，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单 （急非淋）
（3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细 胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、 睾丸萎缩。
（4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透 过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。
抗肿瘤药
喜树（珙桐科乔木）
依托泊苷(etoposide) 替尼泊苷(teniposide) II；S和G1期； 睾丸癌、肺癌、儿童白血病（婴儿单核白）
西 藏 鬼 臼 （ 小 檗 科）
（2）抑制蛋白质合成与功能的药物 ① 微管蛋白活性抑制药如：长春碱类、紫杉醇 ② 干扰核蛋白体功能药物如： 三尖杉生物碱类 ③ 影响氨基酸供应的药物如：L-天门冬酰胺酶
（3）干扰转录过程和阻止DNA合成药物 药物嵌入到DNA碱基对之间，阻止RNA尤其
mRNA的合成。属周期非特异性药。如：多柔比星
（4）直接影响DNA结构与功能的药物 ① 烷化剂 ② 破坏DNA的铂类配合物：顺铂 ③ 破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素；博莱霉素 ④ 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类
5 影响DNA结构与功能的药物
5.1 烷化剂：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基
作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基 、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或 脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA 结构和功能损害/细胞死亡。
• 分类及代表药
（1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤； 高效、速效。
5.2 破坏DNA的抗生素类
• 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素； G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂 复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间 质纤维化。
• 丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基 团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其 复制；使DNA 断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌 、子宫颈癌、乳腺癌。
6 影响体内激素平衡的药物
补充或拮抗调节平衡 • 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 • 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 • 雄激素：晚期乳腺癌 • 选择性雌激素受体调节药： 如他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌
7 抗恶性肿瘤药应用中的常见问题
化疗的两大障碍 • 毒性反应 • 耐药性
7.1 毒性反应
第45章
抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Drugs
1 概述
• 恶性肿瘤的传统治疗方法：手术；放疗；化 疗（药物治疗）；中医治疗
• 化疗适应证：造血系统恶性肿瘤，如白血病 、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤；某些化疗效 果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌；实体瘤术后或放疗后的 巩固治疗，或有复发和播散者；实体瘤已有广 泛转移，不适于手术或放疗者。
1.1 肿瘤细胞增殖动力学
肿瘤细胞的共同特点： 与细胞增殖有关的基因被开启或激活， 与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。
故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或 导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。
细胞增殖周期动力学
1
23Βιβλιοθήκη 2001年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK) 生长比率（growth fraction，GF） 控制点（check point）
2001年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位研究细胞 周期的科学家，他们的突出贡献是发现了所有真核 有机体中细胞周期的关键调控分子 。众所周知，所 有有机体都是由通过分裂而增殖的细胞而组成的， 而细胞周期中不同的时相又必须通过相互协调来完 成。三位科学家经过研究认为周期素依赖性蛋白激 酶(cyclindependentkinase，CDK)和细胞周期素 (cyclin)一起驱动细胞从循环的一个时相向另一个时 相转换。
2 影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）
干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期 – 抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷； – 抗嘌呤类：6-MP； – 抗嘧啶类：5-FU； – 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；
甲氨蝶呤（methotrexate, MTX ）
药理作用：
又名氨甲蝶呤, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶 酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。
特点：剂量依赖性 作用靶点：DNA分子本身 （2）周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）仅 杀灭某一时相的增殖细胞
抗代谢药对S期作用显著 植物药主要作用于M期
特点：给药时机依赖性 作用靶点：DNA合成所需的各种酶
1.2 抗肿瘤药物的生化机制 • 干扰核酸生物合成的药物 • 影响DNA结构与功能的药物 • 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 • 干扰蛋白质合成与功能的药物 • 影响激素平衡的药物 特异性酶及受体的抑制或阻断 诱导细胞分化
腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。 体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸
转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 儿童急淋白血病缓解期的维持治疗。 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现
黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。
环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷 酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌 、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；丙 烯醛 化学性膀胱炎。 （2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱； 乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注 射和腔内给药。
亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞 阻滞于G1期，因而作用有自限性。
不易通过血脑屏障。 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。
临床应用：
儿童急性白血病 绒癌、恶性葡萄胎 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 头颈部肿瘤 其他：鞘内注射
不良反应：
骨髓抑制 消化道症状 肝、肾功能损害 生殖功能减退（少数） 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） 局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）
门冬酰胺酶 (asparaginase) 急淋
4 嵌入DNA干扰转录过程的药物
• 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过 程，阻止RNA合成；周期非特异性。 • 放线菌素D (dactinomycin)：G1期；G1S；肾母 细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。 • 柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒 性。
2）远期毒性 • 第二原发性恶性肿瘤 • 不育和致畸
7.2 耐药性
化疗失败重要原因 天然耐药性(natural resistance) G0期瘤细 胞对多数药物不敏感 获得性耐药(acquired resistance) 最突出、最常见的是多药耐药性 (multidrug resistance, MDR)或多向耐 药性(pleiotropic resistance)
1.2 生 化 机 制
（1）干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。
化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等 相似，属作用于S期的周期特异性药。 ① 二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤 ② 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶 ③ 嘌呤核苷酸互变抑制药：巯嘌呤 ④ 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 ⑤ DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷
3 干扰蛋白质合成与功能的药物
影响微管蛋白的药物： 长春新碱类（阻止微管蛋白聚合） 紫杉醇（阻止微管解聚药）
干扰核糖体功能：三尖杉酯碱类。 影响氨基酸的供应：如L-门冬酰胺酶
长春碱 (VLB)、长春新碱(VCR)
药理作用
机制：影响微管装配和纺锤丝形成有丝分 裂停止
细胞周期特异性药物：M期
GF大：对化疗药物敏感 GF小：对化疗药物不敏感
非增殖细胞群：对药物不太敏感，是复发根源
（G0期）
抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况：
（1）周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents， CCNSA）
杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期细胞，烷化剂、 抗肿瘤抗生素、铂类配合物
长 春 花
临床应用
治疗播散性非精原细胞睾丸癌 VLB与顺铂和 博来霉素联合应用，首选
急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜 上皮癌
VCR与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血 病缓解率达90%。
两者区别
VLB的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细 胞减少。
VCR的主要毒性：神经毒性。不引起严重的骨 髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。
临床应用及不良反应：
主要用于治疗实体瘤，特别是对消化道癌症和 乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜 上皮癌、膀胱癌等也有效。
不良反应主要为胃肠道反应，重者血性腹泻而 死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性 可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损 害。
巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）
1）近期毒性 • 共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺 消化道反应：恶心、呕吐 脱发
• 特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇
（5）调节体内激素平衡的药物 （6）特异性酶及受体的抑制剂或阻断剂
如酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼；表皮生长因子受 体抑制剂曲妥珠单抗 （7）诱导细胞分化
如维A酸。
2.1 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate） 儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢 癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、 器官移植、类风湿关节炎等。
预防：亚叶酸钙
5-氟尿嘧啶（5-FU）
药理作用：
本身无抗肿瘤活性，在细胞内转化为 5F-dUMP， 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基 化生成dTMP ，从而影响DNA合成，造成细胞死 亡；
5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入 RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有 抑制作用。
5.3 破坏DNA的铂类配合物
• 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；
睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌； 肾和耳毒性。卡铂 (carboplatin)
5.4 拓朴异构酶（I或II）抑制药
• 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2 M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。
肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群 （G0期）和无增殖能力细胞群。
肿瘤细胞分裂经历的四个时相： DNA合成前期（ G1期） DNA合成期（ S期） DNA合成后期（ G2期） 有丝分裂期（ M期）
增殖细胞群：按指数分裂繁殖
生长比率（growth fraction，GF）：增殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。
• 化疗的两大障碍：毒性反应、耐药性
• 恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶 细胞
恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物
VCR神经毒性比VLB严重，为限制剂量的主要 因素。
紫杉醇 (paclitaxel)
转移性卵巢癌、乳腺癌； 过敏反应、周围神经病变。
被剥皮的红豆杉在流泪 南方周末 • 观察版 2001-10-18
三尖杉酯碱 (harringtonine) 抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解 ，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单 （急非淋）
（3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细 胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、 睾丸萎缩。
（4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透 过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。