顺反异构体药物的分析测定方法_董艳红

）、 ） 异构属 化合物的顺（ E或 cis反 （ Z或 trans于非对映异构， 是一种重要的立体异构现象， 通常由 于分子中存在限制旋转的因素时， 各基团在空间的 ［1 ］ 排列方式不同所致 。 化合物 E和 Z异构体的理 且两者可能具有不同的生物活 化性质不完全相同， 性或药动学性质。 例如， 非甾体抗雌激素类药物他 莫昔芬的 2 种 构 型 具 有 完 全 相 反 的 药 理 作 用， 其 ZE异构体具有抗雌激素的作用， 异构体则为雌激
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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Progress in Pharmaceutical Sciences
investigation of iodinated arylhydantoins and arylthiohydantoins for development as androgen receptor radioligands［J］ ． Bioorg Med Chem Lett， 2004 ， 14 （ 21 ） ： 52855288. ［ 25］ Tachiban K， Imoka I， Shiraishi T， et al． Discovery of an orallyactive nonsteroidal androgen receptor pure antagonist and the structureactivity relationships of its derivatives［ J］ ． Chem Pharm Bull， 2008 ， 56 （ 11 ） ： 15551561. ［ 26］ Yoshino H， Sato H， Tachibana K， et al． Structureactivity relationships of bioisosteric replacement of the carboxylic acid in novel androgen receptor pure antagonists ［J］ ． Bioorg Med Chem， 2010 ， 18 （ 9 ） ： 31593168. ［ 27］ Yoshino H， Sato H， Shiraishi T， et al． Design and synthesis of an androgen receptor pure antagonist （ CH5137291 ） for the treatment of castrationresistant prostate cancer［J］ ． Bioorg Med Chem， 2010 ， 18 （ 23 ） ： 8150-8157. ［ 28］ Jung M E， Ouk S， Yoo D， et al． Structureactivity relationship for thiohydantoin androgen receptor antagonists for castrationresistant prostate cancer （ CRPC） ［J］ ． J Med Chem， 2010 ， 53 （ 7 ） ： 27792796. ［ 29］ Scher H I， Beer T M， Highino C S， et al． Antitumour activity of MDV3100 in castrationresistant prostate cancer： a
rent biological activities，so the separation and the analysis of cis / trans isomers of medicines are of great significance. The recent separation and determination methods of cis / trans isomers of medicines，including high performance liquid chromatography，capillary electrophoresis，gas chromatography，nuclear magnetic resonance spectroscopy and so on are reviewed，so as to provide a reference for the related research. ［Key words］ cis / trans isomer; chromatographic method; spectroscopic method 究进展作一综述。 1 高效液相色谱法 HPLC 法在顺反异构体药物的分离分析中应用 广泛， 其可与多种检测器联用， 在分离分析高沸点、 大分子、 热稳定性差的化合物方面具有极大优势 ， 而 其对顺反异构体的分离选择性和检测精确度主要取 决于选用合适的色谱柱和检测器 。 1. 1 色谱柱的选择 对于结构中不含复杂光学异构体的顺反异构体 药物， 可根据具体情况选择 C18 和 C30 柱等键合相色 C18 柱因其普遍 谱柱实现顺反异构体的分离。其中， 易得而成为药学研究者最常使用的一类固定相 ， 如 他莫昔芬、 多塞平等的异构体分离多采用 恩他卡朋、 Hynnil 等， J Chromatogr B ， 2001 该 柱 型 （ Keski［4-6 ］ ［7-8 ］ 。刘琼和郝荣华等 年） 采用 C18 柱分别建立 前 了 HPLC 法测定盐酸多塞平的顺反异构体含量， 者用梯度洗脱方式， 实验条件较复杂； 后者以甲醇2% 磷酸二氢钾溶液 （ pH 2. 5 ） （ 45 ∶ 55 ） 为流动相对 样品进行等度洗脱， 方法简便易行。然而， 对于极性 C18 柱分离效果较差， 强的物质， 此时可在流动相中 添加离子对试剂以改善分离， 但添加离子对试剂后 溶剂不易挥发除去， 从而限制了液 －质联用。 固定相中烷基碳链的增长， 可使其对物质分离 的选择性也增强。三十烷基硅烷键合硅胶为目前可 获得的碳链最长的固定相， 以其为填料的 C30 柱具有 非常高的氢键容量， 故与一般的极性封端或其他高 C ， 效 18 柱相比 其对于极性很强的化合物的保留时间
［ 1031 接受日期］ 2011-
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通讯作者： 研究方向：
胡育筑， 教授； 药物分析； Email： njhuyuzu@ 126. com
Tel： 025-83271280 ；
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The Assays of Cis / trans Isomers of Medicines
DONG Yanhong1 ， ZHOU Fang1 ， HU Yuzhu1，2 ( 1. Department of Analytical Chemistry，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China; 2. Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance Affiliated to Ministry of Education， China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China) ［Abstract］ Cis / trans isomers have different physicochemical properties and exhibit dramatically diffe-
顺反异构体药物的分析测定方法
1 董艳红 ， 周 1 1， 2* 芳 ， 胡育筑
（ 1. 中国药科大学分析化学教研室， 江苏 南京 210009 ； 2. 中国药科大学药物质量与安全预警教育 部重点实验室， 江苏 南京 210009 ）
［ 摘要］ 药物的顺式构型和反式构型在理化性质和生物活性等方面具有明显差异， 对药物的顺、 反异构体进行分 离分析具有重要的意义 。综述近年来顺反异构体分离测定的常用方法， 包括高效液相色谱法、 毛细管电泳法、 气相 核磁共振波谱法等， 以期为相关研究提供借鉴 。 色谱法、 ［ 关键词］ 顺反异构体； 色谱分析法； 光谱分析法 ［ 中图分类号］ R 917 ［ 文献标志码］ A ［ 1001 － 5094 （ 2012 ） 06 － 0257 － 08 文章编号］
． Lancet，2010 ，375 （ 9724 ） ： phase 12 study ［J ］ 14371446. ［ 30］ Sartor A O． Progression of metastatic castrateresistant prostate cancer： impact of therapeutic intervention in the J］ ． J Hematol Oncol， 2011 ， 4 （ 18 ） ： postdocetaxel space［ 17. ［ 31］ Foster W R， Car B D， Shi H， et al． Drug safety is a barrier to the discovery and development of new androgen recepJ］ ． Prostate， 2011 ， 71 （ 5 ） ： 480-488. tor antagonists［ ［ 32］ Este'banezPerpin E， Arnold L A， Nguyen P， et al． A surface on the androgen receptor that allosterically regulates ． Proc Natl Acad Sci USA， 2007 ， coactivator binding［J］ 104 （ 41 ） ： 1607416079. ［ 33］ Gunther J R， Parent A A， Katzenellenbogen J A． Alternative inhibition of androgen receptor signaling： peptidomimetic pyrimidines as direct androgen receptor / coactivator disruptors［ J］ ． ACS Chem Biol， 2009 ， 4 （ 6 ） ： 435-440. ［ 34］ Joseph J D， Wittmann B M， Dwyer M A， et al． Inhibition of prostate cancer cell growth by secondsite androgen receptor antagonists［J］ ． Proc Natl Acad Sci USA， 2009 ， 106 （ 29 ） ： 1217812183.
［2 ］ 素兴奋剂 ； 氯哌噻吨的 E异构体可用作安定剂， 而 Z异构体具有 抗 菌 作 用， 对中枢神经疾病则无
， 因此， 对存在顺反异构现象的药物进行异构 体的分离及含量测定很有必要。 效 根据顺反异构体药物化学性质的差异， 可选择 高效液相色谱 （ HPLC ） 、 毛细管电泳 （ CE ） 、 气相色 薄层色谱（ TLC ） 等不同分析方法对其进行 谱（ GC ） 、 分离检测。例如， 利用他莫昔芬的 Z 和 E异构体极 性不同的特点， 可采用 HPLC 法对其进行分离并测 和 E异构体沸点差异［ 沸点分 定； 利用多塞平的 Z －2 别为 260 ～ 270 ℃ （ 2. 66 × 10 kPa ） 和 154 ～ 157 ℃ －3 （ 3. 99 × 10 kPa ） ］ ， 可 采 用 GC 法 实 现 二 者 的 分 离； 在缓冲液中添加合适的添加剂后， 可采用 CE 法