碱性成纤维细胞生长因子21与心血管疾病关系的研究进展

碱性成纤维细胞生长因子21与心血管疾病关系的研究进展黄江南;张文宇;焦杨;蒋智渊;王辉
【期刊名称】《广西医科大学学报》
【年(卷),期】2018(035)007
【总页数】4页(P1022-1025)
【关键词】成纤维细胞生长因子21;心血管疾病;研究进展
【作者】黄江南;张文宇;焦杨;蒋智渊;王辉
【作者单位】广西医科大学第一附属医院高血压病区,南宁 530021;中铁十二局集团中心医院药械科,太原030053;广西医科大学药学院,南宁530021;广西医科大学第一附属医院高血压病区,南宁 530021;广西医科大学药学院,南宁530021
【正文语种】中文
【中图分类】R54
碱性成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21，FGF21)是由肝脏及骨骼肌分泌的一种内源性调节物质代谢的因子，其参与调控葡萄糖代谢，降低机体甘油三脂及低密度脂蛋白(LDL)水平等生理活动。

最近的报道显示，FGF21的功能不仅限于代谢调节，亦涉及抗衰老过程，其血清水平与高血压、脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病有关。

本文就FGF21的结构、功能及其与心血管疾病的关系研究作一综述。

1 FGF21的来源
Nishimura等［1］在2000年首先从小鼠胚胎中分离出FGF21，并且分离了编码FGF-21的人cDNA，发现人FGF-21与小鼠FGF-21高度相同(约75%氨基酸同
源性)。

由于缺乏肝素结合结构域，FGF19、FGF21和FGF23以内分泌方式发挥
作用，而不同于其他FGFs的亚家族成员的自分泌［2］。

其中，FGF21主要由肝脏、脂肪组织和胸腺分泌［1］。

FGF21的表达主要受肝脏中的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α［3］和脂肪细胞中的PPARγ 调节［4］。

2 FGF21的结构和生理功能
FGF21是一种具有209/210(人/啮齿动物)氨基酸残基的多肽，其具有调节碳水化
合物和脂质代谢的作用，可改善胰岛素敏感性，降低血糖、肝/血浆甘油三酯水平，并通过增加能量消耗来诱导体重减轻，减少脂肪量［5］。

进一步的研究表明，FGF21通过在共同受体β-klotho和下游信号传导途径的激活下与FGF受体(FGFR)1c和(FGFR)2c结合起作用［6］。

与传统胰岛素不同，FGF21不会导致低血糖［5］。

可能原因为FGF21在健康状态下发挥生理作用，在病理状态下发挥
药理作用［7］。

近年来报道显示，血清FGF21水平与一些心血管病危险因素及
冠状动脉病变严重程度密切相关，可用于预测相关血管疾病的病死率［8］。

3 FGF21与血管内皮细胞衰老
血管细胞衰老，尤其是血管内皮细胞衰老，在血管老化和血管疾病的发生和发展中起着关键作用［9］。

体外培养细胞过程中增殖潜能的丧失是复制性细胞衰老的一个标志，这是由于血管内皮细胞不能修复因血管僵硬度增加和其他病理性应激引起的内皮细胞单层老化所致［10］。

在人体中，老龄化也被认为是与年龄相关的氧
化应激升高的慢性全身“氧化应激”状态。

老化的血管系统会产生过量的活性氧(ROS)、超氧化物和过氧化氢(H 2O2)，这些物质会减弱一氧化氮(NO)的血管舒张活性，并促进有害自由基、过氧亚硝酸盐等的形成［11］。

血管老化还伴随着改
变的氧化环境，导致细胞内ROS水平升高，包括细胞内/外氧化型LDL水平增加
［12］，血管周围组织缺氧、ROS增加［13］和其他刺激，如高血糖、高脂血症、高血压、慢性炎症、晚期糖基化终产物积累［14-15］。

这些氧化应激诱导的损伤是导致压力引起的血管内皮细胞早衰和最终内皮损伤的驱动因素，导致血管老化的加速和与年龄有关的血管疾病的发展［16］。

Yan等［17］发现FGF21可显着减弱人脐静脉内皮细胞体外传代过程中细胞的表型变化，包括增加衰老细胞数量，减缓细胞增殖，降低沉默信息调节因子1(SIRT1)及增加P53和P21蛋白水平。

FGF21也能保护脐静脉内皮细胞免受H2O2诱导
的细胞损伤，包括细胞衰老、细胞内ROS积累、DNA损伤增加、低SIRT1蛋白
水平和促进血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、P53
和P21蛋白水平升高。

在SIRT1低表达的脐静脉内皮细胞中，FGF21对H 2O2
诱导的早衰和DNA损伤的保护作用受到显著抑制，表明FGF21对脐静脉内皮细
胞的抗衰老作用是SIRT1依赖性的。

这些结果提示FGF21可作为减缓血管老化、预防年龄相关性血管疾病的治疗靶点。

4 FGF21与心血管相关疾病的关系
4.1 FGF21与心肌肥厚心肌肥厚是一种因血流动力学负荷改变而引起的心肌细胞
增生，是众多心血管疾病发展的重要阶段，可引起心力衰竭甚至猝死。

Planavila
等［18］研究显示，心肌肥厚时心脏表达的FGF21可抑制心肌肥厚，敲除FGF21基因的小鼠其心脏明显扩张、重量显著增加，该研究还发现，FGF21通过激活细
胞外信号调节激酶(ERK)信号转导通路参与拮抗心肌肥厚、抑制心脏重塑的过程。

由ROS介导的氧化应激在心力衰竭的发病机制中扮演着重要的角色，而抗氧化剂在心脏损伤模型中也显示出减弱心脏重塑的作用。

另一研究显示，应用FGF21处
理的心肌细胞，其抗氧化途径的蛋白如线粒体解偶联蛋白(Ucp2、Ucp3)和超氧化物歧化酶-2(Sod2)表达升高，ROS产生减少［19］。

对于FGF21缺失小鼠，异
丙肾上腺素诱导的肥厚心肌中抗氧化基因表达降低。

心肌细胞释放的FGF21以自
分泌的方式保护细胞免受氧化应激［19］。

此外，Chou等［20］研究发现，血浆 FGF21水平对1年不良心脏事件具有良好的预测能力，提示FGF21可能参与舒张性心力衰竭的病理生理过程。

4.2 FGF21与高血压高血压主要表现为血管舒缩功能障碍。

血管内皮细胞合成的内皮舒张因子是调控血压的重要内因子。

FGF21可显著升高果糖诱导的高血压大鼠释放NO，改善内皮功能，以达到舒张血管、降低血压的作用［13］。

约50%的原发性高血压患者伴有胰岛素抵抗，由胰岛素抵抗引发的代偿性高胰岛素血症是高血压的病因之一［21］。

而FGF21能显著降低果糖诱导胰岛素抵抗SD大鼠的收缩压［22］。

Semba等［23］对社区成年高血压患者进行调查，发现低水平FGF21是高血压的独立危险因素之一。

另一研究显示，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以使血清FGF21浓度降低［24］。

说明FGF21依赖肾素—血管紧张素系统参与高血压的调节。

唐青蓝等［25］对比了原发性高血压患者及健康人群血清FGF21水平，结果显示相较于健康人群，原发性高血压患者血清FGF21水平明显升高。

4.3 FGF21与动脉粥样硬化动脉粥样硬化是一种慢性炎性疾病。

血糖升高可增加动脉粥样硬化风险，而脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化发病的主要原因。

LDL水平与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关，FGF21可通过增加肝细胞中LDL受体的表达量降低血浆LDL水平［26］。

最近的研究表明，FGF21基因敲除小鼠主动脉弓内形成广泛且典型的动脉粥样硬化成熟斑块，并出现严重的高胆固醇血症和低脂联素血症形成及过早死亡［27］。

说明FGF21可改善动脉粥样硬化，其机制可能涉及脂代谢的改善，包括抑制硬化斑块形成、降低总胆固醇、降低LDL等。

循环FGF21激活PPARγ并上调脂肪组织分泌脂联素，进而活化FGFR1/β-Klotho 受体复合物［28］。

PPARγ的激活可诱导白色脂肪组织中FGF21的表达［4］，这种正反馈环路导致脂联素表达指数增加［29］。

因此，脂联素可能介导了FGF21
抗动脉粥样硬化的功能。

4.4 FGF21与冠心病有研究报道，血清FGF21浓度可独立于肥胖与高甘油三酯血症、高胰岛素血症和心包脂肪堆积量有关，但与当前冠状动脉状态无关［30］。

但多项研究发现，血清FGF21与冠心病相关，对于没有糖尿病的患者，其空腹FGF-21与冠心病风险相关［31］;对伴有糖尿病、高血压疾病的冠心病患者，血
清FGF21水平明显高于没有并发疾病的患者。

当有严重心血管损伤时FGF21水平可以增高 3 倍［32］。

Lee等［33］研究表明，冠心病患者基线血清FGF21水平显著高于非冠心病患者，血清FGF21水平是冠心病的独立预测因子。

因此，
FGF21可作为一种可靠的生物标记物用于冠心病的预防。

4.5 FGF21与心肌梗死心肌缺血可诱导心肌细胞凋亡与心功能损伤。

越来越多的
研究表明，外源FGF21对受损心肌起到保护作用。

在心肌缺血小鼠中，肝细胞和
脂肪细胞分泌并释放FGF21至循环血液，在细胞膜蛋白β-Klotho的调控下抑制FGFR1磷酸化，并导致下游PI3K、p85、Akt1和细胞凋亡调节因子Bcl-XL/Bcl-
2相关的死亡促进剂(BAD)磷酸化，从而缩小心肌梗死面积，增强心功能［34］。

FGF21过表达激活FGFR1/β-Klotho途径对缺血心肌产生保护作用。

Zhang等［35］发现，心肌梗死患者发病后第1天血清FGF21水平显著增高，第3、第7
天仍可保持较高水平。

高循环FGF21浓度可作为急性心肌梗死的独立危险因素，
且FGF21水平可能与发病后30 d内再梗塞的发生有关。

因此，FGF21可作为新
型的生物标志物预测急性心肌梗死。

5 结语
随着人们对FGF21研究的不断深入，FGF21已不仅是一种内源性因子用于调节物质代谢，且能够调节血管功能，影响血糖和血脂水平，抑制动脉粥样硬化斑块形成，在预测心肌梗死、心肌肥厚、糖尿病微血管病变中的价值日益显现。

FGF21对多
种心血管疾病具有保护作用，但其作用机制尚未完全阐明。

FGF21信号通路及其
对各组织的调控机制和生物学功能的深入研究，为研发以FGF21为靶点的药物提供新思路，对于治疗人类重大心血管疾病具有重要意义。

参考文献:
【相关文献】
［1］ NISHIMURA T，NAKATAKE Y，KONISHI M，et al．Identification of a novel FGF，FGF-21，preferentially expressed in the liver［J］．Biochim Biophys Acta，2000，
1492(1):203-206．
［2］ ITOH N，ORNITZ D M．Evolution of the Fgf and Fgfr gene families［J］．Trends in Genetics，2004，20(11):563-569．
［3］ INAGAKIT，DUTCHAK P，ZHAOG，et al．Endocrine regulation of the fasting response by PPARα-mediated induction of fibroblast growth factor 21［J］．Cell Metabolism，2007，5(6):415-425．
［4］ MUISE E S，AZZOLINA B，KUO D W，et al．Adipose fibroblast growth factor 21 is up-regulated by peroxisom e proliferatoractivated receptorγand altered metabolic states ［J］．Molecular Pharmacology，2008，74(2):403-412．
［5］ KHARITONENKOV A，SHIYANOVA T L，KOEST-ER A，et al．FGF-21 as a novel metabolic regulator［J］．The Journal of Clinical Investigation，2005，115(6):1627-1635．［6］ YIE J，WANG W，DENG L，et al．Understanding the physical interactions in the FGF21/FGFR/β-Klotho complex:structural requirements and implications in FGF21 signaling［J］．Chemical Biology and Drug Design，2012，79(4):398-410．
［7］ LI H，ZhANG J，JIA W．Fibroblast growth factor 21:a novel metabolic regulator from pharmacology to physiology［J］．Frontiers of Medicine，2013，7(1):25-30．
［8］ DOMOUZOGLOU EM，NAKE KK，VLAHOSAP，et al．Fibroblast growth factors in cardiovascular disease:The emerging role of FGF21［J］．Am JPhysiol Heart Circ Physiol，2015，309(6):H1029-H1038．
［9］ DONSTO A J，MORGAN R G，WALKER A E，et al．Cellular and molecular biology
of aging endothelial cells［J］．J Mol Cell Cardiol，2015，89:122-135．
［10］ HUYNH J，NISHIMURA N，RANA K，et al．Age-related intimal stiffening enhances endothelial permeability and leukocyte transmigration［J］．Sci Transl Med，2011，3:112-122．
［11］ El ASSAR M，ANGULO J，RODRIGUEZ-MANASL．Oxidative stress and vascular
inflammation in aging［J］．Free Radic Biol Med，2013，65:380-401．
［12］ LEI J，GU X，YE Z，et al．Antiaging effects of simvastatin on vascular endothelial cells［J］．Clin Appl Thromb Hemost，2014，20:212-218．
［13］ ZHANG L，EBENEZER P J，DASURI K，et al．Aging is associated with hypoxia and oxidative stress in adipose tissue:implications for adipose function［J］．Am J Physiol Endocrinol Metab，2011，301:599-607．
［14］ YUAN X，HUANG H，HUANG Y，et al．Nuclear factor E2-related factor 2 knockdown enhances glucose uptake and alters glucose metabolism in AML12 hepatocytes［J］．Exp-Biol Med(Maywood)，2017，242:930-938．
［15］ WU J，XIAS，KALIONIS B，et al．The role of oxidative stress and inflammation in cardiovascular aging［J］．Biomed Res Int，2014，2014:615312．
［16］ CARRACEDO J，BUENDIA P，MERINO A，et al．Cellular senescence determines endothelial cell damage induced by uremia［J］．Exp Gerontol，2013，48:766-773．［17］ YAN J，WANG J，HUANG H，et al．Fibroblast growth factor 21 delayed endothelial replicative senescence and protected cells from H2O2-induced premature senescence through SIRT1［J］．Am J Transl Res，2017，9(10):4492-4501．
［18］ PLANAVILA A，REDONDO I，HONDARES E，et al．Fibroblast growth factor 21 protects against cardiac hypertrophy in mice［J］．Nat Commun，2013，4(3):2019．［19］ PLANAVILA A，REDONDO-ANGULA I，RIBASF，et al．Fibroblast growth factor 21 protects the heart from oxidative stress［J］．Cardiovasc Res，2015，106(1):19-31．［20］ CHOU R H，HUANG P H，HSU C Y，et al．Circulating fibroblast growth factor 21
is associated with diastolic dysfunction in heart failure patients with preserved ejection fraction［J］．Sci Rep，2016，6:33953．
［21］朱升龙，任桂萍，张振宇，等．成纤维细胞生长因子21对胰岛素抵抗所致高血压的治疗作用［J］．药学学报，2013，48(9):1409-1414．
［22］ WEI L，WANG X．Clinical observation of glucose metabolism in elderly hypertensive patients［J］．Clin Med China，2004，20:113-114．
［23］ SEMBA R，CRASTO C，STRAIT J，et al．Elevated serum fibroblast growth factor
21 is associated with hypertension in community-dwelling adults［J］．J Hum Hypertens，2013，27:397-399．
［24］ HAN S，CHOI S，CHO B，et al．Serum fibroblast growth factor-21 concentration
is associated with residual renal function and insulin resistance in end-stage renal disease patients receiving long-term peritoneal dialysis［J］．Metabolism，2010，59(11):1656-1662．
［25］唐青蓝，李红梅，王剑青，等．FGF21与原发性高血压的相关性初探［J］．贵阳医学院学报，2013，4(38):359-361．
［26］于艺雪，任杜萍，土文飞，等．FGF-21通过上调肝脏LDL受体的表达降低血浆中LDL水
平［J］．中国药理学通报，2010，26(6):798-802．
［27］ LIN Z，PAN X，WU F，et al．Fibroblast growth factor 21 prevents atherosclerosis by suppression of hepatic sterol regulatory element-binding protein-2 and induction of adiponectin in mice［J］．Circulation，2015，131(21):1861-1871．
［28］ LIN Z，TIAN H，LAM K S，et al．Adiponectin mediates the metabolic effects of FGF21 on glucose homeostasis and insulin sensitivity in mice［J］．Cell Metab，2013，17:779-789．
［29］ DUTCHAK PA，KATAFUCHI T，BOOKOUT AL，et al．Fibroblast growth factor-21 regulates PPARgamma activity and the antidiabetic actions of thiazolidinediones ［J］．Cell，2012，148(3):556-567．
［30］ LEE Y，LIM S，HONG ES，et al．Serum FGF21 concentration is associated with hypertriglyceridaemia，hyperinsulinaemia and pericardial fat accumulation，independently of obesity，but not with current coronary artery status［J］．Clin Endocrinol(Oxf)，2014，80(1):57-64．
［31］ LI Q，ZHANG Y，DING D，et al．Association Between Serum Fibroblast Growth Factor 21 and Mortality Among Patients With Coronary Artery Disease［J］．J Clin Endocrinol Metab，2016，101(12):4886-4894．
［32］ LIN Z，WU Z，YIN X，et al．Serum levels of FGF-21 are increased in coronary heart disease patients and are independently associated with adverse lipid profile ［J］．PLoS One，2010，5(12):e15534．
［33］ LEE CH，WOO YC，CHOW WS，et al．Role of circulating fibroblast growth factor 21 measurement in primary prevention of coronary heart disease among Chinese patients with type 2 diabetes mellitus［J］．Am Heart Assoc，2017，6:e005344．
［34］ LIU SQ，ROBERTSD，KHARITONENKOV A，et al．Endocrine protection of ischemic myocardium by FGF21 from the liver and adipose tissue［J］．Sci Rep，2013，3:2767．
［35］ ZHANG W，CHU S，DING W，et al．Serum Level of Fibroblast Growth Factor 21 Is Independently Associated with Acute Myocardial Infarction［J］．PLoSOne，2015，
10(6):e0129791．。